Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
RS61448B1 - Način pripreme derivata oksazolo [4,5-b] piridina i tiazolo [4,5-b] piridina kao irak4 inhibitora za lečenje raka - Google Patents
[go: Go Back, main page]

RS61448B1 - Način pripreme derivata oksazolo [4,5-b] piridina i tiazolo [4,5-b] piridina kao irak4 inhibitora za lečenje raka - Google Patents

Način pripreme derivata oksazolo [4,5-b] piridina i tiazolo [4,5-b] piridina kao irak4 inhibitora za lečenje raka

Info

Publication number
RS61448B1
RS61448B1 RS20210039A RSP20210039A RS61448B1 RS 61448 B1 RS61448 B1 RS 61448B1 RS 20210039 A RS20210039 A RS 20210039A RS P20210039 A RSP20210039 A RS P20210039A RS 61448 B1 RS61448 B1 RS 61448B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
pyridin
give
lcms
reaction conditions
Prior art date
Application number
RS20210039A
Other languages
English (en)
Inventor
Venkateshwar Rao Gummadi
Susanta Samajdar
Original Assignee
Aurigene Discovery Tech Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aurigene Discovery Tech Ltd filed Critical Aurigene Discovery Tech Ltd
Publication of RS61448B1 publication Critical patent/RS61448B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

Opis
[0001] Ova prijava ima pravo prvenstva po osnovu indijskih patentnih prijava broj 158/CHE/2014 podnete 13. januara 2014. i broj 3000/CHE/2014 podnete 20. juna 2014.
OBLAST PRONALASKA
[0002] Ovde su opisana jedinjenja korisna za lečenje karcinoma i inflamatornih bolesti povezanih sa kinazom povezanom sa interleukin-1 receptorima (IRAK) i još tačnije jedinjenja koja moduliraju funkciju IRAK-4 i postupci za njihovu pripremu.
OSNOV PRONALASKA
[0003] Sa IL-1 Receptorom-asocirana kinaza-4 (IRAK-4) je serin/treonin kinaza - enzim koji igra važnu ulogu u transdukciji signala Toll/IL-1 receptora (TIR). Razni IRAK enzimi su ključne komponente u putevima transdukcije signala posredovanih interleukin-1 receptorom (IL-IR) i Toll-like receptorima (TLR) (Janssens, S, et al. Mol. Cell. 11, 2003, 293-302). Kod sisara postoje četiri člana IRAK familije: IRAK-1, IRAK-2, IRAK-M i IRAK-4. Ove proteine odlikuje tipični N-terminal domen smrti koji posreduje interakciju sa MyD88-familijom adapter proteina i centralno lociranim domenom kinaze. Pokazalo se da IRAK proteini, kao MyD88, igraju ulogu u transdukciji signala izumajući one koji potiču od IL-1R receptora, uključujući signale izazvane aktivacijom IL-18 receptora (Kanakaraj, et al. J. Exp. Med.
189(7):1999, 1129-38) i LPS receptora (Yang et al., J. Immunol 163, 1999, 639-643). Od četiri člana sisarske IRAK familije, smatra da je IRAK-4 "master IRAK". U uslovima prekomerne ekspresije, sve IRAK mogu da posreduju aktiviranje nuklearnog faktora-kB (NF-kB) i stresom-indukovane mitogenom aktivirane proteinske kinaze (MAPK)-signalne kaskade. Međutim, samo IRAK-1 i IRAK-4 su pokazale da imaju aktivnost aktivne kinaze. Dok aktivnost IRAK-1 kinaze može biti nepotrebna za njenu funkciju u IL-1-indukovanoj NF-kB aktivaciji (Kanakaraj et al., J. Exp. Med.
187(12), 1998, 2073-2079) i (Xiaoxia Li, et al. Mol. Cell. Biol. 19(7), 1999, 4643-4652), za transdukciju signala IRAK-4 je potrebna njena aktivnost kinaze (Li S, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8), 2002, 5567-5572) i (Lye, E et al., J. Biol. Chem. 279(39), 2004, 40653-8). S obzirom na centralnu ulogu IRAK4 u Toll-like / IL-1R signalizaciji i imunološkoj zaštiti, inhibitori IRAK4 su implicirani kao dragoceni terapeutski preparati kod zapaljenskih bolesti, sepse i autoimunih poremeć aja (Vietek C, et al, Mol. Interv. 2: 2002, 212-215).
[0004] Miševi kojima nedostaje IRAK-4 su vijabilni i pokazuju potpunu abrogaciju inflamatornog citokina u odgovoru na IL-1, IL-18, ili LPS (Suzuki et al. Nature, 416 (6882), 2002, 750-756). Slično, ljudski pacijenti koji nemaju IRAK-4 su ozbiljno imunokompromitovani i ne reaguju na ove citokine (Medvedev et al., J. Exp. Med., 198(4), 2003, 521-531 i Picard et al. Science 299(5615), 2003, 2076-2079). Knock-in miševi koji sadrže inaktivne IRAK4 su bili potpuno otporni na lipopolisaharidima- i CpG-indukovani šok (Kim TW, et al. J Exp. Med. 204: 2007, 1025 -36) i (Kawagoe T, et al. J Exp. Med. 204(5):2007, 1013-1024) i pokazali da je aktivnost IRAK4 kinaze neophodna za proizvodnju citokina, aktivaciju MAPK i indukciju gena regulisanih sa NF-κB u odgovoru na TLR ligande (Koziczak-Holbro M, et al. J Biol. Chem; 282(18):2007; 13552-13560). Inaktivacija IRAK4 kinaze (IRAK4 KI) kod miševa dovodi do rezistencije na EAE usled redukcije infiltracije inflamatornih ćelija u CNS i smanjene antigen specifičnim CD4+ T-ćelijama posredovane produkcije IL-17 (Kirk A et al. The Journal of Immunology, 183(1), 2009, 568-577).
[0005] Kristalne strukture su otkrile da IRAK-4 sadrži karakteristične strukturne karakteristike serin /treonin i tirozin kinaza, kao i dodatne nove atribute, uključujući jedinstvenu tirozinsku reziduu čuvara (engl. Gatekeeper).Strukturna analiza IRAK-4 je otkrila osnovnu sličnost sa porodicom kinaza; ATP-vezujući usek u sendviču između dva režnja. N-terminalni režanj se uglavnom sastoji od uvrnutih pet antiparalelnih beta-listova i jednog alfaheliksa, a veći C-terminalni režanj predominatno čine alfa-heliksi. Ipak, struktura otkriva nekoliko jedinstvenih karakteristika IRAK-4 kinaze, uključujući dodatni alfa-heliks iz N-terminalne ekstenzije u N-terminalnom režnju, dužu petlju između alfa-D i alfa-E heliksa i znatno pomeren alfa G heliks kao i njegove susedne petlje. ATP vezujuće mesto u IRAK-4 nema dubok zadnji džep, ali ima karakterističan prednji džep. Ovaj jedinstveno oblikovan vezujući džep obezbeđuje odličnu priliku za dizajniranje IRAK-4 inhibitora.
[0006] Razvoj inhibitora IRAK-4 kinaze stvorio je nekoliko novih klasa proteinskih veziva koja obuhvataju amide tiazola i piridina (George M Buckley, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 18(11), 2008, 3211-3214), aminobenzimidazola (Powers JP, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 16(11), 2006, 2842-2845), imidazo[1,2-a]piridina (Buckley G M, et al., Bioorg Med. Chem. Lett. 18(11), 2008, 3656-3660) i (Buckley G, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 18(11), 2008, 3291-3295), imidazo[1, 2-b]piridazin i benzimidazol-indazola (WO2008030579; WO2008030584). Očigledno, svi oni su još uvek u ranoj predklinickoj fazi. WO2013042137 opisuje biciklična heterociklična jedinjenja inhibitora kinaze kao inhibitora IRAK4.
[0007] Međutim, uprkos raznim otkrićima različitih inhibitora kinaza, sa porastom broja pacijenata pogođenih bolestima posredovanim enzimima kinaza, izgleda da postoje nezadovoljene potrebe za novijim lekovima koji mogu efikasnije da leče takve bolesti. Postoji i dalje treba za novijim inhibitorima kinaza uključujući multikinazne inhibitore, koji mogu biti dodatno korisni u lečenju poremećaja zahvaljujući varijacijama u aktivnosti različitih kinaza i tome što imaju širu ulogu. Oni takođe mogu biti korisni i kao deo drugih terapijskih režima za lečenje poremećaja, sami ili u kombinaciji sa jedinjenjima proteinskim kinazama dobro poznatim stručnjacima.
CILjEVI PRONALASKA
[0008] Jedan cilj ovog pronalaska je da obezbedi biciklično heterociklično jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili stereoizomer, kao inhibitori kinaze, posebno IRAK4 inhibitori.
SUŠTINA PRONALASKA
[0009] U jednom aspektu prema predstavljenom pronalasku, obuhvata postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema sledeć oj šemi:
pri čemu:
M je
L je NH2;
X1i X3su nezavisno CH ili N; X2je CR2ili N; pod uslovom da jedan i ne više od jednog od X1, X2ili X3je N;
A je O ili S;
Y je -CH2- ili O;
Z je aril ili heterociklil;
R1je u svakom slučaju nezavisno halo ili opciono supstituisani heterociklil; pri čemu je supstituent alkil, alkoksi, aminoalkil, halo, hidroksil, hidroksialkil ili -NRaRb;
R2je vodonik, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heterociklil ili -NRaRb; pri čemu je supstituent alkil, amino, halo ili hidroksil;
R3je u svakom slučaju alkil ili hidroksil;
Ra i Rb su nezavisno vodonik, alkil, acil ili heterociklil;
'm' i 'n' su nezavisno 0, 1 ili 2;
’p’ je 0 ili 1;
Qi je N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid (EDCI) ili njegova so, ili 1- [bis (dimetilamino) metilen] - 1 H-1,2,3-triazolo [4,5-b] piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (HATU);
Q2je hidroksibenzotriazol (HOBT), ili je odsutan;
B je diizopropiletilamin (DIPEA) ili trietilamin (TEA); i
Sv je dimetilformamid (DMF).
[0010] Biciklični heterociklil derivati formule (I) ovde opisani imaju terapeutsku ulogu da inhibiraju IRAK ili IRAK4 ili druge srodne kinaze korisne u području bolesti i / ili poremeć aja uključuju, ali nisu ograničene na rak, alergijske bolesti i / ili poremeć aje, autoimune bolesti i / ili poreme ć aji, inflamatorne bolesti i / ili poreme ć aji i / ili stanja povezana sa upalom i bolom, proliferativne bolesti, hematopoetski poremeć aji, hematološke malignosti, poreme ć aji kostiju, bolesti fibroze i / ili poremeć aji, metabolički poreme ć aji, bolesti miši ć a i / ili poreme ć aji, respiratorne bolesti i / ili poremeć aji, plu ć ne bolesti i / ili poreme ć aji, genetske razvojne bolesti i / ili, neurološke i neurodegenerativne bolesti i / ili poremeć aji, hronične inflamatorne demijeliniziraju ć e neuropatije, kardiovaskularne, vaskularne ili srčane bolesti i / ili poremeć aji, oftalmološke / očne bolesti i / ili poreme ć aji, saniranje rana, infekcije i virusne bolesti. Prema tome, inhibicija jedne ili više kinaza imala bi više terapijskih indikacija.
DETALjAN OPIS PRONALASKA
[0011] Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji su ovde korišćeni imaju isto značenje koje obično podrazumeva stručnjak verziran u struci kojoj pripada predmet koji se ovde razmatra. Kako se koristi u specifikaciji i zahtevima, osim ukoliko nije drugačije specificirano, sledeći termini imaju navedeno značenje u cilju lakšeg razumevanja ovog pronalaska.
[0012] Neodređeni i određeni oblici jednine "neki","jedan" i "taj" obuhvataju i množinu osim ako kontekst jasno ne navodi drugačije.
[0013] Kako se ovde koriste, termini "opcioni" ili "opciono" imaju značenje da se naknadno opisani događaj ili okolnost može ali i ne mora dogoditi i da opis obuhvata slučajeve kada su se događaj ili okolnost dogodili, kao i slučajeve kada se nisu dogodili. Na primer, "opciono supstituisani alkil" se odnosi na slučaj kada je "alkil" supstituisan kao i kada alkil nije supstituisan.
[0014] Razume se da se supstituente i obrasce supstitucije za jedinjenja iz ovog pronalaska može da odabere prosečan stručnjak u tehnici kako bi proizveo hemijski stabilna jedinjenja koja se lako mogu sintetisati tehnikama poznatim u struci, kao i metodama navedenim dalje u tekstu, od lako dostupnih polaznih materijala. Ukoliko je supstituent i sam supstituisan sa više od jedne grupe, podrazumeva se da ove višestruke grupe mogu biti na istom ili na različitim atomima ugljenika, dok god se dobija stabilna struktura.
[0015] Kako se ovde koristi, termin "opciono supstituisan" se odnosi na izmenu jednog do šest vodoničnih radikala u datoj strukturi sa radikalom naznačenog supstituenta, uključujući, ali ne ograničavajući se na: halo, cijano, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkenil, alkinil, aril, heterocikl, amino, cijano, nitro, alkilamino, arilamino, alkilaminoalkil, arilaminoalkil, hidroksil, hidroksialkil, cikloalkil, aril, heterocikl i alifatik. Podrazumeva se da supstituent može biti dalje supstituisan.
[0016] Kako se ovde koristi, termin "alkil" se odnosi na zasićene alifatične grupe, uključujući, ali ne ograničavajući se na C1-C10alkil grupe sa ravnim lancem ili C1-C10razgranate alkil grupe. Poželjno, "alkil" grupa se odnosi na C1-C6alkil grupe sa ravnim lancem ili C1-C6razgranate alkil grupe. Najpoželjnije, "alkil" grupa se odnosi na C1-C4alkil grupe sa ravnim lancem ili C1-C4razgranate alkil grupe. Primeri "alkila" uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, 1-propil, 2-propil, n-butil, sek-butil, terc-butil, 1-pentil, 2-pentil, 3-pentil, neo pentil, 1-heksil, 2-heksil, 3-heksil, 1-heptil, 2-heptil, 3-heptil, 4-heptil, 1-oktil, 2-oktil, 3-oktil ili 4-oktil i slično. "Alkil" grupa može biti opciono supstituisana.
[0017] Termin "acil" se odnosi na grupu R-CO- u kojoj je R prethodno definisana alkil grupa. Neograničavajući primeri 'acil' grupa su CH3CO-, CH3CH2CO-, CH3CH2CH2CO- ili (CH3)2CHCO-.
[0018] Kako se ovde koristi, termin "alkoksi" se odnosi na ravan ili razgranati, zasićeni alifatični C1-C10ugljovodonični radikal vezan za atom kiseonika koji je vezan za strukturu jezgra. Poželjno, alkoksi g rupe imaju od jedan do šest atoma ugljenika. Primeri alkoksi grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, terc-butoksi, pentoksi, 3-metil butoksi i slično.
[0019] Kako se ovde koristi, termin "haloalkil" se odnosi na alkil grupu (kako je prethodno definisano) supstituisanu sa jednim ili više halogena. Monohaloalkil radikal, na primer, može imati atom hlora, broma, joda ili fluora. Dihalo i polihaloalkil radikali mogu imati dva ili više istih ili različitih halogenih atoma. Primeri haloalkila obuhvataju, ali nisu ograničeni na, hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, dihloroetil, dihloropropil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluorohlorometil, dihlorofluorometil, difluoroetil, difluoropropil i slično.
[0020] Kako se ovde koristi, termin "haloalkoksi" označava radikale kod kojih je jedan ili više atoma vodonika alkoksi grupe supstituisan sa jednim ili više halogena. Reprezentativni primeri "haloalkoksi" grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, difluorometoksi (-OCHF2), trifluorometoksi (-OCF3) ili trifluoroetoksi (-OCH2CF3).
[0021] Kako se ovde koristi, termin "aril" sam ili u kombinaciji sa drugim terminima označava karbociklični aromatični sistem koji sadrži jedan ili dva prstena pri čemu takvi prstenovi mogu da budu fuzionisani. Termin "fuzionisani" znači da je drugi prsten vezan ili formiran tako što dva susedna atoma zajednička sa prvim prstenom. Termin "fuzionisani" je ekvivalentan terminu "kondenzovani". Primeri aril grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na fenil, naftil, indanil i slično. Ukoliko nije drugačije naznačeno, sve aril grupe koje su ovde opisane mogu biti supstituisane ili nesupstituisane.
[0022] Kako se ovde koristi, "Amino" označava -NH2grupu.
[0023] Kako se ovde koristi, "alkilamino" označava amino grupu u kojoj je jedan od atoma vodonika amino grupe je zamenjen sa alkil grupom.
[0024] Kako se ovde koristi, "arilamino" označava amino grupu u kojoj je jedan atoma vodonika supstituisan sa aril grupom.
[0025] Kako se ovde koristi, "alkilaminoalkil" se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa "alkilamino" grupom, koja je definisana prethodno.
[0026] Kako se ovde koristi, "arilaminoalkil" se odnosi na arilamino grupu, kako je prethodno definisano, supstituisanu sa alkil grupom.
[0027] Kako se ovde koristi, "nitro" se odnosi na -NO2grupu.
[0028] Kako se ovde koristi, "alkilamino" ili "cikloalkilamino" se odnose se na -N-grupu, u kojoj je atom azota pomenute grupa vezan za alkil ili cikloalkil respektivno. Reprezentativni primeri "alkilamino" i "cikloalkilammo" grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na-NHCH3i -NH-ciklopropil. Amino grupa može biti opciono supstituisana sa jednom ili više odgovarajućih grupa.
[0029] "Aminoalkil" se odnosi na alkil grupu, kako je prethodno definisano, u kojoj su jedan ili više atoma vodonika alkil grupe zamenjeni sa amino grupom kako je gore definisano. Reprezentativni primeri aminoalkil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH(CH3)NH2, -CH2CH(CH3)NH2. Aminoalkil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više pogodnih grupa.
[0030] Kako se ovde koristi, izraz "cikloalkil" sam ili u kombinaciji sa drugim terminima označava C3-C10zasićeni ciklični ugljovodonični prsten. Cikloalkil može biti pojedinačni prsten, koji obično sadrži od 3 do 7 atoma ugljenika u prstenu. Primeri jedno-prstenskih cikloalkila uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i slično. Cikloalkil alternativno može biti policiklični ili može da sadrži više od jednog prstena. Primeri policikličnih cikloalkila obuhvataju premošćene, kondenzovane i spirociklične karbocikle.
[0031] Kako se ovde koristi, termin "cijano" se odnosi na -CN grupu.
[0032] Kako se ovde koristi, termin "hidroksi" ili "Hidroksil" se odnosi na -OH grupu.
[0033] Kako se ovde koristi termin "hidroksialkil" ili "hidroksilalkil" označava alkil supstituisan sa jednom ili više hidroksilnih grupa, pri čemu su alkil grupe kao što je definisano gore. Primeri "hidroksialkila" uključuju, ali nisu ograničeni na hidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil, propan-2-ol i slično.
[0034] Kako se ovde koristi, termin "halo" ili "halogen" sam ili u kombinaciji sa drugim terminima označava fluor, hlor, brom ili jod.
[0035] Kako se ovde koristi, termin "heterocikl" obuhvata definicije "heterocikloalkil" i "heteroaril".
[0036] Termin "heterocikloalkil" se odnosi na nearomatični, zasićeni ili delimično zasićeni, monociklični ili policiklični prstenski sistem sa 3 do 15 članova koji imaju najmanje jedan heteroatom ili heterogrupu izabrane od O, N, S, S(O), S(O)2, NH ili C(O) sa preostalim atomima prstena koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine ugljenik, kiseonik, azot i sumpor. Primeri "heterocikloalkila" uključuju, ali nisu ograničeni na azetidinil, oksetanil, imidazolidinil, pirolidinil, oksazolidinil, tiazolidinil, pirazolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,4-dioksanil, dioksidotiomorfolinil, oksapiperazinil, oksapiperidinil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tetrahidrotiofenil, dihidropiranil, indolinil, indolinilmetil, azepanil, 2-aza-biciklo [2.2.2]oktanil, azocinil, hromanil, ksantenil i njihove N-okside. Dodatak heterocikloalkilnog supstituenta može ostvariti ili preko ugljenikovog atoma ili preko heteroatoma. Heterocikloalkil grupa može biti opciono supstituisana sa jednom ili više pogodnih grupa pomoću jedne ili više pomenutih grupa. Poželjno "heterocikloalkil" se odnosi na 4- do 7-člani prsten izabran iz grupe koja obuhvata azetidinil, oksetanil, imidazolidinil, pirolidinil, oksazolidinil, tiazolidinil, pirazolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,4-dioksanil, azepanil i njihove N-okside. Poželjnije, "heterocikloalkil" obuhvata azetidinil, pirolidinil, morfolinil, piperidinil ili azepanil. Svi heterocikloalkili su opciono supstituisani sa jednom ili više pomenutih grupa.
[0037] Termin "heteroaril" se odnosi na aromatični heterociklični prstenski sistem koji sadrži od 5 do 20 atoma u prstenu, poželjno 5 do 10 atoma u prstenu, koji može biti pojedinačni prsten (monociklični) ili višestruke prstenove (biciklični, triciklični ili policiklični) fuzionisane zajedno ili kovalentno vezane. Poželjno, "heteroaril" je 5- do 6-člani prsten. Prstenovi mogu da sadrže od 1 do 4 heteroatoma izabranih od N, O i S, gde je N ili S atom opciono oksidovan ili N atom opciono kvarternizovan. Bilo koji pogodan položaj prstena heteroaril grupe može biti kovalentno vezan sa definisanom hemijskom strukturom.
[0038] Primeri heteroarila uključuju, ali nisu ograničeni na: furanil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, hinolinil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, 1H-tetrazolil, oksadiazolil, triazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, benzoksazolil, benzizoksazolil; benzotiazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotriazinil, ftalazinil, tiantren, dibenzofuranil, dibenzotienil, benzimidazolil, indolil, izoindolil, indazolil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, purinil, pteridinil, 9H-karbazolil, α-karbolin, indolizinil, benzoizotiazolil, benzoksazolil, pirolopiridil, furopiridinil, piranil, benzotiadiazolil, benzooksadiazolil, benzotriazolil, benzotriadiazolil, karbazolil, dibenzotienil, akridinil i slično. Poželjno "heteroaril" se odnosi na 5- do 6-člani prsten koji se bira iz grupe koju čine furanil, tiofen, pirolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, cinolinil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, 1H-tetrazolil, oksadiazolil, triazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil. Poželjnije, pirazolil, piridil, oksazolil i furanil. Sve heteroarili su opciono supstituisani sa jednom ili više pomenutih grupa.
[0039] Kako se ovde koristi, termin "uključujući", kao i drugi oblici, poput "uključuje" i "uključeno" nije ograničavajući.
[0040] Fraza "farmaceutski prihvatljiv" se odnosi na jedinjenja ili kompozicija koje su fiziološki podnošljive i kada se administriraju sisaru obično ne proizvode alergijsku ili sličnu neželjenu reakciju, uključujući ali ne ograničavajući se na nervozu želuca ili vrtoglavicu.
[0041] Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na proizvod dobijen reakcijom jedinjenja iz predmetnog pronalaska sa odgovarajućom kiselinom ili bazom. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju one izvedene od pogodnih neorganskih baza kao što su Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Al, Zn i Mn soli; Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih kiselih adicionih soli su soli amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat, citrat, tartarat, pantotenat, bitartarat, askorbat, sukcinat, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukaronat, saharat, formijat, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, 4-metilbenzensulfonat ili ptoluensulfonat soli i slično. Određena jedinjenja iz pronalaska (jedinjenja formule (I)) mogu da formiraju farmaceutski prihvatljive soli sa različitim organskim bazama, kao što su lizin, arginin, guanidin, dietanolamin ili metformin. Pogodne bazne soli uključuju, ali nisu ograničene na soli aluminijuma, kalcijuma, litijuma, magnezijuma, kalijuma, natrijuma ili cinka.
[0042] Kako se ovde koristi, termin "stereoizomer" je termin koji se koristi za sve izomere pojedinačnih jedinjenja formule (I) koji se razlikuju samo u orijentaciji njihovih atoma u prostoru. Naziv stereoizomer obuhvata izomere (enantiomere) koji su lik u ogledalu jedinjenja formule (I), smeše izomera (racemati, racemske smeše) koji su lik u ogledalu jedinjenja formule (I), geometrijske (cis/trans ili E/Z, R/S) izomere jedinjenja formule (I) i izomere jedinjenja formule (I) sa više od jednog hiralnog centra koji nisu slika u ogledalu nekog drugog (dijastereoizomera).
[0043] Kako se ovde koristi, termin "kompozicija" treba da obuhvata proizvod koji sadrži naznačene sastojke u naznačenim količinama, kao i bilo koji proizvod koji je rezultat, direktno ili indirektno, kombinacije naznačenih sastojaka u naznačenim količinama.
[0044] Kako se ovde koristi, termin "farmaceutska kompozicija" se odnosi na kompoziciju (a) koja sadrži terapeutski efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i konvencionalni farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0045] Farmaceutska kompozicija (e) iz ovog pronalaska se može administrirati oralno, na primer u obliku tableta, obloženih tableta, pilula, kapsula, granula ili eliksira. Međutim, administracija može biti izvedena rektalno, na primer u obliku supozitorija, ili parenteralno, na primer intravenozno, intramuskularno ili subkutano, u obliku injekcionih sterilnih rastvora ili suspenzija, ili topikalno, na primer u obliku masti ili krema ili transdermalno u vidu flastera, ili na drugi način, na primer u obliku aerosola ili nazalnih sprejeva.
[0046] Farmaceutska kompozicija obično sadrži oko 1% do 99%, na primer, oko 5% do 75%, ili od oko 10% do oko 30% po težini jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Količina jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u farmaceutskoj kompoziciji može biti u opsegu od oko 1 mg do oko 1000 mg ili od oko 2.5 mg do oko 500 mg ili od oko 5 mg do oko 250 mg ili u bilo kom opsegu koji je u okviru šireg opsega od 1 mg do 1000 mg ili u okviru višeg ili nižeg od gore pomenutih opsega.
[0047] Kako se ovde koristi, termin "farmaceutski prihvatljiv nosač" se odnosi na bilo koji od standardnih farmaceutskih nosača, kao što je fosfatni puferski rastvor, voda, emulzija {npr, kao što je ulje/voda ili voda/ulje) i razne vrste agensa za kvašenje. Kompozicije takođe mogu uključivati stabilizatore i konzervanse. Primeri nosača, stabilizatora i adjuvansa se pominju u literaturi poput, Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975].
[0048] Pojam "lečenje"/"lečiti" označava bilo koji tretman bolesti kod sisara, uključujući:
(a) Inhibiranje bolesti, odnosno usporavanje ili zaustavljanje razvoja kliničkih simptoma; i/ili
(b) olakšavanje bolesti, odnosno izazivanje regresije kliničkih simptoma i/ili (c) ublažavanje ili abrogaciju bolesti i/ili njenih pratećih simptoma.
[0049] Kako se ovde koristi, termin " prevenirati" i "prevencija" se odnosi na postupak sprečavanja nastanka bolesti i/ili njenih pratećih simptoma ili sprečavanje da subjekat oboli. Kako je ovde korišćeno, "sprečiti", "prevencija" i "preveniranje" takođe obuhvata odlaganje nastanka bolesti i/ili njenih pratećih simptoma i smanjenje rizika kod subjekta za oboljevanje.
[0050] Kako se ovde koristi, termin "subjekat" se odnosi na životinju, poželjno sisara a najpoželjnije čoveka.
[0051] Kako se ovde koristi, termin "terapeutski efikasna količina" se odnosi na količinu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog stereoizomera; ili kompozicije koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog stereoizomera, efikasnu u proizvodnji željenog terapeutskog odgovora kod određenog pacijenta koji pati od bolesti ili poremećaja posredovanog kinaza enzimima, naročito enzimima IRAK ili IRAK4. Posebno, izraz "terapeutski efikasna količina" podrazumeva količinu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomera koja, kada se primenjuje, indukuje pozitivnu modifikaciju bolesti ili poremećaja koji se leči ili je dovoljna da spreči razvoj ili ublaži u izvesnoj meri, jedan ili više simptoma bolesti ili poremećaja koji se tretira kod subjekta. Pod terapeutskom količinom jedinjenja se može smatrati količina jedinjenja koje se koristi za lečenje subjekta, koja je, u okviru pouzdane medicinske procene, dovoljno niska da se izbegnu nepotrebni ili ozbiljni sporedni efekti. Terapeutski efikasna količina jedinjenja ili kompozicije će varirati zavisno od konkretnog stanja koje se leči, ozbiljnosti stanja koje se leči ili prevenira, trajanja tretmana, prirode istovremene terapije, starosti i fizičkog stanja krajnjeg korisnika, specifičnog jedinjenja ili kompozicija koje se koriste i konkretnog farmaceutski prihvatljivog nosača koji se koristi.
[0052] U jednoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I);
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so;
pri čemu,
X1i X3su nezavisno CH ili N; X2je CR2ili N; pod uslovom da jedan i ne više od jednog od X1, X2ili X3je N; A je O ili S;
Y je -CH2- ili O;
Prsten Z je aril ili heterociklil;
R1, u svakom slučaju je nezavisno halo ili opciono supstituisani heterociklil; pri čemu je supstituent alkil, alkoksi, aminoalkil, halo, hidroksil, hidroksialkil ili -NRaRb;
R2je vodonik, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heterociklil ili -NRaRb; pri čemu je supstituent alkil, amino, halo ili hidroksil;
R3je u svakom slučaju alkil ili hidroksil;
Rai Rbsu nezavisno vodonik, alkil, acil ili heterociklil;
"m" i "n" su nezavisno 0, 1 ili 2;
'p' je 0 ili 1.
[0053] U jednoj realizaciji, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; pri čemu grupa
je
u kojoj je R2kako je definisano u jedinjenju formule (I).
[0054] U sledećoj varijanti, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojem Prsten Z je aril ili 5- ili 6-člani heterociklil.
[0055] U još jednom izvođenju, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je prsten Z fenil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, 1H-tetra- zolil, oksadiazolil, triazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, oksetanil, imidazolidinil, pirolidinil, oksazolidinil, tiazolidinil, pirazolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, dihidrofonil, piperazinil, piperazinil, piperazinil, pirazinil, pirazinil tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tetrahidrotiofenil ili dihidropiranil; od kojih je svaki opciono supstituisan sa alkil, alkoksi, halo, hidroksil, hidroksialkil ili -NRaRb; Ra i Rb su nezavisno vodonik, alkil ili acil.
[0056] U još jednom izvođenju, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je prsten Z fenil, oksazolil, furanil, tienil ili piridil; od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više R1.
[0057] U sledećoj varijanti, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu
pri čemu su R3i "m" definisani u jedinjenju formule (I).
[0058] U sledećoj varijanti, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (IA):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; gde su A, Y, R1, R2, R3, 'm', 'p' i 'n' kao što je definisano u jedinjenju formule (I).
[0059] U sledećoj varijanti, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (IB):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; gde su A, Y, R1, R2i 'n' kao što je definisano u jedinjenju formule (I).
[0060] U još jednom rešenju, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (IC):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; gde su A, Y, R1, R2, R3i 'n' kao što je definisano u jedinjenju formule (I).
[0061] Realizacije prikazane dalje u tekstu su ilustracija predmetnog pronalaska i ne treba da ograniče patentne zahteve na specifična izvođenja data kao primeri.
[0062] Prema jednoj realizaciji, konkretno su obezbeđena jedinjenja formule (I) ili (lA) ili (IB) ili (IC), u kojima Y je O ili CH2.
[0063] Prema jednoj realizaciji, konkretno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojoj R1je opciono zamenjen heterociklilom; pri čemu je supstituent alkil, alkoksi, aminoalkil, halo, hidroksil, hidroksialkil ili -NRaRb; Rai Rbsu nezavisno vodonik, alkil ili acil.
[0064] Prema jednoj realizaciji, konkretno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojoj R1je piridil, pirazolil, pirolidinil ili piperidinil; od kojih je svaki opciono supstituisan sa alkil, alkoksi, halo, hidroksil, hidroksialkil ili -NRaRb; Rai Rbsu nezavisno vodonik ili acil.
[0065] Prema jednoj realizaciji, konkretno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojoj R2je vodonik.
[0066] Prema jednoj realizaciji, konkretno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojoj R2je opciono supstituisani cikloalkil.
[0067] Prema jednoj realizaciji, konkretno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojoj R2je ciklopropil.
[0068] Prema jednom aspektu, konkretno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojoj R2je opciono supstituisani heterociklil; pri čemu je supstituent alkil, amino, halo ili hidroksil.
[0069] Prema jednoj realizaciji, konkretno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojoj R2je piperidinil, pirolidinil, morfolinil, piperazinil, azetidinil, pirazolil, furanil, piridil, azepanil ili azabiciklo [3.2.1] oktanil; pri čemu je supstituent alkil, amino, halo ili hidroksil.
[0070] Prema jednoj realizaciji, konkretno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojoj R2je opciono supstituisan aril; pri čemu je supstituent halo.
[0071] Prema jednoj realizaciji, konkretno su obezbeđena jedinjenja formule (I) u kojoj R2je opciono supstituisani fenil; pri čemu je supstituent fluoro.
[0072] Prema jednoj realizaciji, konkretno obezbeđena su jedinjenja formule (I) u kojoj R2je -NRaRb; gde su Rai Rbnezavisno vodonik ili heterociklil.
[0073] Prema jednoj realizaciji, konkretno obezbeđena su jedinjenja formule (I) u kojoj R2je -NRaRb; gde Rai Rbsu nezavisno vodonik ili pirolidinil.
[0074] Prema jednoj realizaciji, konkretno obezbeđena su jedinjenja formule (IA) u kojoj A je O ili S; Y je -CH2- ili O; R1je halo, piridil, pirazolil, pirolidinil od kojih je svaki opciono supstituisan sa alkil, alkoksi, halo, hidroksil, hidroksialkil ili -NRaRb; R2je vodonik, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heterociklil ili -NRaRb; pri čemu je supstituent alkil, amino, halo ili hidroksil; Rai Rbsu nezavisno vodonik ili alkil.
[0075] Prema jednoj realizaciji, konkretno obezbeđena su jedinjenja formule (IB) u kojoj A je O ili S; Y je -CH2- ili O; R1je piridil, pirazolil, pirolidinil; od kojih je svaki opciono supstituisan sa alkil, hidroksil, hidroksialkil ili -NRaRb; Rai Rbsu nezavisno vodonik; R2je vodonik, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heterociklil ili -NRaRb; pri čemu je supstituent alkil, amino, halo ili hidroksil; Rai Rbsu nezavisno vodonik, alkil, acil ili heterociklil.
[0076] Prema jednoj realizaciji, konkretno obezbeđena su jedinjenja formule (IA), (IB) i (IC), u kojima 'n' je 0, 1 ili 2.
[0077] Prema jednoj realizaciji, konkretno su obezbeđena jedinjenja formula (IA) i (IB), u kojima 'p' je 0 ili 1.
[0078] Prema jednoj realizaciji, konkretno su obezbeđena jedinjenja formule (IA) i (IB), u kojima 'm' je 0 ili 2.
[0079] Ostvarenje ovog pronalaska obezbeđuje jedinjenja inhibitora IRAK4 u skladu sa formulom (I) koje može biti pripremljeno od lako dostupnih polaznih materijala koristeć i slede ć e opšte metode i postupke. Podrazumevać e se da se tamo gde su dati tipični ili poželjni eksperimentalni uslovi (tj. reakciona temperatura, vreme, težine reagensa, rastvarači itd.) mogu koristiti i drugi eksperimentalni uslovi, ukoliko nije drugačije naznačeno. Optimalni reakcioni uslovi mogu da se razlikuju u zavisnosti od određenih reagensa ili rastvarača koji se koriste, ali takve uslove može da odredi stručnjak u tehnici, koristeć i rutinske postupke optimizacije. Štaviše, koristeć i postupke koji su detaljno opisani, stručnjak u ovoj oblasti može pripremiti dodatna jedinjenja iz ovog pronalaska koja se ovde zahtevaju. Sve temperature su u stepenima Celzijusa (° C), ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0080] U daljem rešenju, jedinjenja ovog pronalaska mogu takođe sadržati neprirodne proporcije atomskih izotopa na jednom ili više atoma koji čine takva jedinjenja. Na primer, ovaj pronalazak takođe obuhvata izotopski obeležene varijante ovog pronalaska koje su identične onima ovde navedenim, ali zbog činjenice da je jedan ili više atoma jedinjenja zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od pretežna atomska masa ili maseni broj koji se za atom obično nalazi u prirodi. Svi izotopi bilo kog određenog atoma ili elementa kako je navedeno su razmatrani u okviru jedinjenja pronalaska i njihove upotrebe. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenja pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora i joda, kao što su 2H ("D"), 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I i 125I. Izotopski obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska se generalno mogu pripremiti sledeć i postupke analogne onima otkrivenim u šemama i / ili u primerima ovde dole, zamenom izotopski obeleženog reagensa za neizotopski obeleženi reagens.
1
[0081] MS (Masena Spektrometrija) podaci dati u primerima su dobijeni pomoću sledeće opreme API 2000 LC /MS/MS/Triplequad, Agilent (1100) Tehnologies/LC/MS/DVL/Singlequad i Shimadzu LCMS-2020/ Singlequad.
[0082] NMR podaci dati u primerima su dobijeni korišćenjem opreme -'<1>H-NMR: Varian -300.400 i 600 MHz.
[0083] Skraćenice koje se koriste u celoj specifikaciji mogu biti sažeti niže u tekstu sa njihovim konkretnim značenjem.
[0084] °C (stepen Celzijus); δ (delta); % (procenat); AC2O (Anhidrid sirćetne kiseline); (Boc)2O (Boc anhidrid); bs (široki singlet); CDCI3(Deuterisani hloroform); CH2Cl2/DCM (dihlormetan); DMF (dimetilformamid); DMSO (Dimetil sulfoksid); DIPEA/DIEA (N, N-diizopropil etilamin); DAST (Dietilaminosumpor trifluorid); DMAP (Dimetil amino piridin); DMSO-d6(Deuterisani DMSO); d (Doublet); dd (dublet dubleta); EDCT. HCl (1-(3-Dimetil aminopropil)-3-karbodiimid hidrohlorid); EtOAc (etil acetat); EtOH (etanol); Fe (Gvožđe u prahu); g (gram); H ili H2(Vodonik); H2O (Voda); HATU (1-[bis (dimetilamino) metilen]-1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] piridinijum 3-okid heksafluorofosfat); HOBt (1-hidroksi benzotriazol); H2SO4(Sumporna kiselina); HCl (hlorovodonična kiselina ili hidrohlorid soli); h ili hr (sati); Hz (Herc); HPLC (tečna hromatografija visoke performanse); J (Konstanta kuplovanja); K2CO3(kalijum karbonat); KOAc (kalijum acetat); KNO3(kalijum nitrat); LiOH (Litijum hidroksid); NaHMDS (Natrijumbis(trimetilsilil)amid); MeOH/CH3OH (Metanol); mmol (Milimol); M (Molarni); ml (mililitar); mg (Miligram); m (multiplet); mm (milimetar); MHz (Megaherz); MS (ES) (Masena spektroskopija-elektrosprej); min (Minuti); NaH (Natrijum hidrid); NaHCO3(natrijum bikarbonat); Na2SO4(natrijum sulfat); NH4Cl (Amonijum hlorid); N2(Azot); NMR (Nuklearna magnetna rezonantna spektroskopija); Pd(PPh3)2Cl2(Bis (trifenilfosfin)paladijum (II) dihlorid); Pd (OAc)2(paladijum diacetat); Pd(dppf)Cl2(1,1'-bis (difenilfosfino) ferocen) paladijum (II) dihlorid; RT (Sobna Temperatura); s (singlet); TBAF (Tetra-n-butilamonijum fluorid); TEA (trietilamin); TFA (Trifluorosirćetna kiselina); TLC (Tankoslojna Hromatografija); THF (Tetrahidrofuran); TFA (Trifluoro sirćetna kiselina); t (Triplet); i Zn(CN)2(Cink Cijanid).
[0085] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti napravljena pomoću sintetičkih hemijskih procesa, čiji primeri su ovde prikazani. Podrazumeva se da redosled koraka u procesima može varirati, da reagensi, rastvarači i uslovi reakcija koji su konkretno spomenuti mogu biti supstituisani i da osetljivi delovi molekula mogu biti zaštićeni i po potrebi deprotektirani.
[0086] Opšti pristup za sintezu nekih jedinjenja opšte formule (IX) je prikazan u donjim šemama. Kako se ovde koristi u donjim šemama termini Z, Y, R1, R2, R3, m, n i p predstavljaju sve moguće supstitucije kao što je opisano u formuli (I).
[0087] Prvi opšti pristup za sintezu jedinjenja opšte formule (ix) je opisan u shemi-1. Jedinjenje formule (ii) se može dobiti od jedinjenja formule (I) reakcijom sa kalijum etil ksantatom u odgovarajućem rastvaraču kao što je piridin na višoj temperaturi. Jedinjenje formule (ii) koje pri alkilaciji sa metil jodidom korišćenjem baze kao što je kalijum karbonat može dati jedinjenje formule (iii) koje može biti podvrgnuto nukleofilnoj supstituciji sa pogodnom nukleofilom dajući jedinjenje formule (iv). Jedinjenje formule (iv) nitracijom može dati jedinjenje formule (v). Jedinjenje formule (v) može biti podvrgnuto Suzuki reakciji, da se dobije jedinjenje formule (vi) koje redukcijom sa pogodnim redukcionim reagensima poput Zn i amonijum hlorida može dati jedinjenje formule (vii). Jedinjenje formule vii može biti podvrgnuto Amidnom kuplovanju sa pogodnom kiselinom jedinjenja formule (viii) korišćenjem standardnog reagensa za amidno kuplovanje poznatog u literaturi, da se dobije jedinjenje formule (ix).
INTERMEDIJERI
Intermedijer 1: Sinteza terc-butil (5- (4,4,5,5 - tetrametil - 1,3,2-dioksaborolan–2-il)piridin–2-il) karbamata [0088]
Korak 1: Priprema terc-butil(5-bromopiridin-2-il)karbamata
[0089] U rastvor 5-bromopiridin-2-amina (5.0 g, 28.901 mmol) u DCM (50 mL) dodat je DMAP (5.28g, 43.351 mmol) i Boc anhidrid (7.56g, 34.682 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvarač je uklonjen destilacijom i prečišćen hromatografski na 60-120 silikagel koloni korišćenjem 30% etil acetata u heksanu kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (5.5g, 69.62%).
<1>HNMR (CDCI3, 300MHz): δ 8.327-8.320 (d, 1H), 8.10 (bs, 1H), 7.92-7.89 (d, 1H), 7.76-7.73 (dd, 1 H), 1.55 (s, 9H). LCMS: m/z: 217.0 (M-Boc)<+>.
Korak 2: Priprema terc-butil (5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-2-il) karbamata
[0090] U zatvorenoj cevi, terc butil (5-bromopiridin-2-il) karbamat (5.0 g, 0,18315 mmol), 4,4,4',4', 5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (6.02g, 23.8 mmol) i kalijum acetat (5.38mg, 54.945 mmol) su ekstrahovani u 1,4-dioksanu (50 mL) i produvavani argonom 10 minuta. Dodat je Pd(dppf) Cl2(669mg, 0.915 mmol) i zagrevan na 100 °C tokom 2 h. Rastvarač je uklonjen destilacijom i prečišćen hromatografski na 60-120 silikagel koloni korišćenjem 40% etil acetata u heksanu kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (5.0 g, 85.32%).
Intermedijer 2: Sinteza terc-butil (6-karbamoil[2,3'-bipiridin]-6'-il) karbamata
[0091]
Korak 1: Priprema 6-bromopikolinamida
[0092] Primenom istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 6-bromopikolinska kiselina (2g, 9.9 mmol) je kuplovana sa amonijum hloridom (787mg, 14.851 mmol) primenom EDCI.HCl (2.8g, 14.851 mmol), HOBt (2.0g, 14.851 mmol) i DIPEA (3.8g, 29.750 mmol) u DMF (10 mL) da se dobije sirovi proizvod. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen hromatografski na 60-120 silika- gel koloni i jedinjenje je eluirano korišćenjem 50% etil acetata u heksanu kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (2.0g, 100%).
<1>HNMR (CDCI3, 300MHz): δ 8.18-8.16 (d, 1H), 7.7.63-7.5656-7.63 (m, 2H), 5.80-5.60 (bs, 2H).
Korak 2: Priprema terc-butil (6-karbamoil[2,3'-bipiridin]-6'-il) karbamata
[0093] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u Koraku 7 primera 1, 6-bromopikolinamid (2.0 g, 9.95 mmol) je kuplovan sa terc-butil (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-2-il) karbamatom (intermedijer 1) (3.8g, 11.94 mmol), korišćenjem natrijum karbonata (3.2g, 29.85 mmol) i Pd(PPh3)2Cl2(363mg, 0.5 mmol) u 1,2dimetoksietanu (10 mL) da se dobije sirovi proizvod. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografski na 60-120 silikagel koloni korišćenjem 2% metanola u DCM kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (2.8g, 90.3%).<1>HNMR (CDCI3, 300MHz): δ 8.908-8.901 (d, 1H), 8.30-8.26 (dd, 1H), 8.18-8.16 (d, 1H), 8.09-8.06 (d, 1H), 7.97-7.68 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 5.70-5.60 (s, 1H), 1.55 (s, 9H). LCMS: m/z: 259.1 (de-t-butil)-.
Intermedijer 3: Sinteza 6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)pikolinske kiseline
[0094]
Korak 1: Priprema metil 6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il) pikolinata
[0095] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 7 primera 1, metil 6-bromopikolinat (900mg, 4.166 mmol) je kuplovan sa 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom (1.39g, 5 mmol) korišćenjem natrijum karbonata (1.324g, 12.49 mmol) i Pd (PPh3)2Cl2(339mg, 0.416 mmol) u 1,2-dimetoksietan (10 mL) da se dobije sirovi proizvod. Dobijeni sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na 60-120 silikagelu korišćenjem 30% etil acetata u heksanu kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (450 mg, 38%). LCMS: m/z: 288.1 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)pikolinske kiseline
[0096] Rastvor metil 6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)pikolinata (450mg, 1.567 mmol) i litijum hidroksida (500 mg, 7.839 mmol) u THF metanol/H2O (10 mL/4ml/1ml) je mešan na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je zakišeljena limunskom kiselinom i ekstrahovana sa DCM (2 x 100 mL), osušena preko natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen destilacijom da se dobije jedinjenje iz naslova (300mg, 70%). LCMS: m/z: 274.3 (M+1)<+>.
Intermedijer 4: Sinteza 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pikolinske kiseline
[0097]
Korak 1: Priprema metil 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pikolinata
[0098] Koristeći iste uslove reakcije kako je opisano u koraku 7 primera 1, metil 6-bromopikolinat (3.5 g, 16.28 mmol) je kuplovan sa 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom (4.06 g, 19.53 mmol), korišćenjem natrijum karbonata (5.177g, 48.846 mmol) i Pd(dppf)Cl2(1.328g, 1.628 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (20 ml) da se dobije sirovi proizvod. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na 60-120 silikagel koloni korišćenjem 30% etil acetata u heksanu kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (1.2 g, 33.9%). LCMS: m/z: 218.2 (M+1)<+>. Korak 2: Priprema 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pikolinske kiseline
[0099] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 2 intermedijera 5, 6-(1-metil-1H-pirazol 4-il)pikolinska kiselina (1.2g, 5.529 mmol) je hidrolizovana korišćenjem litijum hidroksida (696mg, 16.58 mmol) u THF/metanolu (8/2 mL) na sobnoj temperaturi 2 časa da se dobije jedinjenje iz naslova (900 mg, 80.3%). LCMS: m/z: 204.0 (M+1)<+>.
1
Intermedijer 5: Sinteza 3-(4-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piperidin-1-il)-5-fluoro-benzojeve kiseline [0100]
Korak 1: Priprema metil 3- (4 - (((tert-butoksikarbonil) amino) metil) piperidin-1-il) -5-fluoro-benzoata [0101] Primenom istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 4 iz primera 12, metil 3-bromo-5-fluorobenzoat (100 mg, 0.429 mmol) je kuplovan sa terc-butil (piperidin-4-ilmetil) karbamatom (110 mg, 0.515 mmol) korišćenjem cezijum karbonata (209mg, 0.643 mmol), xantphos (14mg, 0.025 mmol) i Pd2(dba)3(8 mg, 0.0085 mmol) u toluenu (5 mL) da se dobije sirovi proizvod. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na 60-120 silikagel koloni korišćenjem 2% metanola u DCM kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (110 mg, 70.06%). LCMS: 94.13%, m/z = 367.5 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 3-(4-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piperidin-1-il)-5-fluorobenzojeve kiseline
[0102] Rastvor metil 3-(4-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piperidin-1-il)-5-fluorobenzoata (110 mg, 0.02 mmol), litijum hidroksida (5 mg, 0.104 mmol), metanola (3 mL), THF (2mL) i vode (1 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h., zakišeljen sa 2N HCl, rastvarač je uklonjen destilacijom, a čvrsta materija filtrirana da se dobije sirovi proizvod. On je zatim prečišćen preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (105mg, 100%). LCMS: m/z: 353.4 (M+1)<+>.
Intermedijer 6: Sinteza 2- (4 - (((terc-butoksikarbonil) amino) metil) piperidin-1-il) -5-fluoro-benzojeve kiseline [0103]
Korak 1: Priprema metil 2 - (4-(((tercbutoksikarbonil) amino) metil) piperidin-1-il) - 5-fluoro-benzoata [0104] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 1 primera 11, metil 2,5-difluorobenzoat (1g, 4.6 mmol) je kuplovan sa terc-butil (piperidin-4-ilmetil) karbamatom (803mg, 4.6 mmol), korišćenjem kalijum karbonata (1.289mg, 9.3 mmol), u DMF (10 ml) na 90 °C tokom noći da se dobije sirovi proizvod. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na 60-120 silika gel koloni korišćenjem etil acetata u heksanu kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (300mg, 20%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.38-7.28 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.90-6.85 (t, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.13-3.10 (d, 2H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.64-2.58 (t, 2H), 1.67-1.64 (d, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.26-1.09 (m, 2H). LCMS: m/z: 367.3 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 2-(4-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)piperidin-1-il)-5-fluorobenzojeve kiseline
[0105] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 2 intermedijera 5, metil 2-(4-(((tercbutoksikarbonil)amino)metil)piperidin-1-il)-5-fluorobenzoat (300mg, 0.819mmol), je hidrolizovan korišćenjem litijum hidroksida (172 mg, 4.098 mmol) u THF/metanol/H2O (5 mL/1ml/ 0.5 ml) na sobnoj temperaturi tokom 2 h da se dobije jedinjenje iz naslova (220 mg, 77%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 7. 86-7.83 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.55-7.54 (m, 1H), 7.01 (bs, 1H), 3.11-3.08 (m, 4H), 2.93-2.89 (t, 2H), 1.87-1.83 (d, 2H), 1.70-1.60 (bs, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.35-1.30 (m, 2H). LCMS: m/z: 353.4 (M+1)<+>.
Intermedijer 7: Sinteza 2-(6-metoksipiridin-3-il)-oksazol-4-karboksilne kiseline
[0106]
Korak 1: Priprema etil 2-(6-fluor-3-il)-oksazol-4-karboksilat
[0107] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 7 primera 1, 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin (200 mg, 1.41 mmol) je kuplovan sa etil 2-hlorooksazol-4-karboksilatom (298mg, 1.70 mmol) korišćenjem natrijum karbonata (451 mg, 4.25 mmol) i Pd (PPh3)4(289mg, 0.332 mmol) u 1,2-dimetoksietan/voda (15/3ml) da se dobije sirovi proizvod. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na 60-120 silika gel koloni korišćenjem 20% etil acetata u heksanu kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (200 mg, 59.8%).
Korak 2: Priprema 2-(6-metoksipiridin-3-il)-oksazol-4-karboksilne kiseline
[0108] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 2 intermedijera 5, etil 2-(6-fluoropiridin-3-il) oksazol-4-karboksilat (300 mg, 0.127 mmol) je hidrolizovan korišćenjem litijum hidroksida (160 mg, 3.91 mmol) u THF/metanol/voda (5/1/2mL) na sobnoj temperaturi tokom 2 h da se dobije jedinjenje iz naslova (160 mg, 57.3%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 13.5-12.5 (bs, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.80-8.79 (d, 1H), 8.26-8.23 (dd, 1H), 7.02-6.99 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H). LCMS: m/z = 221.1 (M+1)<+>.
Intermedijer 8: Sinteza 2-(2-metilpiridin-3-il)-oksazol-4-karboksilne kiseline
[0109]
Korak 1: Priprema etil 2-(2-metilpiridin-3-il)-oksazol-4-karboksilata
[0110] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 7 primera 1, 2-metil-3-(4,4,5,5 tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin (1g, 7.09 mmol) je kuplovan sa etil 2-hlorooksazol-4-karboksilatom (1.86g, 0.851 mmol), koriščenjem natrijum karbonata (2.25g, 21.2 mmol) i Pd(dppf)Cl2(289mg, 0.332 mmol) u 1,2-dimetoksietan/voda (30/6ml) da se dobije sirovi proizvod. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na 60-120 silika gel koloni korišćenjem 20% etil acetata u heksanu kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (1g, 59.8%).
Korak 2: Priprema 2-(2-metilpiridin-3-il)-oksazol-4-karboksilne kiseline
[0111] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 2 intermedijera 5, etil 2-(2-metilpiridin-3-il)oksazol-4-karboksilat (1 g, 4.3 mmol) je hidrolizovan korišćenjem litijum hidroksida (542mg, 12.9 mmol) u THF/voda (25/4 mL) na sobnoj temperaturi tokom 2 h da se dobije jedinjenje iz naslova (550 mg, 62.5%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.3 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.64-8.62 (dd, 1H), 8.32-8.03 (dd, 1H), 7.47-7.44 (k, 1 H) , 2.86 (s, 3H). LCMS: m/z = 205.0 (M+1)<+>.
1
Intermedijer 9: Sinteza 2-(2-hidroksipiridin-3-il)-oksazol-4-karboksilne kiseline
[0112]
Korak 1: Priprema etil 2-(2-fluorpiridin-3-il)-oksazol-4-karboksilata
[0113] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 7 primera 1, (2-fluorpiridin-3-il) boronska kiselina (400 mg, 2.83 mmol) je kuplovana sa etil 2-hlorooksazol-4-karboksilatom (596mg, 3.40 mmol) korišćenjem natrijum karbonata (902mg, 8.51 mmol) i Pd (dppf)Cl2(115mg, 0.141 mmol) u 1,2-dimetoksietan/voda (25/4ml) da se dobije sirovi proizvod. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na 60-120 silika gel koloni korišćenjem 30% etil acetata u heksanu kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (400 mg, 60.6 %).<1>HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.11 (s, 1H), 8.64-8.59 (m, 1H), 8.48-8.47 (d, 1 H), 7.62-7.59 (m, 1H), 4.38-4.33 (k, 2H), 1.35-1.32 (t, 3H).
Korak 2: Priprema 2-(2-hidroksipiridin-3-il)-oksazol-4-karboksilne kiseline
[0114] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 2 intermedijera 5, etil 2-(2-fluoropiridin-3-il) oksazol-4-karboksilat (400 mg, 1.69 mmol) u THF/vodi (10/2mL) je hidrolizovan korišćenjem litijum hidroksida (213mg, 5.07 mmol) na sobnoj temperaturi tokom 2 h da se dobije jedinjenje iz naslova (250 mg, 71.6%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.3-12.9 (bs, 1H), 12.4-12.2 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.20-8.17 (dd, 1H), 7.68-7.66 (dd, 1H), 6.41-6.37 (t, 1H). LCMS: m/z = 207.1 (M+1)<+>.
Intermedijer 10: Sinteza 2-(2-hidroksipiridin-5-il)-oksazol-4-karboksilne kiseline
[0115]
[0116] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 2 intermedijera 5, etil 2-(6-fluoropiridin-3-il)oksazol-4-karboksilat (proizvod iz koraka 1 intermedijer 7) (400 mg, 1.69 mmol) je hidrolizovan korišćenjem litijum hidroksida (400mg, 10.3 mmol) u THF/vodi (2/2mL) na sobnoj temperaturi tokom 2 h da se dobije sirovo jedinjenje iz naslova (300 mg). LCMS: m/z = 207.1 (M+1)<+>.
Intermedijer 11: Sinteza 2-(2-metoksipiridin-4-il)-oksazol-4-karboksilne kiseline
[0117]
[0118] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću sličnih uslova i reagensa prema proceduri opisanoj u sintezi intermedijera-7.
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.38 (s, 1H) 8.34-8.32 (d, 1H) 7.53-7.52 (d, 1H) 7.33 (s, 1 H) 3.91 (s, 3H). LCMS: m/z = 221.1 (M+1)<+>.
[0119] Donji intermedijeri su pripremljeni korišćenjem odgovarajućih reagensa prema gornjem protokolu prikazanom na Intermedijeru 8.
1
Intermedijer 14: Sinteza (S) – 2 - (3- ((terc-butoksikarbonil) amino) pirolidin-1-il) – oksazol - 4-karboksilne kiseline [0120]
Korak 1: Priprema etil (S) -2- ( 3 - ((terc-butoksikarbonil) amino) pirolidin-1-il) -oksazol-4-karboksilata [0121] Smeša etil 2-hloroksazol-4-karboksilata (100 mg, 0.5698 mmol), terc-butil(S)-pirolidin-3-ilkarbamata (127mg, 0.6837 mmol), DIPEA (0.284mL, 1.4245 mmol) i DMF (5 mL) je zagrevana na 120 °C tokom 2 h. Reakciona masa je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana sa DCM. Rastvarač je uklonjen destilacijom da se dobije jedinjenje iz naslova (170 mg, 91.89%). LCMS: m/z = 270.1 (M-t-butil 1)<+>.
Korak 2: Priprema (S)-2-(3-((terc-butoksikarbonil) amino) pirolidin-1-il)-oksazol-4-karboksilne kiseline [0122] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 2 intermedijera 5, etil (S)-2-(3- ((tercbutoksikarbonil) amino) pirolidin-1-il)-oksazol-4-karboksilat (170mg, 0.5224 mmol) je hidrolizovan primenom litijum hidroksida (33 mg, 0.7837 mmol) u THF/metanol/voda (10/1/2mL) na sobnoj temperaturi tokom 12h da se dobije jedinjenje iz naslova (150 mg, 96.77%). LCMS: m/z = 242.0 (M t-butil+1)<+>.
Intermedijar 15: Sinteza (S) -2- (3- ((terc - butildimetilsilil) oksi) pirolidin-1-il) - oksazol-4-karboksilne kiseline [0123]
Korak 1: Priprema etil (S)-2-(3-hidroksipirolidin-1-il)-oksazol-4-karboksilata
[0124] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 1 intermedijera 14, etil 2-hlorooksazol-4-karboksilat (500mg, 2,8490 mmol) je reagovao sa (S)-pirolidin-3-olom (298mg, 3.4188 mmol), korišćenjem natrijum karbonata
1
(453mg, 4.2735 mmol) u DMF (10 mL) da se dobije jedinjenje iz naslova (535mg, 83.07%). LCMS: m/z = 227.1 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema etil(S)-2-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-oksazol-4-karboksilata
[0125] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 2 iz primera 41, etil(S)-2-(3-hidroksipirolidin-1-il)-oksazol-4-karboksilat (535mg, 2,3672 mmol) je bio zaštićen upotrebom TBDMS hlorida (429mg, 2.8407 mmol), imidazola (396mg, 5.8072 mmol) i DMAP (29 mg, 0.2367 mmol) u DMF (5 mL) na sobnoj temperaturi tokom 2 h da se dobije sirovi proizvod. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografski na 60-120 silikagel koloni korišćenjem 20% etil acetata u heksanu kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (520 mg, 64.5%).
LCMS: m/z = 341.2 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema (S)-2-(3-((terc-butildimetilsilil) oksi) pirolidin-1-il) - oksazol-4-karboksilne kiseline
[0126] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 2 intermedijera 5, etil (S)-2-(3- ((tercbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-oksazol-4-karboksilat (520mg, 1.5294 mmol) je hidrolizovan primenom litijum hidroksida (97 mg, 2.2941 mmol) u THF/metanol/voda (10/5/5 ml) na sobnoj temperaturi 2 časa da se dobije jedinjenje iz naslova (350 mg, 73.37%).
<1>HNMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,88 (s, 1H), 4.55-4.50 (s, 1H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.5-3.4 (d, 1H), 2.05-1.90 (m, 2H), 0.9 (s, 9H). LCMS: m/z = 313.1 (M+1)<+>.
Intermedijer 16: Sinteza 2- (1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -1 H-pirazol-4-il) -oksazol-4-karboksilne kiseline [0127]
Korak 1: Priprema etil 2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)-oksazol-4-karboksilata
[0128] Primenom istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 7 primera 1,1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (273mg, 0.982 mmol) je kuplovan sa etil 2-hlorooksazol-4-karboksilatom (125 mg, 0,892 mmol), korišćenjem natrijum karbonata (283mg, 2.676 mmol) i Pd (dppf)Cl2(65 mg, 0.089 mmol) u 1,2-dimetoksietan/vodi (5/ 1ml) da se dobije sirovi proizvod. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografski na 60-120 silikagel koloni korišćenjem 20% etil acetata u heksanu kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (200 mg, 43.9%). LCMS: m/z = 292.3 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)-oksazol-4-karboksilne kiseline
[0129] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 2 intermedijer 5, etil 2-(1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)-oksazol-4-karboksilat (200 mg, 0.784 mmol) je hidrolizovan primenom litijum hidroksida (50 mg, 1.176 mmol) u THF/metanol/vodi (5/2/1 mL) na sobnoj temperaturi tokom 1 h da se dobije jedinjenje iz naslova (206mg, 100%). LCMS: m/z = 263.9 (M+1)<+>.
Intermedijer 17: Sinteza 5- (2-metilpiridin-4-il) tiofen-2-karboksilne kiseline
[0130]
Korak 1: Priprema metil 5- (2-metilpiridin-4-il) tiofen-2-karboksilata
[0131] Korišćenjem sličnih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 7 primera 1, metil 5-bromo-2-karboksilat (460mg, 2.08 mmol) je kuplovan sa 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridinom (680mg, 3.10
1
mmol) korišćenjem kalijum karbonata (576mg, 4.17 mmol) TBAB ( 100mg, 0.310 mmol) i Pd(dppf)Cl2(108mg, 0.1538 mmol) u dioksan/vodi (10/3 mL) da se dobije sirovi proizvod. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografski na 60-120 silikagel koloni korišćenjem 50% etil acetata u heksanu kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (552mg, 91%). LCMS: m/z = 234.0 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 5-(2-metilpiridin-4-il) tiofen-2-karboksilne kiseline
[0132] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 2 intermedijera 5, 5-(2-metilpiridin-4-il)tiofen-2-karboksilat (550 mg, 2.36 mmol) je hidrolizovan korišćenjem litijum hidroksida (200mg, 4.72 mmol) u THF/metanol/vodi (10/5/5 mL) na 50 °C tokom 15 min da se dobije jedinjenje iz naslova (501mg, 97%). LCMS: m/z = 220.0 (M+1)<+>.
Intermedijer 18: Sinteza 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksilne kiseline
[0133]
Korak 1: Priprema metil 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksilata
[0134] Koristeći slične reakcione uslove kako je opisano u koraku 7 primera 1, metil 5-brom-furan-2-karboksilat (214mg, 1.0406 mmol) je kuplovan sa 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridinom (340 mg, 1.561 mmol) korišćenjem kalijum karbonata (288 mg, 2.08 mmol) TBAB (50 mg, 0.156 mmol) i Pd(dppf)Cl2(54 mg, 0.078 mmol) u dioksan/vodi (10/3 ml) da se dobije sirovi proizvod. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografski na 60-120 silikagel koloni korišćenjem 50% etil acetata u heksanu kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (301mg, 89%). LCMS: 100%, m/z = 217.8 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 5- (2-metilpiridin-4-il) furan-2-karboksilne kiseline
[0135] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 2 intermedijera 5, metil 5-(2-metilpiridin-4-il) furan-2-karboksilat (300 mg, 1.38 mmol) je hidrolizovan korišćenjem litijum hidroksida (116 mg, 2.76 mmol) u THF/metanol/vodi (10/5/5 mL) na 50 °C 0.25h da se dobije jedinjenje iz naslova (260 mg, 92.8%). LCMS: 100%, m/z = 204.1 (M+1)<+>.
Intermedijer 19: Sinteza 2- (2 - ((terc-butoksikarbonil) amino) piridin-4-il) -oksazol-4-karboksilne kiseline [0136]
Korak 1: Priprema etil 2-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)piridin-4-il)-oksazol-4-karboksilata
[0137] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 7 primera 1, terc-butil (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-piridin-2-il) karbamat (487mg, 1,5223 mmol) je kuplovan sa etil 2-hlorooksazol-4-karboksilatom (165 mg, 1.1710 mmol), korišćenjem natrijum karbonata (373mg, 3.5131 mmol) i Pd(dppf)Cl2(43 mg, 0.0585 mmol) u 1,2-dimetoksietan/vodi (10/5ml) da se dobije sirovi proizvod. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografski na 60-120 silikagel koloni korišćenjem 30% etil acetata u heksanu kao eluenta da se dobije jedinjenje iz naslova (200 mg, 43.9%). LCMS: m/z = 278.0 (M+1-t-butil)<+>.
Korak 2: Priprema 2-(2-((terc-butoksikarbonil) amino) piridin-4-il) – oksazol – 4 - karboksilne kiseline
[0138] Primenom istih reakcionih uslova kako je opisano u koraku 2 intermedijera 5, etil 2-(2-((terc-butoksikarbonil)
1
amino) piridin-4-il)-oksazol-4-karboksilat (145mg, 0.4349 mmol) je hidrolizovan korišćenjem 10% rastvora natrijum hidroksida (1ml) u THF/metanol/vodi (10/5/2 mL) na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta da se dobije jedinjenje iz naslova (75 mg, 56.81%). LCMS: m/z: 250.0 (M+1-de-t-butil)<+>.
Intermedijar 20: Sinteza 2- (2-acetamidopiridin-4-il) oksazol-4-karboksilne kiseline
[0139]
Korak 1: Pripremanje etil 2- (2-acetamidopiridin-4-il) oksazol-4-karboksilata
[0140] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 7 primera 1, N- (5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-2-il) acetamid (2.78 g, 10.04 mmol) je spojen sa etil 2-hlorooksazol-4-karboksilatom (1 g, 7.09 mmol) korišć enjem natrijum karbonata (106 mg, 21.2 mmol) i Pd (dppf) Cl2 (259 mg, 0.354 mmol) u 1,2 -dimetoks-itana/voda (30/5mL) za dobijanje sirovog proizvoda. Rezultujuć a sirovina je prečiš ć ena sa 60-120 hromatografijom kolone silik gela, koristeć i 50% etil acetat u heksanu kao prinos da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (680 mg, 36%). LCMS: m / z: 276,3 (M 1) .
Korak 2: Priprema 2- (2-acetamidopiridin-4-il) oksazol-4-karboksilne kiseline
[0141] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 2 intermedijera 5, etil 2- (2-acetamidopiridin-4-il) oksazol-4-karboksilat (500 mg, 1.81 mmol) hidrolizovan je korišć enjem litijum hidroksida (84 mg, 2 mmol) u THF / metanol/voda (10/1/5mL) na sobnoj temperaturi 4h kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (360mg, 81,08%). LCMS: m / z: 248,1 (M 1) .
Intermedijer 21: Sinteza 2- (2-aminopiridin-4-il) oksazol-4-karboksilne kiseline
[0142]
[0143] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 2 intermedijera 5, etil 2- (2-acetamidopiridin-4-il) oksazol-4-karboksilat (proizvod iz koraka 1 intermedijera 20) (900 mg, 3,27 mmol) hidrolizovan je pomoć u litijumhidroksida (329 mg, 7.85 mmol) u THF /metanol/vodi (30/1/5 mL) na RT 4h kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (750 mg, 96%). LCMS: m / z: 206,2 (M 1) .
Intermedijer 22: Sinteza 5-(2-acetamidopiridin-4-il) furan-2-karboksilne kiseline
[0144]
Korak 1: Priprema metil 5- (2-acetamidopiridin-4-il) furan-2-karboksilata
[0145] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 7 primera 1, N-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-2-il) acetamid (1.91 g, 7.317 mmol) je spojen sa metil 5-bromofuran-2-karboksilatom (1 g,
2
4.87 mmol) korišć enjem natrijum karbonata (1.54 g, 14.61 mmol) i Pd (dppf) Cl<2>(178 mg, 0.243 mmol) 2-dimetoksnoane/voda (20/4mL) na 80 ° C u trajanju od 3h kako bi se dobio sirovi proizvod. Rezultujuć a sirovina je prečiš ć ena fleš hromatografijom pomoć u 35% etil acetata u heksanu kao prečišćivača da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (451 mg, 35.6%). LCMS: m / z: 261.1 (M l) .
Korak 2: Priprema 5- (2-acetamidopiridin-4-il) furan-2-karboksilne kiseline
[0146] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 2 intermedijera 5, etil 2-(2-acetamidopiridin-4-il) oksazol-4-karboksilat (450 mg, 1.73 mmol) je hidrolizovan korišć enjem litijum hidroksida (73 mg, 1.73 mmol) u THF/ metanol/voda (10/5mL) na sobnoj temperaturi 2h kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (396 mg, 93,17%). LCMS: m / z: 247,2 (M l) .
Intermedijer 23: Sinteza 2- (2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksamida
[0147]
[0148] U rastvor 2- (2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (VO2011/043371) (0.25 g, 1.22 mmol) u DMF dodat je amonijum hlorid (0.131 g, 2.45 mmol), EDCI.HCl (0,351 g, 1,83 mmol), HOBT (0,248 g, 1,83 mmol) i DIPEA (0,790 g, 6,12 mmol). Reakciona smeša je mešana 12 h na sobnoj temperaturi i razblažena sa EtOAc, isprana sa slanim rastvorom i osušena preko Na<2>S0<4>i koncentrovana da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0.180 g, 75%) kao bela čvrsta supstanca.
<1>HNMR (300 MHz, CDCI3): 88,55 (d, IH), 7,81-7,79 (m, 2H), 7,72 (d, IH), 7,65 (s, 1H), 2,55 (s, 3H); MS (ES): m / z: 204 (M l) ; HPLC: 93,5%
PRIMERI
Primer 1
6'-amino-N-(2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) - [2,3'-bipiridin] -6-karboksamid
[0149]
Korak 1: Priprema oksazolo [4,5-b] piridin-2-tiola
[0150] Rastvor 2-aminopiridin-3-ola (5,0 g, 45,45 mmol) i kalijum etil ksantata (8,0 g, 49,99 mmol) u piridinu (50 mL) je zagrevan na 110°C preko noć i. Reakciona smeša je ohlađena na 0 ° C, dodata je ledena voda i zakiseljena sa koncentracijom HCl. Čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.0 g, 86,95%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 88.24-8.22 (d, IH), 7.90-7.87 (d, IH), 7.30-7.26 (m, IH). LCMS: m / z: 153,0 (M 1) . Korak 2: Priprema 2- (metiltio) oksazolo [4,5-b] piridina
[0151] U mešani rastvor oksazolo [4,5-b] piridin-2-tiola (3,0 g, 19,73 mmol) u etil acetatu (30 mL) dodat je kalijum karbonat (3,81 g, 27,62 mmol) i metil jodid (3,08 g, 21,71 mmol) i mešano preko RT. Reakciona smeša je razblažena vodom (100ml), ekstrahovana etil acetatom (2x50mL), osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (3.0g, 93.75%).
<1>HNMR (CDC13, 300MHz): 88.46-8.44 (d, IH), 7.71-7.68 (d, IH), 7.20-7.15 (m, IH), 2.81 (s, 3H). LCMS: m / z: 167,0 (M 1) .
Korak 3: Priprema 2-morfolino-azazolo [4,5-b] piridina
[0152] U rastvor 2- (metiltio) oksazolo [4,5-b] piridina (2,0 g, 12,12 mmol) u THF (5 mL) dodat je morfolin (5 mL) i zagrevan na 75 ° C preko noć i. Rastvarač je destilovan da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (2.0 g, 83.3%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 88.20-8.10 (d, IH), 7.80-7.70 (d, IH), 7.15-7.00 (m, IH), 3.75-3.72 (m, 4H), 3.63-3.52 m, 4H). LCMS: m / z: 206,5 (M 1) .
Korak 4: Priprema 2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridina
[0153] U rastvor 2-morfolino-azazolo [4,5-b] piridina (1,0 g, 4,854 mmol) u sirć etnoj kiselini (10 ml) dodata je azotna kiselina (6 ml) i zagrevana na 100°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađenana 0°C, dodat led i filtrirana čvrsta materiju kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (800 mg, 66,6%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 89.11-9.10 (d, IH), 8.567-8.560 (d, IH), 3.75 (s, 8H). LCMS: m / z: 250,9 (M 1) .
Korak 5: Priprema 2-morfolino-azazolo [4,5-b] piridin-6-amina
[0154] U rastvor 2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridina (700 mg, 2,8 mmol) u THF dodat je amonijum hlorid (2,37 g, 44,80 mmol) u vodi (5 ml) i cink prah 1.82 g, 28.0 mmol) i mešano na 50°C tokom 1 časa. Katalizator je filtriran kroz Celite®, ekstrahovan sa DCM (2 Ks 100 mL) i destilovanim rastvaračem da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (600 mg, 97,4%). LCMS: m / z: 221.1 (M l) .
Korak 6: Priprema 6-bromo-N- (2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) pikolinamida
[0155] Rastvor 2-morfolinoksazolo [4,5-b] piridin-6-amina (600 mg, 2,727 mmol), 6-bromopikolinska kiselina (661 mg, 3,27 mmol), EDCI.HCl (797 mg, 4,09 mmol) (552 mg, 4.09 mmol), DIPEA (1,05 g, 8,181 mmol) u DMF (5 mL) je mešan preko RT. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom i ekstrahovanim jedinjenjem u etil acetatu (2x25 mL), osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Rezultujuć a sirovina se filtrira koriš ć enjem hromatografije na koloni silika gela 60-120 i jedinjenje je prečišćeno pomoć u 5% metanola u DCM kao prečišćivača da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (350 mg, 31,8%).
<1>HNMR (CDCI3, 300MHz): 8 9,79 (s, IH), 8,46-8,45 (d, IH), 8,32-8,31 (d, IH), 8,26-8,23 (d, IH), 7,82-7,68 (m, , 3,85-3,67 (m, 8H). LCMS: m / z: 405,6 (M 1) .
Korak 7: Priprema terc-butil (6-((2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) karbamoil)-[2,3'-bipiridin] -6'-il) karbamat
[0156] U zatvorenu cev 6-bromo-N-(2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) pikolinamid(350 mg, 0.866 mmol), tercbutil 5- (4,4,5 , 5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-2-il) karbamata (360 mg, 1.126 mmol) (intermedijer 1), so- dijum karbonat (275 mg, 2.598 mmol) doda se dimetoksietan (10 mL) i voda (2 mL). Reakciona smeša je prečišć ena argonom posle 10 minuta, dodat je Pd (PPh3) 2Cl<2>(31 mg, 0,043 mmol) i zagrevana na 95°C preko noć i. Rastvarač je destilovan. Rezultujuć a sirovina je prečiš ć ena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koriste ć i 5% metanol u DCM kao prečišćivač da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (300 mg, 67,11%). LCMS: m / z: 517,7 (M 1) .
Korak 8: 6'-amino-N-(2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) - [2,3'-bipiridin] -6-karboksamid
[0157] Rastvor terc-butil (6-((2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) karbamoil) - [2,3'-bipiridin] -6 '-il) karbamata (300 mg, 0.580 mmol) u DCM (1 mL) je mešan na RT 1 čas. Posle završetka reakcije, ovo je zatim prečišć eno prep. HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (34 mg, 14,05%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 8 10.06 (s, IH), 8.96-8.95 (d, IH), 8.58-8.44 (d, IH), 8.44-8.40 (dd, IH), 8.31-8.30 1H), 8,11-7,95 (m, 3H), 6,59-6,56 (d, IH), 6,38 (s, 2H), 3,75-3,66 (m, 8H). LCMS: 98,20%, m / z = 418,1 (M 1) . HPLC: 98,32%.
Primer 2
6'-amino-N- (5-ciklopropil-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) - [2,3'-bipiridin] -6-karboksamid hidrohlorid
[0158]
Korak 1: Priprema 2-amino-6-hloropiridin-3-ol
[0159] Korišć enjem istih reakcionih uslova opisanih u koraku 5 u primeru 1, 6-hloro-2-nitropiridin-3-ol (35 mg, 0.201 mmol) redukovan je prašinom cinka (65 mg, 1.005 mmol) i amonijum hloridom (54 mg , 1.005 mmol) u THF (2 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (25 mg, 89%). LCMS: m / z: 145,2 (M 1) .
Korak 2: Priprema 5-hlorooksazolo [4,5-b] piridin-2-tiola
[0160] Korišć enjem istih reakcionih uslova opisanih u koraku 1 u primeru 1, 2-amino-6-hloropiridin-3-ol (25 mg, 0.173 mmol) je ciklično korišć en kalijum etil ksantatom (33 mg, 0.208 mmol) u piridinu (1 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (25 mg, 78%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 87,94-7,90 (d, IH), 7,38-7,35 (d, IH). LCMS: m / z: 187.1 (M 1) .
Korak 3: Priprema 5-hloro-2- (metiltio) oksazolo [4,5-b] piridina
[0161] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 2 u primeru 1, 5-hlorooksazolo [4,5-b] piridin-2-tiol (620 mg, 3.33 mmol) metiluje se pomoć u kalijum karbonata (689 mg, 4.99 mmol) i metil jodida (567 mg, 3.99 mmol) u etil acetatu (10 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (720 mg, 90%). LCMS: m / z: 201.1 (M 1) .
Korak 4: Priprema 5-hloro-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridina
[0162] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 3 u primeru 1, 5-hloro-2- (metiltio) oksazolo [4,5-b] piridin je supstituisan koriš ć enjem morfolina (2 mL) i THF (10 mL) naslovljenog jedinjenja (750 mg, 88%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 87.82-7.80 (d, IH), 7.08-7.06 (d, IH), 3.74-3.64 (m, 8H). LCMS: m / z: 240,2 (M 1) .
Korak 5: Priprema 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridina
[0163] Koristeć i iste reakcione uslove opisane u koraku 4 u primeru 1, 5-hloro-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin (50 mg) je nitriran pomoć u sir ć etne kiseline (0,2 ml) i isparavanja azotne kiseline (0,1 ml ) na 100°C tokom 2h kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (25 mg, 43%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 88.60 (s, IH), 3.72 (s, 8H) .
Korak 6: Priprema 5-ciklopropil-2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridina
[0164] Koristeć i iste reakcione uslove opisane u koraku 7 u primeru 1, 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridin (25 mg, 0,088 mmol) je spojen sa ciklopropil boronskom kiselinom 9 mg, 0,105 mmol) koristeć i kalijum karbonat (24 mg, 0,176 mmol) i Pd (PPh3) 4 (5 mg, 0,004 mmol) u ksilenu (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod (50 mg). LCMS: m / z: 291.1 (M 1) .
Korak 7: Priprema 5-ciklopropil-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-amina
[0165] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 5 u primeru 1, 5-ciklopropil-2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridin (220 mg, 0,758 mmol) 394 mg, 6.068 mmol) i amonijum hlorida (327 mg, 6.068 mmol) u THF/metanol/H<2>O (5 mL/1 ml/0.5 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (160 mg, 84%). LCMS: m / z: 261,0 (M 1) .
Korak 8: Priprema 6-bromo-N- (5-ciklopropil-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) pikolinamida
[0166] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 5-ciklopropil-2-morfolino-azazolo [4,5-bromo-pirolidin-6-amin (100 mg, 0,384 mmol), spojen je sa 6-bromopikolinskom kiselinom (85 mg, 0,423 mmol) koristeć i EDCI.HCl (110 mg, 0,576 mmol), HOBt (77 mg, 0,576 mmol) , 1.538 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobilo
2
naslovljeno jedinjenje (75 mg, 44%). LCMS: m / z: 444.2 (M 1) .
Korak 9: Priprema terc-butil (6 - ((5-ciklopropil-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) karbamoil) - [2,3'-bipiridin] il) karbamata
[0167] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 7 primera 1, 6-bromo-N- (5-ciklopropil-2-morfolinookoksolo [4,5-b] piridin-6-il) pikolinamida (75 mg, 0.169 mmol) je spojen sa terc-butil (5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-2-il) karbamat (65 mg, 0,203 mmol) 1) korišć enjem natrijum karbonata (53 mg, 0.507 mmol) i Pd (PPh3) 2Cl2 (7 mg, 0.0084 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (5 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Rezultujuć a sirovina je prečiš ć ena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koriste ć i 50% etil acetat u heksanu kao eluent da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (50 mg, 54%). LCMS: m / z: 558,2 (M 1) .
Korak 10: Priprema 6'-amino-N- (5-ciklopropil-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) - [2,3'-bipiridin] -6-karboksamida
[0168] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 8 iz primera 1 terc-butil (6-((5-ciklopropil-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) karbamoil) - [ 2,3'-bipiridin] -6'-il) karbamata (50 mg, 0.089 mmol) uklonjen je korišć enjem metanolne HCl (5 mL) kako bi se dobio sirovi proizvod. Zatim je prečiš ć en preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje (40 mg, 90%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.78 (s, 1H), 9.059-9.055 (d, 1H), 8,93-8,90 (dd, IH), 8,40-8,25 (bs, 2H), 8,21-8,20 (d, 1H), 9,09-9,05 (d, IH) 1H), 8.15-8.11 (t, IH), 8.07-8.05 (d, IH), 7.83 (s, IH), 7.12-7.09 (d, IH), 3.71-3.60 (m, 8H), 2.20-2.16 m, IH), 0,91-0,87 (m, 4H). LCMS: 96,48%, m / z = 458,2 (M 1) . HPLC: 98,7%.
Primer 3
N-(5-ciklopropil-2-morfolinokazolo[4,5-b] piridin-6-il) -2- (2-metilpiridin-4-il) oksazol- 4- karboksamid hidrohlorid
[0169]
[0170] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 5-ciklopropil-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 7 u primeru 2) (60 mg, 0,23 mmol ), kombinuju se sa EDCI.HCl (66 mg, 0.396 mmol), HOBt (46 mg, 0.396 mmol), TEA (71 mg, 0.396 mmol) sa 2- (2-metil-piridin-4-il) (0.13 mL, 0.923 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je tada prečišć eno preparatom HPLC i tretirano sa metanolnom HCl da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (20 mg, 20%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 8 10.22 (s, 1H), 9.27 (s, IH), 8.85-8.83 (d, IH), 8.25 (s, IH), 8.14-8.13 (s, IH), 3.71-3.59 (m, 8H), 2.63 (s, 3H), 2.17-2.14 (m, IH), 0.89-0.86 (m, 4H). LCMS: 93,91%, m / z = 447,1 (M 1) . HPLC: 99,0%.
Primer 4: N- (2,5-di (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) -6- (lH-pirazol-4-il) pikolinamid hidrohlorid
[0171]
Korak 1: Priprema 5-hloro-2- (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridina
[0172] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 3 u primeru 1, 5-hloro-2- (metiltio) oksazolo [4,5-b] piridin (proizvod iz koraka 3 u primeru 2) (3g, 14,95 mmol) je supstituisan korišć enjem piperidina (8mL) i THF (30mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (3g, 90%). LCMS: m / z = 238.1 (M 1) .
Korak 2: Priprema 5-hloro-6-nitro-2- (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridina
[0173] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 4 u primeru 20, 5-hloro-2- (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin (4g, 168 mmol) nitrira se pomoć u kalijum-nitrata (3.4 g, 337 mmol) i koncentrovane sumporne kiseline (20 mL) na sobnoj temperaturi 3 h, kako bi se dobio sirovo željeno jedinjenje (4 g). LCMS: m / z = 283,0 (M 1) .
Korak 3: Priprema 6-nitro-2,5-di (piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridina
[0174] Smeša 5-hloro-6-nitro-2- (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridina (proizvod iz koraka 5 u primeru 2) (300 mg, 1,056 mmol) piperidin (3mL) mešana je na 100°C tokom 2h. Reakcija je ugašena ledenom vodom i filtriranjem čvrste materije dobijeno je naslovljeno jedinjenje (300 mg, 86%). LCMS: m / z: 332.1 (M 1) .
Korak 4: Priprema 2,5-di (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amina
[0175] Korišć enjem istih reakcionih uslova opisanih u koraku 5 u primeru 1, redukovan je 6-nitro-2,5-di (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin (300 mg, 0,90 mmol) sa cinkovom prašinom (468 mg, 7.207 mmol) i amonijum hloridom (389 mg, 7.207 mmol) u THF/metanol/H<2>O (5 mL/1 mL/0.5 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (250 mg, 92%).
LCMS: m/z: 302,4 (M 1) .
Korak 5: Priprema N-(2,5-di(piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) -6- (1- (tetrahidro-2H-piran- ) -LH-pirazol-4-il) pikolinamida
[0176] Koristeć i iste reakcione uslove opisane u koraku 6 u primeru 1, 2,5-di (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amin (100 mg, 0,33 mmol) zajedno sa 6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il) -1 H-pirazol-4-il) pikolinske kiseline (intermedijer 3) (108 mg, 0,396 mmol) mešan korišćenjem EDCI.HCl (94 mg, 0.495 mmol) HOBt (66 mg, 0.495 mmol), TEA (0.2 mL, 1.324 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Rezultirajuća sirovina je prečišć ena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koristeć i 1 % metanola u DCM kao prečišćivača da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (100 mg, 55%). LCMS: m/z: 557,4 (M 1) .
Korak 6: Pripremanje N- (2,5-di (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) -6- (lH-pirazol-4-il) pikolinamid hidrohlorida
[0177] Koristeć i iste uslove reakcije kao što je opisano u koraku 8 primera 1, N- (2,5-di (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il)-6-(1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-pirazol-4-il) pikolinamida (100 mg, 0.179 mmol) je deprotektifikovan korišć enjem metanolne HCl da bi se dobio sirovi proizvod. Zatim je prečiš ć eno preparatom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (40 mg, 50%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.8 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8,39 (s, IH), 8,04-7,94 (m, 3H), 3,62 (s, 4H), 2,94 (s, 1 HNMR , 4H), 1,75 (s, 4H), 1,62-1,55 (m, 8H). LCMS: 97,91%, m / z = 473,5 (M 1) . HPLC: 96,5%.
Primer 5
N-(2,5-di (piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) -2- (2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksamid
[0178]
[0179] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 2,5-di (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 4 u primeru 4 ) (100 mg, 0.33 mmol), spojen je sa 2-(2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksilnom kiselinom (74 mg, 0.363 mmol) koristeć i EDCI.HCl (94 mg, 0.495 mmol), HOBt (66 mg, 0.495 mmol), TEA (0.2 mL, 1.324 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Zatim je prečišć en preparatom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (30 mg, 20%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.98 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.91-8.89 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8,21 (s, IH), 8,21 (s, IH), 8,09-8,08 (d, IH) (d, IH), 3.61 (m, 7H), 2.98 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.61 (s, 7H). LCMS: 100% 488,2 (M 1) . HPLC: 92,1%.
Primer 6
N-(2-morfolino-5- (piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) -6- (lH-pirazol-4-il) pikolinamid
2
Korak 1: Priprema 2-morfolino-6-nitro-5- (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridina
[0181] U rastvor 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridina (proizvod iz koraka 5 iz primera 2) (30 mg, 0,1056 mmol) u THF (2 mL) dodat je piperidin (11 mg, 0,126 mmol) i mešan na RT preko noć i. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana etil acetatom (2x10 mL), osušena preko natrijum sulfata i destilovana rastvaračem da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (30 mg, 89%). LCMS: m/z: 334,5 (M 1) .
Korak 2: Priprema 2-morfolino-5- (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amina
[0182] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 5 u primeru 1, 2-morfolino-6-nitro-5- (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin (300 mg, 0,900 mmol) redukovan je cinkovom prašinom (468 mg, 7.207 mmol) i amonijum hloridom (389 mg, 7.207 mmol) u THF/metanol/H<2>O (5 mL/1 mL/0.5 mL). LCMS: m/z: 304.1 (M 1) .
Korak 3: Priprema N- (2-morfolino-5- (piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) -6- (1- (tetrahidro-2H- il) -1H-pirazol-4-il) pikolinamida
[0183] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 2-morfolino-5-(piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amina (90 mg, 0,297 mmol ), je spojen sa 6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il) pikolinične kiseline (intermedijer 3) (97 mg, 0.356 mmol) korišć enjem EDCI.HCl (85 mg , 0.445 mmol), HOBt (60 mg, 0.445 mmol), TEA (0.2 mL, 1.188 mmol) u DMF (4 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Rezultirajuća sirovina je prečišć ena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koristeć i 1 % metanol u DCM kao prečišćivač da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (60 mg, 38%). LCMS: m / z: 559,6 (M 1) .
Korak 4: Priprema N-(2-morfolino-5-(piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) -6- (lH-pirazol-4-il) pikolinamida [0184] Koristeć i iste uslove reakcije kao što je opisano u koraku 8 u primeru 1, N-(2-morfolino-5- (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) 6- metil estar 6-(1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il) pikolinamida (60 mg, 0,107 mmol) deponovan je pomoć u metanolne HCl (2 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (50 mg, 90%).
<1>HNMR (DMSO-d<6>, 300MHz): ! 10.80 (s, 1H), 8,65 (s, IH), 8,43 (s, 2H), 8,05-7,93 (m, 3H), 3,76-3,62 (m, 8H), 2,98 (s, 4H), 1,76 (s, 4H), 1,54 (s, 2H). LCMS: 92,69%, m / z = 475,5 (M 1) . HPLC: 90,31%.
Primer 7
2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1 -il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) oksazol- 4- karboksamid [0185]
[0186] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 2-morfolino-5-(piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 2 Primera 6) (100 mg, 0.331 mmol), spaja se sa 2-(2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksilnom kiselinom (81 mg, 0.397 mmol) korišć enjem EDCI.HCl (94 mg, 0.496 mmol) 66 mg, 0.496
2
mmol), TEA (0.2 mL, 1.302 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Rezultirajuća sirovina je prečišć ena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koristeć i 1 % metanola u DCM kao prečišćivača da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (35 mg, 22%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 89.80 (s, IH), 9.20 (s, IH), 8.90-8.88 (d, IH), 8.57 (s, IH), 8.18 (s, IH), 8.06-8.04 (d, IH), 3.72-3.61 (m, 8H), 2.96 (s, 4H), 2.73 (s, 3H), 1.81 (s, 4H), 1.63 (s, 2H). LCMS: 81,6%, m / z = 490,2 (M 1) . HPLC: 94,3%.
Primer 86-hloro-N- (2-morfolino-5- (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) pikolinamid
[0187]
[0188] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 primera 1,2-morfolino-5- (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 2 Primera 6) (70 mg, 0.2317 mmol), spojen je sa 6-hloropikolinskom kiselinom (44 mg, 0.278 mmol) korišć enjem EDCI.HCl (66 mg, 0.347 mmol), HOBt (46 mg, 0.347 mmol), TEA (0.2 mL, 0.926 mmol ) u DMF (4 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijena sirovina je prečišć ena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koristeć i 1 % metanola u DCM kao prečišćivača da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (35 mg, 35%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.60 (s, 1H), , 8,70 (s, IH), 8,15-8,14 (t, 2H), 7,84-7,81 (m, 1 H), 3,77-3,60 (m, 8H) , 2,93-2,10 (t, 4H), 1,81 (s, 4H), 1,58 (s, 2H). LCMS: 99,3%, m / z = 443,2 (M 1) . HPLC: 93,0%.
Primer 9
N-(2,5-di (piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il)-6-(1-metil-1 H- pirazol- 4- il) pikolinamid
[0189]
[0190] Koristeć i iste reakcione uslove opisane u koraku 6 u primeru 1, 2,5-di (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 2 u primeru 4 ) (75 mg, 0.2483 mmol), spajaju se sa 6- (1-metil-lH-pirazol-4-il) pikolinsko kiselino (intermedijer 4) (61 mg, 0.298 mmol) koristeć i EDCI.HCl (72 mg, 0.372 mmol) (51 mg, 0.372 mmol), DIPEA (0.17 mL, 0.9933 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je tada prečišć eno preparatom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (41mg, 33.0%).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.80 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06-8.02 (t, 1H), 7.98-7.96 (d, 1H), 7.92-7.91 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.63 (s, 4H), 2.94 (s, 4H), 1.76 (s, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.55 (s, 2H). LCMS: 98.9%, m/z = 487.2 (M+1)+. HPLC: 94.0%.
2
Primer 10
2-(2-hloropiridin-4-il)-N-(2,5-di (piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) oksazol-4-karboksamid
[0191]
[0192] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 u primeru 1, 2,5-di (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 2 u primeru 4 ) (75 mg, 0,2483 mmol), spaja se sa EDCI.HCl (72 mg, 0,372 mmol), HOBt (51 mg) 2- (2-hloropiridin-4-il) oksazol- 4- karboksilne kiseline (71 mg, 0,298 mmol) , 0.372 mmol), DIPEA (0.17 mL, 0.9933 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je tada prečišć eno preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje (62 mg, 45,9%).
<1>HNMR (CD<3>OD, 400MHz): ! 8.82 (s, 1H), 8.64-8.62 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04-8.03 (d, IH), 3.81 (s, 8H), 2.06-1.96 (d, IH) (m, 4H), 1,79 (s, 8H). LCMS: 84,1%, m / z = 508,2 (M 1) . HPLC: 97,6%.
Primer 11
(S) -2- (2-metilpiridin-4-il) -N- (2-morfolino-5- (pirolidin-3-ilamino) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) karoksamid
[0193]
Korak 1: Priprema (S)-tert-butil 3-((2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b] piridin-5-il) amino) pirolidin-1-karboksilata
[0194] Rastvor 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridina (300 mg, 1.0563 mmol) (S)-tert-butil 3-aminopirolidin-1-karboksilata (237 mg, 1.267 mmol) i kalijum karbonata (292 mg, 2.112 mmol) u DMF (2 mL) je zagrevan na 100°C tokom 2h. Reakcija je ugašena ledenom vodom i filtrirana je čvrsta materija. Rezultirajuća sirovina je prečišć ena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koriste ć i 1 % metanola u DCM kao prečišćivača da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (350 mg, 76,25%). LCMS: m / z: 435,4 (M 1) .
Korak 2: Priprema (S)-tert-butil 3-((6-amino-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-5-il) amino) pirolidin-1-karboksilata
[0195] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 5 primera 1, (S)-tert-butil 3-((2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridin-5-il) amino) pirolidin-1-karboksilat (350 mg, 0.806 mmol) je redukovan cinkovom prašinom (422 mg, 6.451 mmol) i amonijum hloridom (691 mg, 12.903 mmol) u THF/metanol/H2O (10 mL/2 mL/1 mL) 240 mg, 71,8%). LCMS: m / z: 405,2 (M 1) .
Korak 3: Priprema (S)-tert-butil 3-((6- (2- (2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksamido)-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridina -5-il) amino) pirolidin-1-karboksilat
[0196] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 u primeru 1, (S)-tert-butil 3-((6-amino-2-morfolinooksolo [4,5-b] piridin-5-il) amino) pirolidin-1-karboksilata (115 mg, 0.284 mmol), spajaju se sa EDCI.HCl (82 mg, 0.426 mmol) 2- (2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (70 mg, 0.341 mmol) mmol), HOBt (58 mg, 0,426 mmol), DIPEA (0.199 ml, 1.138 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (100 mg, 59.52%).
LCMS: m / z: 591,4 (M l) .
Korak 4: Pripremanje (S) -2- (2-metilpiridin-4-il) -N- (2-morfolino-5- (pirolidin-3-ilamino) oksazolo [4,5-b] pirimid-6 -il) oksazol-4-karboksamida
[0197] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 8 primera 1, (S) -tert-butil 3-((6- (2- (2-metilpiridin-
2
4-il) oksazol-4-karboksamido)-2-morfolino-azazolo [4,5-b] piridin-5-il) amino) pirolidin-1-karboksilat (100 mg, 0.169 mmol) je deprotektirizovan koristeć i metanol HCl (5 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Zatim je prečiš ć eno preparatom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (9 mg, 10,84%).
<1>HNMR (CDCI3, 400MHz): 89,91 (s, IH), 8,78 (s, IH), 8,74-8,73 (d, IH), 8,45 (s, IH), 7,82 , 1H), 4.50 (s, IH), 4.04-4.03 (d, 4H), 3.30-3.00 (m, 7H), 2.70 (s, 3H), 2.40-1.80 (m, 4H), 1.00-0.08 , 1H). LCMS: 100%, m / z = 491,3 (M 1) .
Primer 12
6'-amino-N- (2-morfolinokazolo [5,4-b] piridin-5-il) - [2,3'-bipiridin] -6-karboksamid
[0198]
Korak 1: Priprema 3-amino-6-hloropiridin-2-ol
[0199] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 5 u primeru 1, 6-hloro-3-nitropiridin-2-ol (1,0 g, 5,747 mmol je redukovan cinkovom prašinom (3,0 g, 45,977 mmol) i amonijum hloridom (4,92 g, 91.952 mmol) u THF/ methanol/H<2>O (20m/4mL/2mL). Dobijena je sirova smeša prečišć ena sa 60-120 hromatografijom na koloni silika gela koristeć i 10% metanola u DCM kao prečišćivača da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (500 mg, 60.97%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 66.84-6.81 (d, IH), 6.55-6.52 (d, IH). LCMS: m / z: 145,0 (M 1) .
Korak 2: Priprema 5-hlorooksazolo [5,4-b] piridin-2-tiola
[0200] Koristeć i iste reakcione uslove opisane u koraku 1 u primeru 1, 3-amino-6-hloropiridin-2-ol (900 mg, 6.25 mmol) je ciklično korišć en kalijum etil ksantatom (1.1 g, 6.875 mmol) u piridinu 8 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1.0 g, 86.2%). LCMS: m / z: 185.0 (M-1) .
Korak 3: Priprema 5-hloro-2-morfolinokazolo [5,4-b] piridina
[0201] Smeša 5-hlorooksazolo [5,4-b] piridin-2-tiola (550 mg, 2,956 mmol) i morfolina (5 ml) je zagrevana na 110°C preko noć i. Rastvarač je destilovan. Rezultirajuća sirovina je prečiš ć ena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koriste ć i 40 % etil acetat u heksanu kao prečišćivač da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (200 mg, 28,5%). LCMS: m/z: 240,0 (M 1) .
Korak 4: Priprema 6'-amino-N- (2-morfolinokazolo [5,4-b] piridin-5-il) - [2,3'-bipiridin] -6-karboksamida
[0202] U zatvorenoj cevi uzeta je 5-hloro-2-morfolinokazolo [5,4-b] piridin (76 mg, 0,316 mmol), terc-butil (6-karbamoil- [2,3'-bipiridin] - 6'-il) karbamata (100 mg, 0,316 mmol) (intermedijer 2) i cezijum karbonat (257 mg, 0,79 mmol) u toluenu (5 mL) i ispražnjen argonom 10 min. Dodato je Ks-Phos (15 mg, 0.32 mmol) i zagrevano na 110°C preko noć i. Rastvarač je destilovan. Rezultirajuća sirovina je prečiš ć ena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koristeć i 5 % metanol u DCM kao prečišćivač. Zatim su dobijene sirovine prečiš ć ene pomo ć u preparata HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (11 mg, 10.0%).
<1>HNMR (CDCI3, 300MHz): 88,11 (s, IH), 8,25-8,24 (d, IH), 8,10 (s, IH), 7,80-7,75 (m, 3H), 7,50-7,44 (s, IH), 3,77-3,62 (m, 8H). LCMS: 72,3%, m / z = 418,2 (M 1) . HPLC: 96,1%.
2
Primer 13
6'-amino-N-(2-morfolinotiazolo[4,5-c] piridin-6-il) - [2,3'-bipiridin] -6-karboksamid
[0203]
Korak 1: Sinteza 6-hloro tiazolo [4,5-c] piridin-2 (3H) -tiona
[0204] Koristeć i iste reakcione uslove opisane u koraku 1 u primeru 1, 4,6-dihloropiridin-3-amin (1,3 g, 7 mmol) je ciklizovan korišć enjem kalijum etil ksantata (2,55 g, 15 mmol) u DMF (25 mL ) na 150°C tokom 8 sati da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1.3 g, 86.6%) kao svetlo braon čvrsta supstanca.
<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 814.2-14.0 (b, IH), 8.274 (s, IH), 7.931 (s, IH); LCMS: 100%, m / z = 201,3 (M 1) . Korak-2: Sinteza 4- (6-hloro-tiazolo [4,5-c] piridin-2-il) morfolina
[0205] U suspenziju 6-hlorothiazolo [4,5-c] piridin-2 (3H)-tiona (0,3 g, 1,16 mmol) u DCM (4 mL), oksalilhlorid (0,2 mL, 2,38 mmol) i DMF (1.5 mL) su dodati na 0°C. Dobijena smeša je polako zagrevana do sobne temperature i tada je mešana 1 čas. Reakciona smeša je ponovo ohlađena na 0°C pa je u nju dodat trietil amin (0,66 mL, 4,76 mmol) i morfolin (0,13 mL, 1,75 mmol). Reakciona smeša je mešana na RT tokom 1 h i ugašena vodom pa ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, rastvorom soli, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišć en hromatografijom na koloni (EtOAc/n-heksani 3: 7) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0.14 g, 39.6%) kao svetlo smeđa čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 88,47 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 3,74-3,72 (m, 4H), 3,61-3,59 (m, 4H); LCMS: m/z = 256,1 (M 1) .
Korak 3: Sinteza 6'-amino-N-(2-morfolino tiazolo [4,5-c] piridin-6-il)-[2,3'-bipiridin]-6-karboksamida
[0206] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 4 iz primera 12, 4-(6-hlorotiazolo [4,5-c] piridin-2-il) morfolin (0,081 g, 0,32 mmol) butil (6-karbamoil- [2,3'-bipiridin] -6'-il) karbamat (intermedijat 2) (0.1 g, 0.32 mmol) rastvoren sa cezijum karbonatom (0.21 g, 0.64 mmol), KsantPhos (0.028 g, 0,047 mmol) i Pd2 (dba) 3 (0,015 mg, 0,015 mmol) u toluenu: dioksanu (2: 2 ml) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijena sirovina je prečišć ena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koristeć i 2 % metanola u DCM kao prečišćivača. Zatim su dobijene sirovine prečišć ene pomo ć u pripremljene HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova ovog pronalaska (0.01 g, 6%) u obliku beličaste čvrste supstance.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 810.65 (s, IH), 8.88 (d, IH), 8.85 (dd, IH), 8.71 (s, IH), 8.55 (s, IH), 8.22-8.13 (m, 4H), 7,09 (d, IH), 3,73 (t, 4H), 3,58 (t, 4H). LCMS: 100%, m / z = 434.2 (M 1) .
Primer 14
6'-amino-N-(2-morfolinotiazolo [5,4-b] piridin-5-il) - [2,3'-bipiridin]-6-karboksamid
[0207]
Korak 1: Priprema 5-hlorotiazolo [5,4-b] piridin-2-tiola
[0208] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 1 iz primera 1, 2,6-dihloropiridin-3-amin (5 g, 30 mmol) je ciklizovan korišć enjem kalijum etil ksantata (9.81 g, 61 mmol) u NMP (40 mL) na 150°C tokom no ć i da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (5.5gr, 92%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 814.10 (bs, IH), 7.66-7.62 (d, IH), 7.53-7.48 (d, IH). LCMS: m / z: 202,9 (M 1) .
Korak 2: Priprema 4-(5-hlorotiazolo [5,4-b] piridin-2-il) morfolina
[0209] Koristeć i iste reakcione uslove opisane u koraku 1 iz primera 4, 5-hlorotiazolo [5,4-b] piridin-2-tiol (5.5 g, 27.22 mmol) je supstituisan korišć enjem morfolina (40 mL) jedinjenje (4gr, 58%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 87.83-7.80 (d, IH), 7.42-7.39 (d, IH), 3.75-3.71 (m, 4H), 3.61-3.58 (m, 4H). LCMS: m / z: 256,0 (M 1) .
Korak 3: Priprema 6'-amino-N-(2-morfolinotiazolo [5,4-b] piridin-5-il)-[2,3'-bipiridin] -6-karboksamida [0210] Koristeć i iste reakcione uslove opisane u koraku 4 iz primera 12, 6'-amino-N-(2-morfolinotiazolo [5,4-b] piridin-5-il) - [2,3'-bipiridin] -6-karboksamida (200 mg, 0.632 mmol) je spojen sa terc-butil (6-karbamoil- [2,3'-bi-piridin] -6'-il) karbamatom (intermedijer 2) (177 mg, 0.692 mmol) koristeć i cezijum karbonat (514 mg, 1.582 mmol), Ks-Phos (30 mg, 0.063 mmol) i Pd2 (dba) 3 (28 mg, 0.031 mmol) u toluenu (5 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijena sirovina je prečišć ena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koriste ć i 2 % metanola u DCM kao prečišćivač. Zatim su prečišćene sirove prečišć ene preparatom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (13 mg, 5%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 8 10,06 (s, 1H), 9,17-9,16 (d, IH), 8,64-8,60 (m, , 8,04-7,99 (t, IH), 7,93-7,91 (d, IH), 7,80-7,69 (m, 4H), 3,75-3,72 (t, 4H), 3,55-3,52 (t, 4H). LCMS: 96,5%, m / z = 434,4 (M 1) . HPLC: 95,1%.
Primer 15
2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il) oksazol-4-karboksamid
[0211]
Korak 1: Priprema tiazolo [4,5-b] piridin-2-tiola
[0212] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 1 u primeru 1, 3-bromopiridin-2-amin (5gr, 28 mmol) je ciklizovan korišć enjem kalijum etil ksantata (9.24 g, 57 mmol) u NMP (40 ml) na 150°C tokom no ć i da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (4.2gr, 88%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 88.37-8.35 (m, IH), 8.15-8.12 (m, IH), 7.32-7.28 (k, IH) LCMS: m / z: 169.1 (M 1) . Korak 2: Priprema 4- (tiazolo [4,5-b] piridin-2-il) morfolina
[0213] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 1 u primeru 4, tiazolo [4,5-b] piridin-2-tiol (4.2gr, 25 mmol) je supstituisan korišć enjem morfolina (20mL) na 110°C da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (3g, 55%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 88.32-8.30 (dd, IH), 8.22-8.18 (dd, IH), 7.07-7.03 (k, IH), 3.76-3.72 (m, 4H), 3.62-3.59 m, 4H). LCMS: m/z: 222.3 (M 1) .
Korak 3: Priprema 4- (6-nitrothiazolo [4,5-b] piridin-2-il) morfolina
[0214] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 4 u primeru 1, 4- (tiazolo [4,5-b] piridin-2-il) morfolin (2,5 g, 11,3 mmol) nitri se koristeć i sir ć etne kiseline (5 mL) i (10 mL) na 100°C tokom no ć i da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1.5 g, 50%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 89.15-9.09 (m, 2H), 3.70-3.60 (bs, 8H).
Korak 4: Priprema 2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-amina
[0215] Korišć enjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5 u primeru 1, 4- (6-nitrotiazolo [4,5-b] piridin-2-il) morfolin (500 mg, 1.879 mmol) smanjen pomoću cinkove prašine (977 mg, 15.03 mmol) i amonijum hlorida (812 mg, 15.03 mmol) u THF/metanol/H<2>O (10 mL/2 mL/1 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (430 mg, 97%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 87.75-7.74 (d, IH), 7.36-7.35 (d, IH), 5.10-5.05 (bs, 2H), 3.73-3.70 (m, 4H), 3.48-3.34 m, 4H). LCMS: m / z: 237,4 (M 1) .
Korak 5: Priprema 2- (2-metilpiridin-4-il) -N- (2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il) oksazol-4-karboksamida
1
[0216] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 iz primera 1, 2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-amina (110 mg, 0,466 mmol), spaja se sa 2-(2-metilpiridin- -il) oksazol-4-karboksilne kiseline (95 mg, 0.466 mmol) korišć enjem EDCI.HCl (133 mg, 0.699 mmol), HOBt (94 mg, 0.69 mmol), DIPEA (0.2 ml, 1.165 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijena sirovina je prečišć ena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koriste ć i 2 % metanola u DCM kao prečišćivača. Sirovina dodatno prečišć ena pomo ć u preparata HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (28 mg, 15%).
<1>HNMR (DMSO-d<6>, 300MHz): ! 10.45 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8,70-8,63 (d, IH), 8,65-8,62 (dd, 2H), 7,89 (s, IH), 7,80 (s, 1H) -7,75 (d, IH), 3,77-3,72 (t, 4H), 3,62-3,60 (t, 4H), 2,60 (s, 3H). LCMS: 100%, m / z = 423,2 (M 1) . HPLC: 96,9%.
Primer 16
6'-amino-N-(2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il)-[2,3'-bipiridin]-6-karboksamid
[0217]
Korak 1: Priprema 6-bromo-N- (2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il) pikolinamida
[0218] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 iz primera 1, 2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 4 iz primera 15) (320 mg, 1,35 mmol) se spaja sa 6-bromopikolinskom kiselinom (356 mg, 1.76 mmol) korišć enjem EDCI.HCl (698 mg, 5.4 mmol), HOBt (239 mg, 1.76 mmol), DIPEA (338 mL, 1.76 mmol) u DMF (5 mL) 43,9%). LCMS: m / z: 421,6 (M 1) .
Korak 2: Priprema terc-butil (6-((2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il) karbamoil)-[2,3'-bipiridin]-6'-il) karbamat
[0219] Korišć enjem istih reakcionih uslova opisanih u koraku 7 iz primera 1, 6-bromo-N-(2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il) pikolinamid (250 mg, 0,59 mmol)-butil (5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-2-il) se spaja sa karbamatom (151 mg, 0.71 mmol) (intermedijer 1) koristeć i natrijum karbonat (188 mg , 1,77 mmol) i Pd (PPh3) 2Cl2 (22 mg, 0,029 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (8 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijena sirovina je prečišć ena koriš ć enjem 0.2-2.0 % metanola u hloroformu kao prečišćivača da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (120 mg, 37.8%). LCMS: m / z: 534,2 (M 1) .
Korak 3: Priprema 6'-amino-N-(2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il) – [2,3'-bipiridin]-6-karboksamida
[0220] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 8 u primeru 1, terc-butil (6 - ((2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il) karbamoil) - [2,3'- bipiridin] -6'-il) karbamata (120 mg, 0.22 mmol) je uklonjen sa TFA (12 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (80 mg, 82%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.65 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8,45-8,42 (d, IH), 8,08-7,95 (m, 3H), 6,59 (s, IH) -6,56 (d, IH), 6,38 (s, 2H), 3,76-3,74 (t, 4H), 3,63-3,62 (t, 4H). LCMS: 98,9%, m / z = 434,1 (M 1) . HPLC: 95,9%.
Primer 17
N-(2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il) -6- (lH-pirazol-4-il) pikolinamid
[0221]
[0222] Koristeć i iste reakcione uslove opisane u koraku 7 iz primera 1, 6-bromo-N- (2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il) pikolinamida (proizvod iz koraka 1 u primeru 16) (200 mg, 0.477 mmol) je spojen sa 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom (111 mg, 0.572 mmol) korišć enjem natrijum karbonata 151 mg, 1.431 mmol) i Pd (PPh3) 2Cl<2>(35 mg, 0,0477 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (5 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijeń a sirovina je prečišć ena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koriste ć i 2 % metanola u DCM kao prečišćivača. Dalje je
2
prečišć ena preparativnom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (14 mg, 8%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 813.2 (s, IH), 10.60 (s, IH), 8.70-8.60 (m, 3H), 8.40 (s, IH), 8.02-7.91 (m, 3H) -3,74 (t, 4H), 3,62-3,60 (t, 4H). LCMS: 100%, m / z = 408,1 (M 1) . HPLC: 97,9%.
Primer 18
3-(4-(aminometil)piperidin-l-il)-5-fluoro-N-(2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il) benzamid
[0223]
Korak 1: terc-butil ((1-(3-fluoro-5 -((2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il) karbamoil) fenil) piperidin-4-il) metil) karbamat
[0224] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 iz primera 1, 2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 4 iz primera 15) (60mg, 0,254 mmol) se spaja sa intermedijerom 5 (98 mg, 0,279 mmol) korišć enjem EDCI.HCl (72 mg, 0,381 mmol), 3-(4-terc-butoksikarbonil) amino) metil) piperidina, HOBt (52 mg, 0.381 mmol), DIPEA (98 mg, 0.762 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (130 mg, 90.2%). LCMS: m / z: 571,2 (M 1) .
Korak 2: 3-(4-(aminometil) piperidin-l-il)-5-fluoro-N-(2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il) benzamid
[0225] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 8 iz primera 1, terc-butil ((l- (3-fluoro-5-((2-morfolinitiazol [4,5-b] piridin-6-il ) karbamoil) fenil) piperidin-4-il) metil) karbamata (130 mg, 0.228 mmol) je uklonjen pomoć u metanolne HCl (4.7 mL) da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Dobijena sirovina je prečiš ć ena pomo ć u preparata HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (55 mg, 47.8%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 810.74 (s, IH), 8.87 (s, IH), 8.69 (s, IH), 7.96 (s, 3H), 7.41 (s, IH), 7.14-7.01 , 2H), 3,69-3,68 (m, 6H), 2,83-2,73 (m, 5H), 2,27 (s, IH), 1,85-1,81 (m, 4H), 1,30-1,23 (m, 3H). LCMS: 100%, m / z = 471,5 (M 1) . HPLC: 97,9%.
Primer 19
2-(4-(aminometil) piperidin-l-il)-5-fluoro-N-(2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il) benzamid
[0226]
Korak 1: Dobijanje terc-butil ((1-(4-fluoro-2-((2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il) karbamoil) fenil) piperidin-4-il) metil) karbamat
[0227] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 iz primera 1, 2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 4 iz primera 15) (100 mg, 0,423 mmol) je spojen sa 2 (4 -((terc-butoksikarbonil) amino) metil) piperidin-1-il)-5-fluorobenzoevom kiselinom (intermedijer 6) (164 mg, 0.466 mmol) koristeć i EDCI.HCl (121 mg, 0.65 mmol), HOBt (85 mg, 0.635 mmol), TEA (0.3 mL, 1.694 mmol) u DMF (4 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (50 mg, 21%). LCMS: m / z: 571,3 (M 1) .
Korak 2: Priprema 2-(4-(aminometil) piperidin-1-il)-5-fluoro-N-(2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il) benzamid hidrohlorida
[0228] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 8 iz primera 1, terc-butil ((1- (4-fluoro-2-((2-morfolitniazmo [4,5-b] piridin-6-il ) karbamoil) fenil) piperidin-4-il) metil) karbamata (50 mg, 0.087 mmol) je uklonjen korišćenjem metanola HCl (4.7 ml) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (40 mg, 90%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 11.93 (s, 1H), 8.87-8.86 (d, 1H), 8,70-8,69 (d, IH), 8,20-7,98 (m, 3H), 7,65-7,61 (m, 1H), 8,87-8,86 (d, IH) 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 3.77-3.75 (t, 4H), 3.75-3.67 (t, 4H), 3.22-3.19 (m, 2H), 2.82-2.72 (m, 4H) 1,85 (m, 3H), 1,40-1,36 (m, 2H). LCMS: 100%, m / z = 471.3 (M 1) . HPLC: 96,8%.
Primer 20
2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il) oksazol-4-karboksamid [0229]
Korak 1: Priprema 5-hlorotiazolo [4,5-b] piridin-2-tiola
[0230] Korišć enjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 1 iz primera 1, 3-bromo-6-hloropiridin-2-amin (1.8 g, 8.653 mmol) je ciklizovan korišć enjem kalijum etil ksantata (2.35 g, 14.71 mmol) NMP (5 mL) na 165°C tokom no ć i da bi se dobio sirovi proizvod (2.0 g). LCMS: m / z: 202,9 (M 1) .
Korak 2: Priprema 5-hloro-2-(metiltio) tiazolo [4,5-b] piridina
[0231] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 2 u primeru 1, 5-hlorotiazolo [4,5-b] piridin-2-tiol (2g, 9.850 mmol) metiluje se pomoć u kalijum karbonata (2.71 g, 19.7 mmol) i metil jodida (2.1 g, 14.775 mmol) u etil acetatu (10 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijena sirovina je prečišć ena sa 60-120 hromatografijom kolone silika gela, koristeć i 20 % etil acetata u heksanu kao prečišćivač, kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (500 mg, 23,8%).
<1>HNMR (CDC13, 300MHz): 88.02-8.00 (d, IH), 7.37-7.24 (m, 2H), 2.85 (s, 3H).
Korak 3: Priprema 4-(5-hlorothiazolo [4,5-b] piridin-2-il) morfolina
[0232] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 3 u primeru 1, 5-hloro-2-(metiltio) tiazolo [4,5-b] piridin (500 mg, 2,314 mmol) je supstituisan korišćenjem morfolina (1 mL) i THF 1 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (450 mg, 76,2%).
<1>HNMR (CDC13, 400MHz): 87,82-7,80 (d, IH), 7,04-7,01 (d, IH), 3,84-3,83 (m, 4H), 3,75-3,71 (m, 4H). LCMS: m / z: 256,0 (M 1) .
Korak 4: Priprema 4-(5-hloro-6-nitrotiazolo [4,5-b] piridin-2-il) morfolina
[0233] U koncentraciju rastvora 4- (5-hlorotiazolo [4,5-b] piridin-2-il) morfolin (450 mg, 1,76 mmol) se doda kalijumnitrat (266 mg, 2,64 mmol) i sumporna kiselina (5 mL) i meša se na RT preko noć i. U RM je dodata ledena voda i filtrirana čvrsta materija kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (450 mg, 86,0%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 89,06 (s, 1H), 3,75 (s, 8H). LCMS: m / z: 301,0 (M 1) .
Korak 5: Priprema 4- (6-nitro-5- (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-2-il) morfolina
[0234] Korišć enjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 1 u primeru 6, 4- (5-hloro-6-nitrotiazolo [4,5-b] piridin-2-il) morfolin (450 mg, 1.50 mmol) je supstituisan pomoć u piperidina (0.5 mL) u THF (5 mL) na 75°C tokom 2 h da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (450 mg, 85.7%). LCMS: m / z: 350,1 (M l) .
Korak 6: Priprema 2-morfolino-5- (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-amina
[0235] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 5 u primeru 1, 4- (6-nitro-5- (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-2-il) morfolin (400 mg , 1.142 mmol) je redukovan pomoću cinkove prašine (600 mg, 9.136 mmol) i amonijum hlorida (1.0 g, 18.272 mmol) u THF/metanol/H<2>O (10/2 mL/1 mL) da bi se dobio sirovi proizvod (400 mg).
4
LCMS: m / z: 320,25 (M 1) .
Korak 7: Priprema 2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il)-4-karboksamida
[0236] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, iz primera 1, 2-morfolino-5-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-amina (100 mg, 0,313 mmol ) je spojen sa EDCI.HCl (90 mg, 0,47 mmol), HOBt (64 mg, 0,47 mmol), DIPEA (101 mg, 2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (64 mg, 0,313 mmol) 0,782 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijeń a sirovina je prečiš ć ena preparativnom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (40 mg, 47,5%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 89.80 (s, IH), 9.21 (s, IH), 8.90-8.88 (m, 2H), 8.19 (s, IH), 8.07-8.063,72 (t, 4H), 3,60-3,58 (t, 4H), 3,03-2,90 (t, 4H), 2,66 (s, 3H), 1,88-1,79 (t, 4H), 1,65-1,58 (m, 2H) . LCMS: 90,4%, m / z = 506,3 (M 1) . HPLC: 92,6%.
Primer 21
N- (2-morfolino-5- (piperidin-l-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il) -6- (lH- pirazol- 4- il) pikolinamid
[0237]
[0238] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 iz primera 1, 2-morfolino-5- (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 6 primera 20) (100 mg, 0.313 mmol) je spojen sa 6-(1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -1H-pirazol-4-il) pikolinske kiseline (intermedijer 3) (90 mg, 0.313 mmol) korišć enjem EDCI.HCl (90 mg, 0,47 mmol), HOBt (64 mg, 0,47 mmol), DIPEA (101 mg, 0,782 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobio sirovi mešani proizvod. Upotrebom istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 8, u primeru 1, gornji sirovi proizvod je deprotektirizovan pomoć u metanolne HCl (5 mL) da bi se dobio sirovo jedinjenje. Dobijena sirovina je prečiš ć ena preparativnom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (30 mg, 43,5%).
<1>HNMR (DMSO-d<6>, 400MHz): ! 10.80 (s, 1H), 9,05 (s, IH), 8,39 (s, 2H), 8,05-7,98 (m, 3H), 3,73-3,58 (m, 8H), 2,99 -2.90 (m, 4H), 1.75-1.68 (m, 4H), 1.54-1.48 (m, 2H), LCMS: 85,0%, m / z = 491,3 (M 1) . HPLC: 95,7%.
Primer 22
N-(2,5-di (piperidin-l-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il) -6- (lH-pirazol- 4- il) pikolinamid
[0239]
Korak 1: Priprema 5-hloro-2- (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridina
[0240] Koristeć i iste reakcione uslove opisane u koraku 3, u primeru 1, 5-hloro-2- (metiltio) tiazolo [4,5-b] piridin (450 mg, 2,314 mmol) supstituisan je koristeć enjem piperidina (1 mL) i THF mL) na 75°C tokom 2h kako bi se dobio sirovi proizvod (500mg). LCMS: m / z: 254,0 (M 1) .
Korak 2: Priprema 5-hloro-6-nitro-2- (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridina
[0241] U rastvor 5-hloro-2-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridina (450 mg, 1,771 mmol) dodat je kalijum nitrat (71 mg, 2,657 mmol) u koncentrovanu sumpornu kiselinu (5 mL) pa je mešano na RT preko noć i. Dodata je ledena voda u RM i filtrirana je čvrsta materija kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (400 mg, 75,5%). LCMS: m / z: 299,0 (M 1) Korak 3: Priprema 6-nitro-2,5-di (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridina
[0242] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 1 u primeru 6, 5-hloro-6-nitro-2-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin (400 mg, 1,337 mmol ) je supstituisan pomoć u piperidina (2.0mL) u THF (5mL) 75°C tokom 30 min da bi se dobio sirovi proizvod (400mg). LCMS: m / z: 348,1 (M 1) .
Korak 4: Priprema 2,5-di (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-amina
[0243] Korišć enjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5, u primeru 1, 6-nitro-2,5-di (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin (400 mg, 1.149 mmol) je redukovan sa cinkovom prašinom (597 mg, 9.192 mmol) i amonijum hloridom (974 mg, 18.384 mmol) u THF (10 ml) da bi se dobio sirovi proizvod (320 mg). LCMS: m / z: 318.1 (M 1) .
Korak 5: Pripremanje N- (2,5-di (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il) -6- (1- (tetrahidro-2H-piran-2-il ) -LH-pirazol-4-il) pikolinamida
[0244] Koristeć i iste reakcione uslove opisane u koraku 6, u primeru 1, 2,5-di (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-amin (100 mg, 0,315 mmol) je vezan sa 6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il) pikolinske kiseline (intermedijer 3) (77 mg, 0.378 mmol) korišć enjem EDCI.HCl (90 mg, 0.472 mmol) (63 mg, 0.472 mmol), DIPEA (101 mg, 0.787 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobio sirovi proizvod (140 mg).LCMS: m / z: 573.3 (M 1) .
Korak 6: Pripremanje N- (2,5-di (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il) -6- (lH-pirazol-4-il) pikolinamida
[0245] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 8, iz primera 1, N-(2,5-di (piperidin-l-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il) -6-(1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-pirazol-4-il) pikolinamida (140 mg, 0,244) je uklonjen koristeć i metanol HCl (5 mL) da bi se dobio sirovo jedinjenje. Dobijena sirovina je prečišć ena preparativnom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (40 mg, 32.3%).
<1>HNMR (CD<3>OD, 400MHz): ! 8.94 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 8,17-8,03 (m, 3H), 3,90-3,82 (m, 4H), 3,33-3,32 (m, 4H), 1,90 -1,83 (m, 10H), 1,69-1,68 (m, 2H). LCMS: 99,0%, m / z = 489,5 (M 1) . HPLC: 96,2%.
Primer 23
N-(2,5-di (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il) -2- (2-metilpiridin-4-il) oksazol- 4- karboksamid
[0246]
[0247] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, u primeru 1, 2,5-di (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 4 u primeru 22 ) (100 mg, 0.315 mmol) je spojen sa 2- (2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksilnom kiselinom (77 mg, 0.378 mmol) korišć enjem EDCI.HCl (90 mg, 0.472 mmol), HOBt (63 mg, 0.472 mmol), DIPEA (101 mg, 0.787 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijeń a sirovina je prečiš ć ena pomoć u preparata HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (45 mg, 26,5%).
<1>HNMR (CD30D, 400MHz): 89,00 (s, IH), 8,96-8,94 (d, IH), 8,77 (s, IH), 8,59 (s, IH), 8,52-8,50 (m, 4H), 3,50-3,41 (m, 4H), 2,94 (s, 3H), 1,89-1,75 (m, 12H). LCMS: 80,0%, m / z = 504,2 (M 1) . HPLC: 98,4%.
Primer 24
N-(2,5-dimorfolinooksazolo [4,5-b] piridin-6-il) -2- (2-metilpiridin-4-il) oksazol- 4- karboksamid
[0248]
Korak 1: Priprema 2,5-dimorfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridina
[0249] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 1, iz primera 4, 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridin (proizvod iz koraka 5 u primeru 2) (175 mg, 0.6147 mmol) je zagrevan morfolinom (2 mL) na 110°C tokom 3h. Rastvarač je destilovan da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijena sirovina je prečišć ena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koristeć i 1 % metanola u DCM kao prečišćivača da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (190 mg, 92,23%).
<1>HNMR (CDC13, 300MHz): 88.14 (s, IH), 3.84-3.81 (m, 12H), 3.49-3.45 (m, 4H). LCMS: m / z = 336,0 (M 1) .
Korak 2: Priprema 2,5-dimorfolinooksazolo [4,5-b] piridin-6-amina
[0250] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 5, u primeru 1, 2,5-dimorfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridin (190 mg, 0,5666 mmol) je redukovan pomoću cinkove prašine (297 mg, 4,5329 mmol ) i amonijum hlorida (485 mg, 9.0659 mmol) u THF/metanol/H<2>O (10 mL/2 mL/ 1mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (150 mg, 86.70%).
<1>HNMR (CDC13, 400MHz): 86,97 (s, IH), 3,87-3,66 (m, 14H), 3,12-3,10 (t, 4H). LCMS: m / z = 306,1 (M l) .
Korak 3: Priprema N- (2,5-dimorfolinooksazolo [4,5-b] piridin-6-il) -2- (2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksamid hidrohlorida
[0251] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, iz primera 1, 2,5-dimorfolinooksazolo [4,5-b] piridin-6-amin (70 mg, 0,229 mmol), je spojen sa 2- (piridin-4 (66 mg, 0.343 mmol), HOBt (47 mg, 0.343 mmol), DIPEA (0.16 mL, 0.917 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobilo sirovi proizvod. Smeša je zatim tretirana sa metanolnom HCl da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (61 mg, 50,41%).
<1>HNMR (CD30D, 400MHz): 88.90-8.88 (m, 2H), 8.7 (s, IH), 8.6 (s, 1H), 8.5 (d, IH), 3.99-3.95 (t, 4H), 3.84-3.83 (t, 4H), 3.78-3.76 (t, 4H), 3.20-3.18 (t, 4H), 2.92 (s, 3H). LCMS: m / z = 492,0 (M 1) . HPLC: 95,10%.
Primer 25
N-(5-(4-metilpiperazin-1-il) -2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) -2- (2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksamid [0252]
Korak 1: Priprema 5-(4-metilpiperazin-1-il) -2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridina
[0253] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 1, u primeru 4, 5-hlor-2-morfolino-6-nitrooksazo [4,5-b] piridin (proizvod iz koraka 5 u primeru 2) (175 mg, 0.6147 mmol) zagrevan je N-metilpiperazinom (185 mg, 1.844 mmol) na 75°C tokom 3h. Rastvarač je destilovan da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijena sirovina je prečišć ena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koristeć i 5 % metanol u DCM kao prečišćivač da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (200 mg, 93,45%). m / z = 349,3 (M l) .
Korak 2: Priprema 5- (4-metilpiperazin-1-il) -2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-amina
[0254] Koristeć i iste reakcione uslove opisane u koraku 5 primera 1, 5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridin (200 mg, 0,5747 mmol) je redukovan sa cinkovom prašinom (301 mg, 4.5977 mmol) i amonijum hloridom (492 mg, 9.1954 mmol) u THF/metanol/H<2>O (10 mL/2 mL/1 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (150 mg, 81.96%). LCMS: m / z = 319,4 (M 1) .
Korak 3: Priprema N-(5- (4-metilpiperazin-l-il) -2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) -2- (2-metilpiridin-4-il) 4-karboksamid hidrohlorid
[0255] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 primere 1, 5- (4-metilpiperazin-l-il) -2-morfolinookoksolo [4,5-b] piridin-6-amina (70 mg, 0,2198 mmol), sprovedeno je sa EDCI.HCl (64mg, 0.3298 mmol), HOBt (45 mg, 0.3298 mmol), DIPEA (2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksilna kiselina (54 mg, 0.2638 mmol) 0.145mL, 0.8794 mmol) u DMF (2mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo je tada prečišć eno preparativnom HPLC i tretirano sa metanolnom HCl da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (50 mg, 42,01%).
<1>HNMR (CD30D, 400MHz): 88.91 (m, 2H), 8.70 (s, IH), 8.60-8.55 (m, 2H), 3.85-3.82 (t, 4H), 3.76-3.74 (t, 4H) -3,30 (m, 8H), 3,04 (s, 3H), 2,93 (s, 3H). m / z = 505,3 (M l) . HPLC: 97,92%.
Primer 26
N-(2,5-di (piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) -2- (6-metoksipiridin-3-il) oksazol-4-karboksamid [0256]
[0257] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, u primeru 1, 2,5-di (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 4 u primeru 4 ) (70 mg, 0.2317 mmol), spojen je sa EDCI.HCl (67 mg, 0.3476 mmol), HOBt 2- (6-metoksipiridin-3-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 7) (62 mg, 0.2781 mmol) (47 mg, 0.3476 mmol), DIPEA (0.162 ml, 0.9271 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Zatim je smeša prečišć ena preparatom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (10 mg, 8.54%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 89,77 (s, IH), 8,84 (s, IH), 8,85-8,84 (d, IH), 8,60 (s, IH), 8,27-8,24 -7,07 (d, IH), 3,95 (s, 3H), 3,62-3,60 (t, 4H), 2,94-2,91 (t, 4H), 1,90 (s, 4H), 1,77-1,50 (s, 8H). LCMS: m / z = 504,2 (M 1) . HPLC: 97,23%.
Primer 27
N-(2,5-di (piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) -2- (2-metilpiridin- 3- il) oksazol- 4- karboksamid [0258]
[0259] Koristeć i iste reakcione uslove opisane u koraku 6, u primeru 1, 2,5-di (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 4 u primeru 4 ) (70 mg, 0.2317 mmol), spaja se sa EDCI.HCl (67 mg, 0.3476 mmol) 2-(2metilpiridin-3-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 8) (57 mg, 0.2781 mmol) , HOBt (47 mg, 0.3476 mmol), DIPEA (0.162 ml, 0.9271 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Smeša je zatim prečišć ena preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje (50 mg, 44,24%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 89,79 (s, 1H), 9,02 (s, IH), 8,639-8,631 (d, 2H), 8,33-8,30 (d, IH), 7,50-7,45 (m, , 3.61-3.60 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.90-2.88 (t, 4H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.61-1.50 (m, 8H). LCMS: m / z = 488,2 (M l) .
HPLC: 97,55%.
Primer 28
N-(2,5-di (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) -2- (2-hidroksipiridin-3-il) oksazol-4- karboksamid
[0260]
[0261] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, u primeru 1, 2,5-di (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 4 u primeru 4 ) (70 mg, 0.232 mmol), kombinuju se sa EDCI.HCl (67 mg, 0.348 mmol) 2- (2-hidroksipiridin-3-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 9) (48 mg, 0.232 mmol) , HOBt (47 mg, 0.348 mmol), DIPEA (75 mg, 0.581 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (75 mg, 66.3%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 812.4 (s, IH), 9.80 (s, IH), 8.87 (s, IH), 8.61 (s, IH), 8.22-8.20 (d, IH), 7.70-7.69 (d, IH), 6.45-6.42 (t, IH), 3.62 (s, 4H), 2.90-2.89 (m, 4H), 1.90-1.77 (m, 4H), 1.69-1.55 (m, 8H). LCMS: m / z = 490,1 (M 1) . HPLC: 90,22%.
Primer 29
2-(2-hidroksipiridin-3-il) -N- (2-morfolino-5- (piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin- 6- il) oksazol- 4- karboksamid
[0262]
[0263] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 primere 1, 2-morfolino-5- (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 2 Primera 6) (70 mg, 0.232 mmol), spajaju se sa EDCI.HCl (67 mg, 0.348 mmol) 2- (2-hidroksipiridin-3-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 9) (48 mg, 0.232 mmol) ), HOBt (47 mg, 0.348 mmol), DIPEA (75 mg, 0.581 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (65 mg, 57.5%).
<1>HNMR (DMSO-d<6>, 400MHz): ! 12.30 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8,88 (s, IH), 8,65 (s, IH), 8,24-8,13 (d, IH), 7,70-7,64 (IH, DMSO-d6, 400MHz) (d, IH), 6.50-6.30 (t, IH), 3.73-3.72 (m, 4H), 3.63-3.62 (m, 4H), 2.90-2.89 (m, 4H), 1.90-1.76 (m, 4H) , 1,64-1,54 (m, 2H). LCMS: m / z = 492,0 (M 1) . HPLC: 90,53%.
Primer 30
N-(2,5-di (piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) -2- (6-hidroksipiridin- 3- il) oksazol- 4- karboksamid [0264]
[0265] Koristeć i iste reakcione uslove opisane u koraku 6 u primeru 1, 2,5-di (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 4 u primeru 4 ) (75 mg, 0,247 mmol), spajaju se sa EDCI.HCl (70 mg, 0,371 mmol) 2- (2-hidroksipiridin-5-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 10) (61 mg, 0,297 mmol) , HOBt (50 mg, 0.371 mmol), DIPEA (0.2 ml, 0.99 mmol) u DMF (4 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Smeša je zatim prečišć ena preparatom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (25 mg, 21%).
<1>HNMR (DMSO-d<6>, 400MHz): ! 12.30 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.84 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.14-8.02 (d, IH), 7.98-7.88 (d, IH) (d, IH), 6.68-6.53 (d, IH), 3.64-3.52 (m, 4H), 2.94-2.92 (t, 4H), 1.84-1.73 (m, 4H), 1.70-1.54 (m, 8H) . LCMS: m / z = 490,2 (M 1) . HPLC: 93,74%.
Primer 31
2-(2-metoksipiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5- (piperidin-1 -il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) oksazol-4-karboksamid [0266]
[0267] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 2-morfolino-5- (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 2 Primera 6) (70 mg, 0.230 mmol), spajaju se sa EDCI.HCl (67 mg, 0.346 mmol) 2- (2-metoksipiridin-4-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 11) (57 mg, 0.276 mmol) ), HOBt (47 mg, 0.346 mmol), DIPEA (0.161 ml, 0.929 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Smeša je tada prečišć ena preparatom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (7 mg, 6,03%).
<1>HNMR (CDC13, 400MHz): 10,0 (s, IH), 8,76 (s, IH), 8,38-8,33 (d, 2H), 7,51 (s, 1H) ), 4,10 (s, 3H), 3,80-3,70 (d, 8H), 3,05 (s, 4H), 1,89-1,82 (m, 4H), 1,65-1,63 (bs, 2H). LCMS: m / z = 506,2 (M l) . HPLC: 95,81%.
Primer 32
2-(2-metilpiridin-3-il) -N- (2-morfolino-5- (piperidin-1 -il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) oksazol-4-karboksamid [0268]
4
[0269] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 iz primera 1, 2-morfolino-5-(piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 2 primera 6) (70 mg, 0.230 mmol), je spojen sa 2-(2-metoksipiridin-3-il) oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 8) (57 mg, 0.276 mmol) korišć enjem EDCI.HCl (67 mg, 0.346 mmol ), HOBt (47 mg, 0.346 mmol), DIPEA (0.161 ml, 0.929 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Smeša je tada prečišć ena preparatom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (7 mg, 6,03%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.91 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8,78-8,77 (d, IH), 8,65-8,62 (m, 2H), 7,76-7,75 (t, 1H), 9,61 (s, IH) , 3,73-3,61 (m, 8H), 3,08 (s, 3H), 2,94-2,75 (m, 4H), 1,76-1,65 (m, 4H), 1,60-1,55 (m, 2H). LCMS: m / z = 490,2 (M 1) . HPLC: 96,28%.
Primer 33
2-(3-metilpiridin-4-il) -N- (2-morfolino-5- (piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin- 6- il) oksazol- 4- karboksamid
[0270]
[0271] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 iz primera 1, 2-morfolino-5-(piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 2 Primera 6) (54mg, 0.265 mmol), spajaju se sa EDCI.HCl (77mg, 0.397 mmol) 2- (3-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 12) (80mg, 0.265 mmol) ), HOBt (38 mg, 0,278 mmol), DIPEA (0,12 ml, 0,927 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (121 mg, 93%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 89.90 (s, IH), 9.10 (s, IH), 8.75-8.60 (m, 3H), 7.95-7.86 (d, IH), 3.80-3.52 (m, , 2,95-2,85 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 1,80-1,68 (m, 4H), 1,66-1,50 (m, 2H). LCMS: m / z = 490,4 (M 1) . HPLC: 95,93%.
Primer 34
N-(2,5-di (piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) -2- (3-metilpiridin-4-il) oksazol- 4- karboksamid
[0272]
[0273] Koristeć i iste reakcione uslove opisane u koraku 6, u primeru 1, 2,5-di (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 4 u primeru 4 ) (54mg, 0.265 mmol), spajaju se sa EDCI.HCl (77mg, 0.397 mmol), HOBt 2-(3-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 12) (80mg, 0.265 mmol) (38 mg, 0,278 mmol), DIPEA (0,12 mL, 0,927 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (117 mg, 91%).
<1>HNMR (DMSO-d<6>, 300MHz): ! 9.90 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8,77 (s, IH), 8,68-8,60 (m, 2H), 7,90-7,85 (d, 1 H), 3,70 (IH, -3,60 (m, 4H), 2,95-2,85 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 1,80-1,70 (m, 4H), 1,68-1,50 (m, 8H). LCMS: 98,99%, m / z = 488,4 (M 1) . HPLC: 97,00%.
Primer 35
2-(6-metilpiridin-3-il) -N- (2-morfolino-5- (piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin- 6- il) oksazol- 4- karboksamid [0274]
[0275] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 2-morfolino-5- (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 2 primera 6) (70 mg, 0.230 mmol), je spojen sa 2- (6-metilpiridin-3-il) oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 13) (57 mg, 0.276 mmol) korišć enjem EDCI.HCl (67 mg, 0.346 mmol ), HOBt (47 mg, 0.346 mmol), DIPEA (0.201 mL, 1.153 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Zatim je isti prečišć en preparatom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (30 mg, 24,79%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 89.85 (s, 1H), 9.147-9.142 (d, IH), 9.04 (s, IH), 8.64 (s, IH), 8.37-8.35 (dd, (M, 4H), 3,15-2,90 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 1,90-1,75 (m, 4H), 3,74-3,72 , 1,70-1,55 (m, 2H). LCMS: 98,39%, m / z = 490,0 (M 1) .
HPLC: 95,97%.
Primer 36
6-(1-metil-lH-pirazol-4-il) -N- (2-morfolino-5- (piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) pikolinamid
[0276]
[0277] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 2-morfolino-5- (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 2 primera 6) (80 mg, 0.2640 mmol) je spojen sa 6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) pikolinsko kiselino (intermedijer 4) (65 mg, 0.3168 mmol) koristeć i EDCI.HCl (76 mg, 0.3960 mmol ), HOBt (38 mg, 0,2772 mmol), DIPEA (0,103 mg, 0,7920 mmol) u DMF (4 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (75 mg, 58,59%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 810.9 (s, IH), 8.70 (s, IH), 8.43 (s, IH), 8.22 (s, IH), 8.10-7.90 (m, 3H) , 3H), 3,80-3,70 (m, 4H), 3,69-3,60 (m, 4H), 3,0 (s, 4H), 1,80 (s, 4H), 1,55 (s, 2H). LCMS: 100%, m / z = 489,3 (M 1) . HPLC: 96,26%. Primer 37
N- (2,5-di (piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) -2- (6-metilpiridin- 3- il) oksazol- 4- karboksamid [0278]
[0279] Koristeć i iste reakcione uslove opisane u koraku 6 u primeru 1, 2,5-di (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6amin (proizvod iz koraka 4 u primeru 4 ) (80 mg, 0,265 mmol), spajaju se sa EDCI.HCl (77 mg, 0,398 mmol), HOBt 2-(2-metilpiridin-5-il) oksazol-5-karboksilne kiseline (intermedijer 13) (60 mg, 0,292 mmol) (38 mg, 0,279 mmol), DIPEA (0,102 mg, 0,797 mmol) u DMF (4 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (90 mg, 69,7%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 89.83 (s, 1H), 9.11 (s, IH), 9.00 (s, IH), 8.61 (s, 1H), 8.27-8.25 (dd, IH), 7.54-7.52 (d, IH), 3.63 (s, 4H), 2.94-2.93 (t, 4H), 2.58 (s, 3H), 1.82 (s, 4H), 1.63 (s, 8H). LCMS: 98,89%, m / z = 488,2 (M 1) . HPLC:
98,54%.
Primer 38
(S)-N- (5- (3-aminopirolidin-1-il) -2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) -2- (2-metilpiridin-4-il) - karboksamid [0280]
Korak 1: Priprema terc-butil (S) -(1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridin-5-il) pirolidin-3-il) karbamata [0281] U bocu sa okruglim dnom stavljen je 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridin (proizvod iz koraka 5 u primeru 2) (157 mg, 0,555 mmol), terc-butil ) -pirolidin-3-ilkarbamata (125 mg, 0.555 mmol) kalijum karbonata (238 mg, 1.722 mmol) i DMF (5 ml) i mešan je preko RT. Dodata je ledena voda i filtrirana čvrsta supstanca i zatim osušena pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod koji je bio koriš ć en kao takav za slede ć i korak. LCMS: m / z = 435,2 (M l) . HPLC: 80,36%.
Korak 2: Priprema terc-butil (S)-(1- (6-amino-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-5-il) pirolidin-3-il) karbamata [0282] Sirovi terc-butil (S)-(1- (2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridin-5-il) pirolidin-3-il) karbamat kako je napred dobijen je rastvoren u metanolu 30mL) i dodat je 10 % Pd/C (25mg) i mešano je pod balonom vodonika dva sata. Reakciona masa je filtrirana kroz Celite® i koncentrovana da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (71 mg, 32%). LCMS: m / z = 405,2 (M l) . HPLC: 79,86%.
Korak 3: Priprema terc-butil (S)-(1- (6- (2- (2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksamido) -2- morfolinokazolo [4,5-b] piridina -5-il) pirolidin-3-il) karbamata
[0283] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, u primeru 1, terc-butil (S)-(1-(6-amino-2-morfolinookoksolo [4,5-b] piridin-5-il) pirolidin-3-il) karbamata (70 mg, 0,341 mmol), spajaju se sa EDCI.HCl (98 mg, 0,512 mmol) 2- (2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (115 mg, 0.284 mmol) mmol), HOBt (46 mg, 0.341 mmol), DIPEA (0.148 mg, 1.1384 mmol) u DMF (4 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (152 mg, 91%). LCMS: m / z = 591,6 (M 1) . HPLC: 86,43%.
Korak 4: Priprema (S)-N-(5-(3-aminopirolidin-1-il)-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) -2- (2-metil-ridin-4-il) oksazol-4-karboksamid hidrohlorida
[0284] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 8, iz primera 1, terc-butil(S)-(1-(6-(2-(2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksamido)-2-morfolino-azazolo [4,5-b] piridin-5-il) pirolidin-3-il) karbamat (150 mg, 0,2542 mmol) je deprotektirizovan korišć enjem metanolne HCl (5 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Jedinjenje je zatim prečišć eno preparatom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (58 mg, 97%).
<1>HNMR (CD30D, 400MHz): 88.97 (s, IH), 8.93-8.91 (d, IH), 8.64 (s, IH), 8.56-8.55 (d, IH), 8.02 (s, IH), 4.02-3.67 (m, 13H), 2.90 (s, 3H), 2.50-2.40 (m, IH), 2.25-2.05 (m, IH). LCMS: 96,74%, m / z = 491,4 (M 1) . HPLC: 95,27%.
4
Primer 39
(S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il) -2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) -2- (2-metilpiridin-4-il)-karboksamid [0285]
Korak 1: Dobijanje (S)-1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridin-5-il) pirolidin-3-ola
[0286] Koristeć i iste reakcione uslove opisane u koraku 1 u primeru 38, 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridin (proizvod iz koraka 5 u primeru 2) (200 mg, 0,704 mmol) je supstituisan sa (S)-pirolidin-3-olom (61 mg, 0,704 mmol) korišć enjem kalijum karbonata (291 mg, 2,112 mmol) i DMF (5 mL) da bi se dobio naslovljeni proizvod (195 mg, 82%) LCMS: m / z = 335,9 (M 1) .
Korak 2: Dobijanje (S)-1-(6-amino-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-5-il) pirolidin-3-ola
[0287] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 2, u primeru 38, (S)-1-(2-morfolino-6-nitrooksazo [4,5-b] piridin-5-il) pirolidin-3-ol (194 mg, 0.579 mmol) je smanjen korišć enjem 10 % Pd/C (50 mg) u metanolu (40 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (162 mg, 92%). LCMS: m / z = 306,1 (M l) .
Korak 3: Priprema (S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-l-il)-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il)-2-(2-metil-piridin-4-il) oksazol-4-karboksamida
[0288] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, iz primera 1, (S)-1-(6-amino-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-5-il) pirolidin-3-ol (160 mg, 0.526 mmol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksilnom kiselinom (108 mg, 0.526 mmol) koristeć i EDCI.HCl (151 mg, 0.789 mmol), HOBt (75 mg, 0.5523 mmol), DIPEA (0.272 mg, 2.104 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (45 mg, 17%).
<1>HNMR (CD30D, 400MHz): 88,70 (s, IH), 8,64-8,63 (d, IH), 8,02 (s, IH), 7,94-7,93 (d, IH), 7,87 (s, IH), 4,49-4,45 (m, IH), 3,84-3,71 (m, 10H), 3,70-3,47 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,13-2,10 (m, IH), 2,00-1,80 (m, IH). LCMS: 100%, m / z = 492,2 (M 1) . HPLC: 97,90%.
Primer 40
(R)-N-(5-(3-aminopirolidin-1-il) -2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) -2- (2-metilpiridin-4-il)-karboksamid [0289]
Korak 1: Dobijanje terc-butil (R)-(1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridin-5-il) pirolidin-3-il) karbamata [0290] Koristeć i iste reakcione uslove opisane u koraku 1, u primeru 38, 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridin (proizvod iz koraka 5 u primeru 2) (126 mg, 0.444 mmol) je supstituisan sa terc-butil (R)-pirolidin-3-il karbamatom (100 mg, 0.444 mmol) koristeć i kalijum karbonat (183 mg, 1.33 mmol) i DMF (5 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijeń a sirovina je prečiš ć ena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koriste ć i 1 % metanola u DCM kao prečišćivača da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (127 mg, 66%). LCMS: m / z = 435,2 (M l) .
Korak 2: Priprema terc-butil (R)-(1-(6-amino-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-5-il) pirolidin-3-il) karbamata [0291] Koristeć i iste reakcione uslove opisane u koraku 2, u primeru 38, (R)-(1-(2-morfolino-6-nitrooksazo [4,5-b] piridin-5-il) pirolidin-3 -il) karbamat (126 mg, 0.290 mmol) je smanjen korišć enjem 10 % Pd/C (25 mg) u metanolu (20 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (102 mg, 87%). LCMS: m / z = 405,3 (M 1) .
Korak 3: Priprema terc-butil (R)-(1-(6-(2-(2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksamido)-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridina-5-il) pirolidin-3-il) karbamata
[0292] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, u primeru 1, terc-butil (R)-(1-(6-amino-2-morfolinookoksolo [4,5-b] piridin-5-il) pirolidin-3-il) karbamata (100 mg, 0.2475 mmol), spajaju se sa EDCI.HCl (72 mg, 0.3712 mmol) 2-(2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (51 mg, 0.2475 mmol), HOBt (35 mg, 0,2599 mmol), DIPEA (0,128 mg, 0,990 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (73 mg, 51%). LCMS: m / z = 591,1 (M l) .
Korak 4: Priprema (R)-N-(5-(3-aminopirolidin-l-il)-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksamid hidrohlorida
[0293] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 8, primera 1, terc-butil (R)-(1-(6-(2-(2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksamido)-2-morfolinokazol [4,5-b] piridin-5-il) pirolidin-3-il) karbamat (73 mg, 0,123 mmol) je uklonjen koristeć i metanol HCl (5 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (32 mg, 53%).
<1>HNMR (CD30D, 400MHz): 89,72 (s, IH), 8,65-8,63 (d, IH), 8,01 (s, IH), 7,93-7,90 (t, 2H), 3,84-3,81 (t, 4H) -3,64 (m, 7H), 3,60-3,50 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,30-2,20 (m, IH), 1,90-1,80 (m, 1H). LCMS: 96,75%, m / z = 491,2 (M 1) .
HPLC: 95,80%.
Primer 41
(R)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)-karboksamid
[0294]
Korak 1: Dobijanje (R)-1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridin-5-il) pirolidin-3-ola
[0295] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 1, u primeru 38, 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridin (proizvod iz koraka 5 u primeru 2) (200 mg, 0,704 mmol) je supstituisan sa (R) -pirolidin-3-olom (61 mg, 0.704 mmol) koristeć i kalijum karbonat (291 mg, 2.112 mmol) i DMF (5 mL) da bi se dobio naslovljeni proizvod (231 mg, 98.7%). LCMS: m / z = 336,1 (M l) .
Korak 2: Dobijanje (R)-5-(3-((terc-butildimetilsilil) oksi) pirolidin-l-il)-2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridina
[0296] U rastvor (R)-1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridin-5-il) pirolidin-3-ol (230 mg, 0,698 mmol) u DMF (5 mL) dodat je TBDMS hlorid (124 mg, 0.822 mmol) i imidazol (116 mg, 1.70 mmol) i pa je mešano preko RT. Reakciona masa je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijena sirovina je prečišć ena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koristeć i 1 % metanola u DCM kao prečišćivača da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (310 mg, 99%). LCMS: m / z = 450,3 (M l) .
Korak 3: Priprema (R)-5-(3-((terc-butildimetilsilil) oksi) pirolidin-l-il) -2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-amina
[0297] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 2, u primeru 38, (R)-5-(3-((terc-butildimetilsilil) oksi) pirolidin-l-il)-2-morfolino-6-nitrooksazolo [4, 5-b] piridin (308 mg, 0.685 mmol) je smanjen korišć enjem 10 % Pd/ C (30 mg) u metanolu (20 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (235 mg, 81%). LCMS: m / z = 420,2 (M 1) .
Korak 4: Dobijanje (R)-N-(5-(3-((terc-butildimetilsilil) oksi)pirolidin-l-il)-2-morfolinokazolo [4,5-b] pirimid-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksamida
[0298] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, u primeru 1, (R)-5-(3-((terc-butildimetilsilil) oksi) pirolidin-l-il)-2-morfolinokazol [4,5-b ] piridin-6-amina (234 mg, 0.5587 mmol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksilnom kiselinom (114 mg, 0.5584 mmol) koristeć i EDCI.HCl (180 mg, 0.840 mmol) HOBt (81 mg, 0.5863 mmol), DIPEA (0.290 mg, 2.237 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (167 mg, 50%).
LCMS: m / z = 606,2 (M 1) .
Korak 5: Priprema (R)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-l-il) -2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il)-2-(2-metil-piridin-4-il) oksazol-4-karboksamida
[0299] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 8, u primeru 1, (R)-N-(5-(3-((terc-butildimetilsilil)
4
oksi) pirolidin-l-il)-2-morfolinokazol [ 4,5-b] piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksamid (167 mg, 0,276 mmol) deponovan je pomoć u metanolne HCl (5 mL), 78%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 89.82 (s, IH), 8.96 (s, IH), 8.68-8.67 (d, IH), 7.86 (s, IH), 7.80-7.77 (s, IH), 4,86 (s, IH), 4,27 (s, IH), 3,72-3,6,0 (m, 11H), 3,25-3,21 (m, IH), 2,58 (s, 3H), 1,89-1,78 (m, 2H). LCMS: 98,95%, m / z = 492,2 (M 1) . HPLC: 95,08%.
Primer 42
(S)-2-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-l-il)oksazolol [4,5- b] piridin-6-il)oksazol- 4- karboksamid
[0300]
Korak 1: Priprema terc-butil (S)-(1-(4 -((2-morfolino-5-(piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) karbamoil) oksazol-2-il) pirolidin-3-il) karbamata
[0301] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, u primeru 1, 2-morfolino-5-(piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 2 (S) je mešano za 2- (3 -((terc-butoksikarbonil) amino) pirolidinl-il) oksazol-4-karboksilna kiseline (intermedijer 14) (147 mg, 0.4944 mmol), korišć enjem EDCI.HCl (95 mg, 0.4944 mmol), HOBt (67 mg, 0.4944 mmol), DIPEA (0.23 ml, 1.3185 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijeń a sirovina je prečiš ć ena hromatografijom na koloni od 60-120 silika gela koriste ć i 1 % metanola u DCM kao prečišćivača da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (130 mg, 67,7%). LCMS: m / z = 583,5 (M l) .
Korak 2: Priprema (S)-2-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(2-morfolino-5- (piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-) oksazol-4-karboksamida
[0302] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 8, u primeru 1, terc-butil (S)-(1- (4 -((2-morfolino-5-(piperidin-1 -il) oksazolo [4,5 -b] piridin-6-il) karbamoil) oksazol-2-il) pirolidin-3-il) karbamata (130 mg, 4.482 mmol) deponovan je korišć enjem TFA (5 mL) i DCM (5 mL) 68,22%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.90 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.82 (s, IH), 3.81-3.73 (m, 10H), 3.69-3.59 (m, 1 H), 3.38-3.28 (s, 1H) (m, IH), 3,02 (s, 4H), 2,30-2,15 (m, IH), 1,82 (m, 5H), 1,70-1,60 (m, 3H). LCMS: 99,52%, m / z = 483,2 (M 1) . HPLC: 98,70%.
Primer 43
(S)-6-(3-hidroksipirolidin-1-il)-N-(2-morfolino-5- (piperidin-1 -il) oksazolo [4,5- b] piridin- 6- il) pikolinamid
[0303]
Korak 1: Priprema 6-bromo-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) pikolinamida
[0304] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, u primeru 1, 2-morfolino-5-(piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 2 (321 mg, 1.5894 mmol), dobijen korišć enjem EDCI.HCl (321 mg, 1.9867 mmol), HOBt (268 mg, 1.9867 mmol), DIPEA (683 mg, 5.2980 mmol), iz uzorka 6 (400 mg, 1.3245 mmol) u DMF (20 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (487 mg, 75%).
4
<1>HNMR (CDCl<3>, 400MHz): ! 10.86 (s, 1H), 8.82 (s, IH), 8.24-8.22 (d, IH), 7.80-7.86 (t, IH), 7.67-7.65 (d, IH), 3.83 -3,73 (m, 8H), 3,06-3,03 (t, 4H), 1,90-1,88 (m, 4H), 1,70-1,60 (m, 2H). LCMS: m / z = 489.1 (M 2) . HPLC: 97,69%.
Korak 2: Priprema (S)-6-(3-hidroksipirolidin-l-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) pikolinamida
[0305] Smeša 6-bromo-N-(2-morfolino-5-(piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) pikolinamida (130 mg, 0,2269 mmol) )-pirolidin-3-ol (35 mg, 0.4 mmol) i natrijum karbonata (85 mg, 0.8 mmol) u DMF (2 mL) zagrevana je na 140 ° C tokom 12h. Reakcija je ugašena ledenom vodom, filtrirana i prečišć ena sa 60-120 hromatografijom kolone silika gela koristeć i 1 % metanola u DCM kao prečišćivača da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (80 mg, 60,79%).
<1>HNMR (CDCI3, 400MHz): 8 10,66 (s, IH), 8,83 (s, IH), 7,64-7,62 (t, IH), 7,58-7,56 (d, -3.79 (m, 4H), 3.76-3.72 (m, 7H), 3.04-3.03 (m, 4H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.77-1.72 (m, 4H), 1.61-1.57 (m, 3H). LCMS: 96,72%, m / z = 494,2 (M 1) . HPLC: 98,60%.
Primer 44
(S)-6-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(2-morfolino-5- (piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) pikolinamid [0306]
Korak 1: Priprema terc-butil (S)-(1-(6 -((2-morfolino-5-(piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) karbamoil) piridin-2-il) pirolidin-3-il) karbamata
[0307] Koristeć i iste reakcione uslove opisane u koraku 2, u primeru 43, 6-bromo-N-(2-morfolino-5-(piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il ) pikolinamida (proizvod iz koraka 2 u primeru 6) (100 mg, 0.2053 mmol) je supstituisan sa terc-butil (S)-pirolidin-3-ilkarbamatom (57 mg, 0.3080 mmol) koristeć i natrijum karbonat (65 mg, 0.6160 mmol) u DMF 2 mL) na 140°C tokom 12 h da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (60 mg, 49,34%).
Korak 2: Priprema(S)-6-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-) pikolinamida
[0308] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 8, u primeru 1, terc-butil (S)-(1-(6 -((2-morfolino-5-(piperidin-1 -il) oksazolo [4,5 -b] piridin-6-il) karbamoil) piridin-2-il) pirolidin-3-il) karbamata (60 mg, 0.1013 mmol) deponovan je korišć enjem TFA (2 mL) i DCM (2 mL) 60,16%).
1HNMR (CDCI3, 400MHz): 8 10,70 (s, IH), 8,84 (s, IH), 7,65-7,61 (t, IH), 7,57-7,55 (d, IH), 6,56-6,54 -3,63 (m, 9H), 3,39-3,37 (m, IH), 3,04-3,01 (t, 4H), 2,28-2,25 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 1 H), 1,771-1,76 (m, 5H), 1.60-1.56 (m, 3H).
LCMS: 98,72%, m / z = 493,3 (M 1) . HPLC: 97,84%.
Primer 45
(S)-2-(3-hidroksipirolidin-1-il)-N-(2-morfolino-5- (piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) karboksamid [0309]
[0310] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, u primeru 1, 2-morfolino-5-(piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 2 (S)-2-(3 -((terc-butildimetilsilil) oksi) pirolidin-l-il) oksazol-4-
4
karboksilne kiseline (intermedijer 15) (124 mg, 0.3955 mmol) je dobijeno korišć enjem EDCI.HCl (95 mg, 0.4944 mmol), HOBt (67 mg, 0.4944 mmol), DIPEA (0.23 mL, 1.3185 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 8, u primeru 1, ovaj sirovi proizvod se deprotektuje pomoć u metanolne HCl (5 mL) da se dobije naslovljeno jedinjenje (128 mg, 80,5%).
1HNMR (CDCl3, 300MHz): ä 9.78 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7,82 (s, IH), 4,70-4,60 (m, IH), 3,82-3,56 (m, 12H), 3,03-3,00 (s, 1H) (t, 4H), 2,19-2,11 (m, 2H), 1,81-1,78 (m, 6H). LCMS: 95,04%, m / z = 484,2 (M 1) . HPLC: 95,55%.
Primer 46
(S)-N-(5-ciklopropil-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il)-2-(3-hidroksipirolidin-1-il) oksazol-4-karboksamid
[0311]
[0312] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u primeru 45, 5-ciklopropil-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 7 u primeru 2) (100 mg, 0,384 mmol), je spojen sa (S)-2-(3-((terc-butildimetilsilil) oksi) pirolidin-1-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 15) (145 mg, 0.4615 mmol) korišć enjem EDCI.HCl 110 mg, 0.5769 mmol), HOBt (78 mg, 0.5769 mmol), DIPEA (0.268 mL, 1.5384 mmol) u DMF (2 mL) što je prać eno uklanjanjem zaštite pomoć u metanolne HCl (5 mL).
1HNMR (CDCI3, 300MHz): 89,17 (s, IH), 8,33 (s, IH), 7,84 (s, IH), 4,70-4,60 (m, IH), 3,82-3,56 (m, 12H) (m, 3H), 1.86-1.84 (d, IH), 1.16-1.13 (m, 2H), 1.04-1.00 (m, 2H). LCMS: 93,32%, m / z = 440,8 (M 1) . HPLC: 95,51%.
Primer 47
(S)-2-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(5-ciklopropil-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-il) oksazol-4-karboksamid
[0313]
[0314] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u primeru 45, 5-ciklopropil-2-morfolinokazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 7 u primeru 2) (100 mg, 0,384 mmol), je spojen sa (S)-2-(3 -((terc-butoksikarbonil) amino) pirolidin-l-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 14) (137 mg, 0.4615 mmol) korišćenjem EDCI.HCl 110 mg, 0.5769 mmol), HOBt (78 mg, 0.5769 mmol), DIPEA (0.268 mL, 1.5384 mmol) u DMF (2 mL), nakon čega je izvršena deprotekcija pomoć u TFA (5 mL) i DCM (5 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (27 mg, 18.49% ).
1HNMR (CDCI3, 400MHz): 89.17 (s, IH), 8.34 (s, IH), 7.83 (s, IH), 3.82-3.72 (m, 10H), 3.61-3.59 (m, IH), 3.29-3.26 (m, IH), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, IH), 1.90-1.78 (m, IH), 1.16-1.15 (m, 2H), 1.04-1.00 (m, 2H) . LCMS: 100%, m / z = 440,2 (M 1) . HPLC: 98,06%.
4
Primer 48
2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(5-(piperidin-1-il)-2-(pirolidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il) 4-karboksamid hidrohlorid
[0315]
Korak 1: Priprema 5-hloro-2- (pirolidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridina
[0316] Koristeć i iste reakcione uslove opisane u koraku 3, u primeru 1, 5-hloro-2-(metiltio) oksazolo [4,5-b] piridin (250 mg) je supstituisan primenom pirolidina (2 mL) i THF (5 mL) na 75°C tokom 2h, kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (250 mg).
1HNMR (CDCI3, 400MHz): 87.35-7.33 (d, IH), 6.89-6.87 (d, IH), 3.70-3.60 (m, 4H), 2.10-2.00 (m, 4H). LCMS: m / z = 224,1 (M l) .
Korak 2: Priprema 5-hloro-6-nitro-2-(pirolidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridina
[0317] Koristeć i iste reakcione uslove opisane u koraku 4, u primeru 20, 5-hloro-6-nitro-2-(pirolidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin (250 mg, 1,121 mmol) je nitrira pomoć u kalijum-nitrata (226 mg, 2.242 mmol) i konentrovane. sumporne kiseline (3 mL) na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa da bi se dobio sirovo jedinjenje (180 mg, 60%).
Korak 3: Priprema 6-nitro-5- (piperidin-1-il) -2- (pirolidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridina
[0318] Koristeć i iste reakcione uslove opisane u koraku 1, u primeru 6, 5-hloro-6-nitro-2- (pirolidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin (180 mg, 0,6716 mmol ) je supstituisan upotrebom piperidina (57 mg) u THF (3 mL) na sobnoj temperaturi tokom 12 h da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (150 mg, 70.7%). LCMS: m / z = 318,45 (M 1) .
Korak 4: Priprema 5- (piperidin-1-il)-2-(pirolidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amina
[0319] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 5, u primeru 1, 6-nitro-5-(piperidin-1-il)-2-(pirolidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin 150 mg, 0.4731 mmol) je redukovan pomoću cinkove prašine (247 mg, 3.7854 mmol) i amonijum hlorida (404 mg, 7.5696 mmol) u THF/metanolu/H<2>O(5 m/1 mL/0.5 mL) da bi se dobio sirovi naslovljeni proizvod (152 mg). LCMS: m / z = 288,2 (M l) .
Korak 5: Priprema 2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(5-(piperidin-l-il)-2-(pirolidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-il) oksazol-4-karboksamid hidrohlorida
[0320] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, u primeru 1, 5- (piperidin-1-il) -2- (pirolidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amina 150 mg, 0.5226 mmol) je spojeno sa EDCI.HCl (149 mg, 0.7839 mmol), HOBt (108 mg, 0.7839 mmol), 2-(2-metilpiridin-4-il) oksazol-DIPEA (0.18 ml, 1.0452 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijeń a sirovina je prečiš ć ena preparativnom HPLC i tretirana sa metanolnom HCl da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (38 mg, 14.28%).
1HNMR (CDC13, 400MHz): 813.4-12.8 (bs, 1H), 11.80 (s, IH), 9.19 (s, IH), 8.74 (s, IH), 8.47-8.42 (m, 2H), 7.93 , 1H), 3.74 (s, 4H), 3.65 (s, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.48 (s, 2H), 2.12 (s, 4H), 1.99 (s, 2H), 1.90-1.70 m, 2H). LCMS: 100%, m / z = 474,2 (M 1) . HPLC: 97,93%.
4
Primer 49
N-(2-(2,6-dimetilmorfolino)-5-(piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)4-karboksamid hidrohlorid
[0321]
Korak 1: Priprema 5-hloro-2-(2,6-dimetilmorfolino) oksazolo [4,5-b] piridina
[0322] Koristeć i iste reakcione uslove opisane u koraku 3, u primeru 1, 5-hloro-2-(metiltio) oksazolo [4,5-b] piridin (proizvod iz koraka 3, primer 2) (250 mg, 1,25 mmol) je supstituisan korišć enjem 2,6-dimetilmorfolina (2mL) i THF (5mL) na 75°C tokom 2h kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (251mg).
1HNMR (CDCl3, 400MHz): ä 7.38-7.36 (d, 1H), 6.94-6.92 (d, 1H), 4.17-4.14 (d, 2H), 3.75-3.68 (m, 2H), 2.90-2.84 (t, 2H), 1.27-1.26 (d, 6H). LCMS: m/z = 268.0 (M+1)+.
Korak 2: Priprema 5-hloro-2-(2,6-dimetilmorfolino)-6-nitrooksazolo [4,5-b] piridina
[0323] Koristeć i iste reakcione uslove opisane u koraku 4, iz primera 20, 5-hloro-2-(2,6-dimetilmorfolino) oksazolo [4,5-b] piridin (250 mg, 0,9363 mmol) je nitriran pomoću kalijum nitrata (189 mg, 1.8726 mmol) i koncentrovane sumporne kiseline (3 mL) na sobnoj temperaturi tokom 24 časa da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (150 mg, 51,3%).
LCMS: m / z = 313,0 (M 1) .
Korak 3: Priprema 2-(2,6-dimetilmorfolino)-6-nitro-5-(piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridina
[0324] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 1, u primeru 6, 5-hloro-2-(2,6-dimetilmorfolino) -6-nitrooksazolo [4,5-b] piridin (150 mg, 0,1602 mmol) je supstituisan korišćenjem piperidina (45mg) u THF (3mL) na sobnoj temperaturi tokom 12h, kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (152mg, 86,2%). LCMS: m / z = 362,4 (M 1) .
Korak 4: Priprema 2-(2,6-dimetilmorfolino)-5-(piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amina
[0325] Koristeć i iste reakcione uslove opisane u koraku 5, u primeru 1, 2-(2,6-dimetilmorfolino)-6-nitro-5-(piperidin-1-il) oksazolo [4,5-b] piridin ( 152 mg, 0.4143 mmol) je redukovan pomoću cinkove prašine (216 mg, 3.3147 mmol) i amonijum hlorida (353 mg, 6.6288 mmol) u THF/metanol/H<2>O (5 mL/1 mL/0.5 mL) da bi se dobio sirovo naslovljeno jedinjenje (160 mg).
<1>HNMR (CDCl<3>, 400MHz): δ 6.96 (s, 1H), 4.11-4.07 (dd, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.02-3.01 (m, 4H), 2.83-2.77 (t, 2H), 1.76-1.68 (m, 4H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.26-1.24 (d, 6H). LCMS: m/z = 332.2 (M+1)<+>.
Korak 5: Priprema N-(2-(2,6-dimetilmorfolino)-5-(piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-il)-2-(2-metil-piridina -4-il) oksazol-4-karboksamid hidrohlorida
[0326] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, iz primera 1, 2-(2,6-dimetilmorfolino)-5-(piperidin-l-il) oksazolo [4,5-b] piridin-6-amin 152 mg, 0.6024 mmol) je spojen sa EDCI.HCl (172 mg, 0.9036 mmol), HOBt (125 mg, 0.9036 mmol), 2-(2-metilpiridin-4-il) oksazol- DIPEA (0.2 ml, 1.2048 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijena sirovina je prečišć ena preparativnom HPLC i tretirana sa metanolnom HCl, kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (80 mg).
1HNMR (CDCI3, 400MHz): 813.15-12.90 (bs, 1H), 11.90 (s, IH), 9.18 (s, IH), 8.74 (s, IH), 8.46-8.42 (d, IH), 7.96 , 2H), 2,60-2,41 (m, 2H), 2.08-1.90 (m, 2H) (m, 2H), 1,60-1,80 (m, 2H), 1,29-1,27 (d, 6H). LCMS: 100%, m / z = 518,5 (M 1) . HPLC: 98,81%.
Primer 50
N-(2,5-di (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il)-6-(1-metil-1 H- pirazol-4-il) pikolinamid hidrohlorid
[0327]
[0328] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, iz primera 1, 2,5-di (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 4 u primeru 22 ) (70 mg, 0.220 mmol) je spojen sa 6-(1-metil-lH-pirazol-4-il) pikolinskom kiselinom (intermedijer 4) (53 mg, 0.264 mmol) korišć enjem EDCI.HCl (63 mg, 0.33 mmol) (45 mg, 0.33 mmol), DIPEA (78 mg, 0.66 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijeń a sirovina je prečiš ć ena preparativnom HPLC i tretirana sa metanolnom HCl da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (25 mg, 21,2%).
<1>HNMR (CD<3>OD, 300MHz): δ 9.01 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10-8.01 (m, 2H), 7.92-7.89 (dd, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.80 (s, 4H), 3.39-3.30 (m, 4H), 1.82 (s, 10H), 1.69-1.67 (d, 2H). LCMS: 98.92%, m/z = 503.3 (M+1)<+>. HPLC: 98.03%. Primer 51
6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5- b] piridin- 6- il) pikolinamid
[0329]
[0330] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, u primeru 1, 2-morfolino-5-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 6 Primera 20) (70 mg, 0.313 mmol) je spojen sa 6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il) pikolinskom kiselinom (intermedijer 4) (53 mg, 0,262 mmol) korišćenjem EDCI.HCl (62 mg, 0.327 mmol) , HOBt (45 mg, 0.327 mmol), DIPEA (85 mg, 0.654 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijena sirovina je prečišć ena preparativnom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (35 mg, 30%).
<1>HNMR (CD<3>OD, 300MHz): δ 8.96 (bs, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.11-8.01 (m, 2H), 7.94-7.91 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.88-3.82 (m, 8H), 3.55-3.21 (m, 4H), 1.87 (s, 4H), 1.80-1.60 (m, 2H). LCMS: 82.87%, m/z = 505.2 (M+1)<+>. HPLC:
97.63%.
Primer 52
N-(2,5-di (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-3-il) oksazol- 4- karboksamid hidrohlorid
[0331]
[0332] Koristeć i iste reakcione uslove opisane u koraku 6, u primeru 1, 2,5-di (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 4 u primeru 22 ) (70 mg, 0.220 mmol) je spojen sa EDCI.HCl (63 mg, 0.33 mmol) 2-(2-metilpiridin-3-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 8) (50 mg, 0.242 mmol) HOBt (45 mg, 0.33 mmol), DIPEA
1
(85 mg, 0.66 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijena sirovina je prečišć ena pripremnom HPLC i tretirana sa metanolnom HCl da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (30 mg, 27,2%).
1HNMR (CD30D, 400MHz): 89.21-9.19 (d, 2H), 8.91-8.88 (m, 3H), 8.80 (bs, IH), 8.15-8.11 (t, 2H), 3.78 (s, 8H) (s, 3H), 1.80 (s, 8H), 1.71-1.70 (m, 4H). LCMS: 85,44%, m / z = 504,2 (M 1) . HPLC: 98,54%.
Primer 53
N-(2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-5-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin- 4-il) oksazol-4-karboksamid
[0333]
Korak 1: Priprema (2R,6S)-4-(5-hlorotiazolo [4,5-b] piridin-2-il)-2,6-dimetilmorfolina
[0334] Koristeć i iste reakcione uslove opisane u koraku 3, u primeru 1, 5-hloro-2-(metiltio) tiazolo [4,5-b] piridin (proizvod iz koraka 2 u primeru 20) (170 mg, 0,784 mmol) je supstituisan korišćenjem (2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin (1 mL) i THF (2 mL) na 75°C tokom 16 h da bi se dobilo sirovo naslovljeno jedinjenje (260 mg). LCMS: m / z = 284,1 (M l) .
Korak 2: Priprema (2R,6S)-4-(5-hloro-6-nitrothiazolo [4,5-b] piridin-2-il) -2,6-dimetilmorfolina
[0335] Koristeć i iste reakcione uslove opisane u koraku 4, u primeru 20, (2R, 6S)-4-(5-hlorotiazolo [4,5-b] piridin-2-il) -2,6-dimetilmorfolin (260 mg , 0.916 mmol) je nitriran pomoć u kalijum nitrata (277 mg, 2.74 mmol) i koncentrovane sumporne kiseline (5 mL) na RT tokom 2 dana da bi se dobilo sirovo naslovljeno jedinjenje (120 mg). LCMS: m / z = 328,9 (M 1) .
Korak 3: Priprema (2R,6S)-2,6-dimetil-4-(6-nitro-5-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-2-il) morfolina [0336] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 1, u primeru 6, (2R, 6S)-4-(5-hloro-6-nitrothiazolo [4,5-b] piridin-2-il) -2,6-dimetilmorfolin (120 mg, 0.365 mmol) je supstituisan pomoć u piperidina (0.5 mL) u THF (2 mL) na sobnoj temperaturi 30 min da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (190 mg). m / z = 378,0 (M l) .
Korak 4: Priprema 2-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-5-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-amina
[0337] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 5, iz primera 1, (2R, 6S)-2,6-dimetil-4- (6-nitro-5-(piperidin-1-il) tiazolo [4 , 5-b] piridin-2-il) morfolin (190 mg, 0.503 mmol) je redukovan pomoću cinkove prašine (260 mg, 4.026 mmol) i amonijum hlorida (430 mg, 8.04 mmol) u THF/metanol/H<2>O (3 mL/0.8 mL/0.3mL) da bi se dobio sirovi proizvod (170mg). LCMS: m / z = 348,2 (M l) .
Korak 5: Dobijanje N-(2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-5-(piperidin-l-il)tiazolo [4,5-b] piridin-6-il) (2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksamid hidrohlorida
[0338] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, iz primera 1, 2-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino) -5-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-amina (85 mg, 0.244 mmol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksilnom kiselinom (60 mg, 0.293 mmol) korišć enjem EDCI.HCl (70 mg, 0.366 mmol) 50 mg, 0.366 mmol), DIPEA (0.94 mg, 0.732 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijena sirovina je prečišć ena preparativnom HPLC i tretirana sa metanolnom HCl, kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (25 mg, 19,20%).
1<HNMR (CD3OD, 300MHz): δ 9.05 (s, 1H), 8.90-8.85 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.58-8.45 (d, 1H), 4.06-3.97>(m, 2H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.49 (s, 4H), 3.21-3.05 (t, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.89 (s, 4H), 1.76 (s, 2H), 1.29-1.21 (d, 6H).
LCMS: 98.99%, m/z = 534.3 (M+1)+. HPLC: 96.10%.
2
Primer 54
2-(2-metilpiridin-3-il)-N-(2-morfolino-5- (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il) oksazol- 4- karboksamid
[0339]
[0340] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, iz primera 1,2-morfolino-5- (piperidin-1-il) tiazol [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 6 primera 20) (70 mg, 0.219 mmol) je spojen sa EDCI.HCl (63 mg, 0.329 mmol) 2-(2-metilpiridin-3-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 8) (45 mg, 0.219 mmol) , HOBt (45 mg, 0.329 mmol), DIPEA (71 mg, 0.548 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobio sirovo naslovljeno jedinjenje. Dobijena sirovina je prečišć ena preparativnom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (35 mg, 30%).
<1>HNMR (DMSO-d<6>, 400MHz): δ 9.70 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.82-8.74 (d, 1H), 8.68-8.62 (d, 1H), 7.83-7.72 (t, 1H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.59-3.57 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.99 (s, 4H), 1.74 (s, 4H), 1.65-1.52 (m, 2H). LCMS: 88.8%, m/z = 506.2 (M+1)<+>. HPLC: 97.66%.
Primer 55
2-(2-hidroksipiridin-3-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-l-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il) oksazol-4-karboksamid
[0341]
[0342] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, iz primera 1, 2-morfolino-5-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 6 u primeru 20 ) (70 mg, 0.219 mmol) je spojen sa 2-(2-hidroksipiridin-3-il) oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 9) (45 mg, 0.219 mmol) korišć enjem EDCI.HCl (63 mg, 0.329 mmol) 45 mg, 0.329 mmol), DIPEA (71 mg, 0.548 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobio sirovo naslovljeno jedinjenje. Dobijeń a sirovina je prečiš ć ena pomo ć u preparata HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (35 mg, 31,5%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 812.40 (s, IH), 9.62 (s, IH), 8.97 (s, IH), 8.89 (s, IH), 8.23-8.21 (dd, IH), 7.73-7.62 (m, IH), 3,75-3,73 (m, 4H), 3,58-3,56 (m, 4H), 2,99-2,96 (, 4H), 1,80 (s, 4H), 1,68-1,53 (m, 2H). LCMS: 100%, m / z = 508,0 (M 1) . HPLC: 96,21%.
Primer 56
N-(2,5-di (piperidin-l-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il)-2-(2-metoksipiridin-4-il) oksazol- 4- karboksamid
[0343]
[0344] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, u primeru 1, 2,5-di (piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-amin (proizvod iz koraka 4 u primeru 22 ) (70 mg, 0.220 mmol) je spojen sa 2-(2-metoksipiridin-4-il) oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 11) (53 mg, 0.242 mmol) korišć enjem EDCI.HCl (57 mg, 0.30 mmol) 41 mg, 0.30 mmol), DIPEA (85 mg, 0.66 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijeń a sirovina je prečiš ć ena preparativnom HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (13 mg, 11%).
<1>HNMR (CDCl<3>, 300MHz): δ 9.84 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.34-8.33 (d, 1H), 7.52-7.50 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.66 (s, 4H), 3.12-3.09 (t, 4H), 1.88 (s, 4H), 1.69 (s, 8H). LCMS: 100%, m/z = 520.0 (M+1)<+>. HPLC: 94.16%.
Primer 57
2-(6-metoksipiridin-3-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-l-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il) oksazol- 4- karboksamid [0345]
[0346] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, iz primera 1, 2-morfolino-5-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 6 primera 20) (540 mg, 1.692 mmol) je spojen sa EDCI.HCl (484 mg, 25.39 mmol) 2-(2-metoksipiridin-5-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 7) (442 mg, 2.031 mmol), HOBt (228 mg, 1.692 mmol), DIPEA (1.3 g, 6.771 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (400 mg, 45%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 8 9.65 (s, IH), 8.98-8.97 (d, 2H), 8.87 (s, IH), 8.35-8.30 (dd, IH), 7.117.09 (d, , 3.96 (s, 3H), 3.75-3.73 (m, 4H), 3.59-3.58 (m, 4H), 3.10-3.00 (t, 4H), 1.82 (s, 4H), 1.20-1.10 (m, 2H). LCMS: 95,26%, m / z = 522,2 (M 1) . HPLC: 95,37%.
Primer 58
2-(2-metoksipiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il) oksazol-4-karboksamid [0347]
4
[0348] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, iz primera 1, 2-morfolino-5-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 6 Primera 20) (70 mg, 0.22 mmol) je spojen sa EDCI.HCl (63 mg, 0.33 mmol) 2-(2-metoksipiridin-4-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 11) (53 mg, 0.242 mmol), HOBt (45 mg, 0.33 mmol), DIPEA (85 mg, 0.66 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (25 mg, 21%).
<1>HNMR (CD<3>OD, 300MHz): δ 8.99 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.35-8.30 (d, 1H), 7.60-7.52 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.84-3.81 (t, 4H), 3.67-3.64 (t, 4H), 3.11-3.08 (t, 4H), 1.90-1.85 (m, 4H), 1.80-1.70 (m, 2H). LCMS: 88.28%, m/z = 522.2 (M+1)<+>. HPLC: 91.56%.
Primer 59
(S)-N-(5-(3-fluoropiperidin-1-il) -2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il) -2- (2-metilpiridin-4-il) -karboksamid
[0349]
Korak 1: Priprema (S)-1-(2-morfolino-6-nitrotiazolo [4,5-b] piridin-5-il) piperidin-3-ola
[0350] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 2, u primeru 43, 4- (5-hloro-6-nitrotiazolo [4,5-b] piridin-2-il) morfolin (proizvod iz koraka 4 primera 20) (250 mg, 1.50 mmol) je supstituisan korišć enjem (S)-piperidin-3-ol hidrohlorida (137 mg, 0.9976 mmol) korišć enjem natrijum karbonata (265 mg, 2.4940 mmol) u DMF (2 mL) na 140 °C tokom 4 h, da bi se dobilo naslovno jedinjenje (190 mg, 62,70%). LCMS: m / z = 366,1 (M 1) .
Korak 2: Priprema (S)-4-(5- (3-fluoropiperidin-1-il)-6-nitrothiazolo [4,5-b] piridin-2-il) morfolin
[0351] U ohlađeni (-78°C) rastvor (S) -1- (2-morfolino-6-nitrotiazol [4,5-b] piridin-5 DAST (0.17 ml, 1.3013 mmol) -il) je dodat piperidin-3-ol (190 mg, 0.5205 mmol) u DCM (5 mL). Reakcija je ugašena ledenom vodom posle mešanja na -78°C tokom trajanja od 30 min. Jedinjenje je ekstrahovano sa DCM i prečišć eno sa 60-120 hromatografijom kolone silika gela, koristeć i 2 % metanola u DCM kao prečišćivača da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (100 mg, 52,35%).
LCMS: m / z = 368,1 (M l) .
Korak 3: Dobijanje (S)-5-(3-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-amina
[0352] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 5, u primeru 1, (S)-4-(5-(3-fluoropiperidin-1-il)-6-nitrothiazolo [4,5-b] piridin-2- il) morfolin (100 mg, 0.2724 mmol) je redukovan pomoću cinkove prašine (143 mg, 2.1798 mmol) i amonijum hlorida (233 mg, 4.3596 mmol) u THF/metanol/H<2>O (10 mL/2 mL/1 mL). LCMS: m / z = 338,1 (M 1) .
Korak 4: Priprema (S)-N-(5-(3-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksamida
[0353] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, u primeru 1, (S)-5- (3-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo [4,5-b] piridin-6-amin (79 mg, 0.4087 mmol), HOBt (56 mg, 0.4087) (100 mg, 0.2724 mmol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)mmol), DIPEA (0.19 ml, 1.0899 mmol) u DMF (2 mL) da bi se dobio sirovi proizvod. Dobijena sirovina je prečišć ena pomo ć u pripremljenog HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (26 mg, 18,30%).
<1>HNMR (CDCI3, 400MHz): 89,94 (s, 1H), 9,09 (s, IH), 8,69-8,68 (d, IH), 8,39 (s, IH), 7,87 (s, IH), 7,76-7,75 , 1H), 5.04-4.92 (m, IH), 3.84-3.82 (t, 4H), 3.71-3.68 (t, 4H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.15-3.02 (m, 2H) (s, 3H), 2,26-1,83 (m, 4H).
LCMS: 97,00%, m / z = 524,1 (M 1) . HPLC: 95,24%.
Primer 60
2-(6-metilpiridin-3-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)tiazolo [4,5-b] piridin-6-il) oksazol-4-karboksamid [0354]
[0355] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, iz primera 1, 2-morfolino-5-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 6 primera 20) (70 mg, 0.22 mmol) je spojen sa EDCI.HCl (63 mg, 0.33 mmol) 2-(2-metilpiridin-5-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 13) (54 mg, 0.264 mmol), HOBt (40 mg, 0.33 mmol), DIPEA (85 mg, 0.66 mmol) u DMF (5 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (30 mg, 26%).
<1>HNMR (CD30D, 400MHz): 89.36 (s, IH), 9.08-9.05 (dd, IH), 8.85 (s, IH), 8.70 (s, IH), 8.15-8.13 (d, IH), 3.85-3.83 (t, 8H), 3,50-3,48 (m, 4H), 2,88 (s, 3H), 1,85 (s, 4H), 1,80-1,70 (m, 2H). LCMS: 98,51%, m / z = 506,2 (M 1) . HPLC:
94,43%.
Primer 61
2-(3-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-l-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il) oksazol-4-karboksamid [0356]
[0357] Koristeć i iste reakcione uslove kao što je opisano u koraku 6, iz primera 1, 2-morfolino-5-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-amina (proizvod iz koraka 6 primera 20) (80 mg, 0.25 mmol) je spojen sa EDCI.HCl (72 mg, 0.376 mmol) 2-(3-metilpiridin-4-il) oksazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 12) (61 mg, 0.3 mmol), HOBt (36 mg, 0.263 mmol), DIPEA (97 mg, 0.75 mmol) u DMF (3.4 mL) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (29 mg, 23%).
<1>HNMR (DMSO-d<6>, 400MHz): δ 9.70 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.65-8.64 (d, 1H), 7.92-7.91 (d, 1H), 3.73-3.72 (m, 4H), 3.65-3.55 (m, 4H), 2.96-2.95 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 1.76 (s, 4H), 1.59 (s, 2H). LCMS: 99.47%, m/z = 506.2 (M+1)<+>. HPLC: 98.79%.
Primer 62
(S)-6-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il) pikolinamid
[0358]
Korak 1: Priprema 6-bromo-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il) tiazolo [4,5-b] piridin-6-il) pikolinamida
[0359] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 6 primer 20) (35mg,0.994 mmol) je spojen sa 6-bromopikolinskom kiselinom upotrebom EDCl HCl-a (285mg, 1.49 mmol), HOBt-a (141mg, 1.04 mmol), DIPEA (384 mg, 2.98 mmol) u DMF-u (10 ml) da di se dobio sirov proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 silikat gel kolonom hromatografije upotrebom 1% metanola u DCM-u kao eluentom (nosiocem analita kroz hromatografiju) za dobijanje jedinjenja iz naslova (220mg, 40%). LCMS: m/z = 503.0 (M)<+>.
Korak 2: Priprema tert-butil (S)-(1-(6-((2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)karbamoil)piridin-2-il)pirolidin-3-il)karbamata
[0360] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 43, 6-bromo-N-(2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamid (70mg, 0.139 mmol) je substitusan (zamenjen) sa tert-butil (S)-pirolidin-3-ilkarbamatom (39md, 0.209 mmol) upotrebom natrijum karbonata (59mg, 0.556 mmol) u DMF-u (3ml) na 140 ̊C 4 časa za dobijanje jedinjenja iz naslova (40mg, 46.5%).
Korak 3: Priprema (S)-6-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamida
[0361] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 8 primera 1, tert-butil (S)-(1-(6-((2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)karbomil)piridin-2-il)pirolidin-3-il)karbamatu (65mg, 9.3655) je uklonjena zaštita upotrebom TFA (2ml) i DCM-a (8ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (45mg, 83.3%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.58 (s, 1H), 9.11 s, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 6.57-6.55 (d, 1H), 3.87-3.77 (m, 6H), 3.68-3.63 (m, 5H), 3.38-3.37 (m, 1H), 3.10-3.07 (t, 4H), 2.28-2.25 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.77 (s, 4H), 1.57-1.55 (m, 3H), LCMS: 100%, m/z = 509.1 (M+1)<+>. HPLC: 95.95%.
Primer 63
((S)-6-(3-hidroksipirolidin-1-il)-N-(2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamid
[0362]
[0363] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 43, 6-bromo-N-(2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamid (proizvoda koraka 1 primera 63) (70mg, 0.139 mmol) je substituisan sa (S)-pirolidin-3-ol (19mg, 0.208 mmol) upotrebom natrijum karbonata (59mg, 0.556 mmol) u DMF-u (3ml) na 140 ̊C 12 časova za dobijanje jedinjenja iz naslova (50mg, 71,4%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.45 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.74-7.70 (t, 1H), 7.38-7.37 (d, 1H), 6.75-6.74 (d, 1H), 5.06-5.05 (d, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.75-3.72 (m, 4H), 3.64-3.56 (m, 7H), 2.94-2.93 (d, 4H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.72 (s, 4H), 1.57 (s, 2H).
LCMS: 94.83%, m/z = 510.2 (M+1)<+>. HPLC: 95.34%.
Primer 64
(S)-6-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamid
[0364]
Korak 1: Priprema 6-bromo-N-(2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamida
[0365] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 4 primera 22) (300mg, 0.946 mmol) je spojen sa 6-bromopikolinskom kiselinom (286mg, 1.419 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (270mg, 1.419 mmol), HOBt-a (191mg, 1.419 mmol), DIPEA (370mg, 2.838) u DMF-u (5ml) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (350mg, 73.83%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 10.7 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.24-8.21 (d, 1H), 7.80-7.75 (t, 1H), 7.67-7.64 (d, 1H), 3.65 (s, 4H), 3.12-3.08 (t, 4H), 1.95-1.85 (m, 4H), 1.69 (s, 8H). LCMS: m/z = 503.1 (M+2)<+>.
Korak 2: Priprema tert-butil (S)-(1-(6-((2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)karbamoil)piridin-2-il)pirolidin-3-il)karbamata
[0366] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 43, 6-bromo-N-(2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamida (100mg, 0.2 mmol) je substituisan sa tert-butil (S)-pirolidin-3-ilkarbamatom (56mg, 0.3 mmol) upotrebom natrijum karbonata (64mg, 0.6 mmol) u DMF-u (2ml) na 100 ̊C 4 časa za dobijanje jedinjenja iz naslova (120mg, 100%). LCMS: m/z = 607.3 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema (S)-6-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamida [0367] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 8 primera 1, tert-butil (S)-(1-(6-((2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)karbomil)piridin-2-il)pirolidin-3-il)karbamatu (120mg, 0.197 mmol) je uklonjena zaštita upotrebom TFA-a (1ml) i DCM-a (1ml) da bi se dobio sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena preparativnim HPLC-om za dobijanje jedinjenja iz naslova (65mg, 65%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 10.53 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.65-7.54 (m, 2H), 6.55-6.53 (d, 1H), 3.84-3.73 (m, 3H), 3.64 (s, 6H), 3.50-3.35 (m, 1H), 3.08-3.04 (t, 4H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.10-1.85 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 11H). LCMS: 92.92%, m/z = 507.2 (M+1)<+>. HPLC: 96.92%.
Primer 65
(S)-N-(2,5-di(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(3-hidrokipirolidin-1-il)pikolinamid
[0368]
[0369] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 43, 6-bromo-N-(2,5-di(piperidin-1-il) tiazol[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamid (proizvod koraka 1 primera 65) (70mg, 0.14 mmol) je substituisan sa (S)-pirolidin-3-ol (20mg, 0.209 mmol) upotrebom natrijum karbonata (45mg, 0.42 mmol) u DMF-u (2 ml) na 100 ̊C 4 časa, za dobijanje jedinjenja iz naslova (60mg, 84.5%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.57 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.66-7.62 (t, 1H), 7.59-7.57 (d, 1H), 6.58-6.56 (d, 1H), 4.68 (s, 1H), 33.79-3.74 (m, 4H), 3.65 (s, 4H), 3.09-3.07 (m, 4H), 2.24-2.12 (m, 2H), 1.77-1.76 (m, 4H), 1.69 (s, 6H), 1.61-1.56 (m, 3H). LCMS: 99.49%, m/z = 508.2 (M+1)<+>. HPLC: 99.62%.
Primer 66
(S)-2-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamid [0370]
Korak 1: Priprema tert-butil (S)-(1-(4-((2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)karbamoil)oksazol-2-il)pirolidin-3-il)karbamata
[0371] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 6 primera 20) (100mg, 0.3134 mmol), je spojen sa (S)-2-(3-((tertbutoksikarbonil)amino)pirolidin-1-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 14) (140mg, 0.4702 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (91mg, 0.4702 mmol), HOBt-a (64mg, 0.4702 mmol), DIPEA (0.218ml, 1.2539 mmol) u DMF-u (2ml) da bi se dobio sirovi prozvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 silika gel kolonom hromatografije upotrebom 1% metanola u DCM-u kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (170mg, 90.9%). LCMS: m7z = 599.3 (M+1)<+>. HPLC: 88.43%.
Korak 2: Priprema (S)-2-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamida
[0372] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 8 primera 1, tert-butil (S)-(1-(4-((2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)karbamoil)oksazol-2-il)pirolidin-3-il)karbamatu (170mg, 0.2839 mmol) je uklonjena zaštita upotrebom TFA (5ml) i DCM-a (5ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (69mg, 48.93%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.07 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 3.82-3.68 (m, 11H), 3.30-3.28 (m, 1H), 3.15-3.03 (m, 4H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 5H), 1.62-1.55 (m, 3H). LCMS: 98.35%, m/z = 499.2 (M+1)<+>. HPLC: 97.34%.
Primer 67
(S)-N-(5-(3-aminopirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid [0373]
Korak 1: Priprema tert-butil (S)-(1-(2-morfolin-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-il)karbamata [0374] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 1 primera 38, 4-(5-hlor-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (150mg, 0.5 mmol) je substituisan sa tert-butil (S)-pirolidin-3-ilkarbamatom (93mg, 0.5 mmol) upotrebom kalijum karbonata (207mg, 1.5 mmol) i DMF-a (5ml) da bi se dobio sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 silika gel kolonom hromatografije upotrebom 1% metanola u DCM-u kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (195mg, 87%). LCMS: m/z = 451.3 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema tert-butil tert-butil (S)-(1-(6-amino-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-il)karbamata [0375] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 38, tert-butil (S)-(1-(2-morfolin-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-il)karbamat (194mg, 0431 mmol) je redukovan (smanjen) cinkovim prahom (224mg, 3.448 mmol) i amonijum hloridom (366mg, 6.8977 mmol) u THF/metanol/H2O (10ml/2ml/1ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (171mg, 94%). LCMS: m/z = 421.2 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema tert-butil (S)-(1-(6-(2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid)-2-morfolintiazol[4,5b]piridin-5-il)pirolidin-3-il)karbamata
[0376] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, tert-butil (S)-(1-(6-amino-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-il)karbamat (83mg, 0.4047 mmol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (170mg, 0.4047 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (117mg, 0.6155 mmol), HOBt-a (58mg, 0.4293 mmol), DIPEA (209mg, 1.624 mmol) u DMF-u (5ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (162mg, 66%). LCMS: m/z = 607.2 (M+1)<+>. HPLC: 95.47%.
Korak 4: Priprema (S)-N-(5-(3-aminopirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksiamida
[0377] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 8 primera 1, tert-butil (S)-(1-(6-(2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-il)karbamatu (161mg, 0.2656 mmol) je uklonjena zaštita upotrebom metanolskog HCl-a (5ml) za jedinjenje iz naslova (83mg, 62%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.97 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73-7.71 (d, 1H), 3.84-3.80 (t, 4H), 3.72-3.68 (m, 8H), 3.63-3.54 (m, 2H), 3.33-3.26 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.28-2.24(m, 1H), 1.82-1.78 (m, 1H). LCMS: 100%, m/z = 507.1 (M+1)<+>. HPLC: 97.85%.
Primer 68
(S)-2-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksiamid [0378]
Korak 1: Priprema 4-(5-ciklopropil-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
[0379] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 7 primera 1, 4-(5-hlor-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (500mg, 1.666 mmol) je spojen sa ciklopropil boronskom kiselinom (286 mg, 3.333 mmol) upotrebom kalijum fosfata (882 mg, 4.165 mmol) i Pd(OAc)2(57mg, 0.254 mmol) i tricikloheksil fosfina (70mg, 0.254 mmol) u toluen:vodi (10/1ml) da bi se dobio sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 silika gel kolonom hromatografije pomoću 30% etil acetata u heksanu kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (400mg, 80%). LCMS: 306.9 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amina
[0380] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 5 primera 1, 4-(5-ciklopropil-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (400mg, 1.307 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (680 mg, 10.457 mmol) i amonijum hloridom (1.13g, 20.916 mmol) u THF-u (10 ml) za jedinjenje iz naslova (350mg, 100%). LCMS: m/z = 277.1 (M+1)<+>. Korak 3: Priprema tert-butil (S)-(1-(4-((5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)karbamil)oksazol-2-il)pirolidin-3-il)karbamata
[0381] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (100 mg, 0.362 mmol) je spojen sa (S)-2-(3-((tert-butoksikarbonil)amino)pirolidin-1-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 14) (129mg, 0.434 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (102mg, 0.54 mmol), HOBt-a (73mg, 0.54 mmol), DIPEA (0.280ml, 2.16 mmol) u DMF-u (5ml) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (180mg, 85.1%).
LCMS: m/z = 556.2 (M+1)<+>.
Korak 4: Priprema (S)-2-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamida
[0382] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 8 primera 1, tert-butil (S)-(1-(4-((5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)karbomoil)oksazol-2-il)pirolidin-3-il)karbamatu (180mg, 0.324 mmol) je uklonjena zaštita upotrebom TFA (1ml) i DCM-a (0.5ml) da bi se dobio sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena preparativnim HPLC-om za dobijanje jedinjenja iz naslova (6omg, 40.8%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.20 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 3.83-3.56 (m, 12H), 3.28-3.25 (m, 1H), 2.22-2.18 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.33-1.21 (m, 2H), 1.07-1.00 (m, 2H). LCMS: 98.66%, m/z = 456.2 (m+1)<+>. HPLC: 95.53%.
Primer 69
N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0383]
[0384] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 2 primera 69 (100mg, 0.362 mmol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (110mg, 0.54 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (102 mg, 0.54 mmol), HOBt-a (73mg, 0.54 mmol), DIPEA (280mg, 2.16 mmol) u DMF-u (5ml) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45mg, 26.94%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.30 (s, 1H), 8.75-8.57 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75-7.72 (d, 1H), 3.90-3.80 (t, 4H), 3.78-3.70 (t, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.35-1.25 (m, 2H), 1.15-1.05 (m, 2H). LCMS: 98.37%, m/z = 463.1 (M+1)<+>. HPLC: 97.74%.
Primer 70
(S)-2-(3-hidroksipirolidin-1-il)-N-(2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamid [0385]
[0386] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u primeru 45, 2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 6 primera 20) (30mg, 0.281 mmol) je spojen sa (S)-2-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 14) (105mg, 0.3375 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (81mg, 0.4218 mmol), HOBt-a (57mg, 0.4218 mmol), DIPEA (145mg, 1.125 mmol) u DMF-u (2ml) praćeno uklanjanjem zaštite upotrebom metanolskog HCl-a (2ml) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (63mg, 84%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.75 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.67 (bs, 1H), 3.843.59 (m, 12H), 3.12-3.09 (t, 4H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.85 (s, 4H), 1.63-1.59 (m, 3H).LCMS: 100%, m/z = 500.3 (M+1)<+>. HPLC: 97.36%.
1
Primer 71
(S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid [0387]
Korak 1: Priprema (S)-1-(2-morfolin-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-ol
[0388] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 1 primera 38, 4-(5-hlor-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (150mg, 0.5 mmol) je substituisan sa (S)-pirolidin-3-ol (43mg, 0.5 mmol) upotrebom kalijum karbonata (207mg, 1.5 mmol) i DMF-a (2ml) da bi se dobio proizvod iz naslova (171mg, 97%). LCMS: m/z = 352.1 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema (S)-1-(6-amino-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-ol
[0389] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 38, (S)-1-(6-amino-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-ol (167 mg, 0.475 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (247 mg, 3.806 mmol) i amonijum hloridom (403mg, 7.6 mmol) u THF-u (10 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (147 mg, 96.7%). LCMS: m/z = 322.1 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema (S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metil-piridin-4-il)oksazol-4-karboksiamida
[0390] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, (S)-1-(6-amino-2-morfolintiazol-li[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-ol (146 mg, 0.6074 mmol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (124 mg, 0.6074 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (175 mg, 0.911 mmol), HOBt-a (82 mg, 0.6074 mmol), DIPEA (354 mg, 2.429 mmol) u DMF-u (5 ml) da se dobije sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena preparativnim HPLC-om za dobijanje jedinjenja iz naslova (30 mg, 10%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.17 (s, 1H), 8.71-8.70 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76-7.75 (d, 1H), 4.60 (bs, 1H), 3.86-3.83 (t, 4H), 3.76-3.68 (m, 6H), 3.60-3.54 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), LCMS: 100%, m/z = 508.4 (M+1)<+>. HPLC: 98.23%.
Primer 72
(S)-N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(3-hidroksipirolidin-1-il)pikolinamid
[0391]
Korak 1: Priprema 6-bromo-N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamida
[0392] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u primeru 45, 5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 2 primera 69) (220 mg, 0.797 mmol), je spojen sa 6-bromopikolinskom kiselinom (193 mg, 0.956 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (228 mg, 1.19 mmol), HOBt-a (112 mg, 0.836 mmol), DIPEA (308 mg, 2.39 mmol) u DMF-u (10 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (200 mg, 54.64%).
LCMS: m/z = 460.0 (M+1)<+>.
2
Korak 2: Priprema (S)-N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-i)-6-(3-hidroksipirolidin-1-il)pikolinamida [0393] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 43, 6-bromo-N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamid (100 mg, 0.217 mmol) je substituisan sa (S)-pirolidin-3-ol (40 mg, 0.325 mmol) upotrebom natrijum karbonata (92 mg, 0.868 mmol) u DMF-u (2 ml) na 100 ̊C za 4 časa, za dobijanje jedinjenja iz naslova (55 mg, 54.45%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.41 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.71-7.67 (t, 1H), 732-7.30 (d, 1H), 6.72-6.70 (d, 1H), 5.00-4.99 (d, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.73-3.70 (t, 4H), 3.58-3.51 (m, 7H), 2.19-2.16 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 2H), 0.98-0.96 (m, 4H). LCMS: 100%, m/z = 467.2 (M+1)<+>. HPLC: 95.50%.
Primer 73
(S)-N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(3-hidroksipirolidin-1-il)oksazol-4-karboksamid [0394]
[0395] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u primeru 45, 55-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 2 primera 69) (80 mg, 0.289 mmol), je spojen sa (S9-2-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 15) (90 mg, 0.289 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (83 mg, 0.433 mmol), HOBt-a (59 mg, 0.433 mmol), DIPEA (149 mg, 1.156 mmol) u DMF-u (5 ml) praćeno uklanjanjem zaštite upotrebom metanolskog HCl-a (5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (40 mg, 44.4%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.19 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.83-3.74 (t, 4H), 3.71-3.60 (m, 9H), 2.10-2.08 (m, 3H), 1.21-1.19 (m, 2H), 11.06-1.02 (m, 2H). LCMS: 97.34%, m/z = 457.4 (M+1). HPLC: 95.05%.
Primer 74
(S)-N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1-(2-hidroksipropil)-1H-pirazol-4-il)pikolinamid [0396]
Korak 1: Priprema N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)pikolinamida
[0397] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 7 primera 1, 6-bromo-N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamid (proizvod koraka 1 primera 73) (100 mg, 0.217 mmol) je spojen sa 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol om(79 mg, 0.282 mmol) upotrebom natrijum karbonata (69 mg, 0.651 mmol) i Pd(PPh3)2Cl2(8 mg, 0.108 mmol) u 1,2-dimetoksietan/vodi (5/1 ml) da se dobije sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 silika gel kolonom hromatografije upotrebom 30% etil acetata u heksanu kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (100 mg, 86.9%). LCMS: m/z = 531.7 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pikolinamid hlorovodonika
[0398] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 8 primera 1, N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)pikolinamidu (100 mg, 0.188 mmol) je uklonjena zaštita upotrebom metanolskog HCl-a (8 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (9o mg, 94.7%). LCMS: 447.7 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema (S)-N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1-(2-hidroksipropil)-1H-pirazol-4-il)pikolinamida
[0399] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 43, N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pikolinamid hlorovodonik (90 mg, 0.201 mmol) je substituisan sa (S)-2-metiloksiran (24 mg, 0.402 mmol) upotrebom natrijum karbonata (107 mg, 1.00 mmol) u DMF-u (2 ml) na 140 ̊C 4 časa za dobijanje sirovog proizvoda. Rezultujuća sirovina je prečišćena preparativnim HPLC-om za dobijanje jedinjenja iz naslova (35 mg, 34.6%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.8 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.31-8.30 (d, 2H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 5.02-5.01 (d, 1H), 4.05-4.02 (m, 3H), 3.75 (s, 4H), 2.33-2.23 (m, 1H), 1.08-1.07 (d, 3H), 0.99-0.95 (m, 4H). LCMS: m/z = 505.7 (M+1)<+>. HPLC: 98.67%.
Primer 75
(S)-N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(1-(2-hidroksipropil)-1H-pirazol-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0400]
Korak 1: Priprema N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(1H-pirazol-4-il)oksazol-4-karboksamid hlorovodonika
[0401] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u primeru 45, 6-bromo-N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamid (proizvod koraka 1 primera 73) (100 mg, 0.362 mmol) je spojen sa 2-(1-(tetrabidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 16) (95 mg, 0.362 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (103 mg, 0.543 mmol), HOBt-a (73 mg, 0.543 mmol), DIPEA (187 mg, 1.448 mmol) u DMF-u (5 ml) praćeno uklanjanjem zaštite upotrebom metanol/metanolskog HCl-a (1/5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (145 mg, 85.1%). LCMS: m/z = 437.7 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema (S)-N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(1-(2-hidroksipropil)-1H-pirazol-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0402] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 1 primera 43, N-(5-ciklopropil-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(1H-pirazol-4-il)oksazol-4-karboksamid hlorovodonik (145 mg, 0.306 mmol) je substituisan sa (S)-2-metiloksiranom (35 mg, 0.613 mmol) upotrebom natrijum karbonata (162 mg, 1.53 mmol) u DMF-u (2 ml) na 100 ̊C 14 časova za dobijanje sirovog proizvoda. Rezultujuća sirovina je prečišćena preparativnim HPLC-om za dobijanje jedinjenja iz naslova (50 mg, 21.2%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.18 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05-8.03 (d, 2H), 4.28-4.25 (d, 3H), 3.83-3.81 (m, 4H), 3.70-3.69 (m, 4H), 2.22-2.15 (m, 2H), 1.28-1.27 (m, 4H), 1.11-1.09 (d, 2H). LCMS: 98.69%, m/z = 496.2 (M+1)<+>.
HPLC: 97.79%.
4
Primer 76
N-(5-(3-hidroksipiridin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksamid [0403]
Korak 1: Priprema 1-(2-morfolin-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-ol
[0404] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 1 primera 38, 4-(5-hlor-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (125 mg, 0.4166 mmol) je substittuisan sa pirolidin-3-ol hlorovodonikom (54 mg, 0.437 mmol) upotrebom kalijum karbonata (230 mg, 1.666 mmol) u DMF-u (5 ml) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (102 mg, 70%). LCMS: m/z = 351.8 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 4-(5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina [0405] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 41, 1-(2-morfolin-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-ol (100 mg, 0.2857 mmol) je zaštićen upotrebom TBDMS hlorida (52 mg, 0.3428 mmol) i imidazola (43 mg, 0.712 mmol) u DMF-u (5 ml) na RT-u 14 časova da se dobije sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 silika gel kolonom hromatografije upotrebom 40% etil acetata u heksanu kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (111 mg, 84%). LCMS: m/z = 465.7 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema 5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amina [0406] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 38, 4-(5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin 110 mg, 0.2365 mmol) je redukovan (smanjen) sa cinkovim prahom (123 mg, 1.8923 mol) i amonijum hloridom (200 mg, 3.7816 mmol) u THF/metbanol/H2O (10 ml/2 ml/1 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (101 mg, 99%). LCMS: m/z = 436.2 (M+1)<+>.
Korak 4: Priprema N-(5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksamida
[0407] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (60 mg, 0.2727 mmol), je spojen sa 2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 7) (100 mg, 0.2298 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (8o mg, 0.4108 mmol), HOBt-a (39 mg, 0.2865 mmol), DIPEA (142 mg, 1.095 mmol) u DMF-u (5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (103 mg, 70%). LCMS: m/z = 637.6 (M+1)<+>.
Korak 5: Priprema N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksamida
[0408] TBAF (0.3 ml) je dodat promešanom rastvoru N-(5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksamidu (100 mg, 0.1569 mmol) u THF-u (5 ml) i mešan na RT-u 1 čas. Reakciona masa je rastvorena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i rastvor je filtriran i sušen isisavanjem da se dobije sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 silika gel kolonom hromatografije upotrebom 2% metanola u DCM-u kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (35 mg, 43%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.17 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22-8.20 (d, 1H), 6.88-6.86 (d, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.84-3.53 (m, 9H), 2.50-2.49 (d, 1H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 524.3 (M+1)<+>. HPLC: 97.99%.
Primer 77
(S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)okazol-4-karboksamid
[0409]
Korak 1: Priprema (S)-4-(5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
[0410] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 41, (S)-1-(2-morfolin-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-ol (proizvod koraka 1 primera 72) (100 mg, 0.2857 mmol) je zaštićen upotrebom TBDMS hlorida (52 mg, 0.3428 mmol) i imidazola (43 mg, 0.712 mmol) u DMF-u (5 ml) na RT-u 14 časova da se dobije sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 silika gel kolonom hromatografije upotrebom 40% etil acetata u heksanu kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (113 mg, 85%). LCMS: m/z = 465.7 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema (S)-5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amina
[0411] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 38, (S)-4-(5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (110 mg, 0.2365 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (123 mg, 1.8923 mmol) i amonijum hloridom (200 mg, 3.7816 mmol) u THF/metanol/H2O (20 ml/2 ml/1 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (100 mg, 98%). LCMS: m/z = 436.3 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema (S)-N-(5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksamida
[0412] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, (S)-5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (60 mg, 0.2727 mmol), je spojen sa 2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 7) (100 mg, 0.2298 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (80 mg, 0.4108 mmol), HOBt-a (39 mg, 0.2865 mmol), DIPEA (142 mg, 1.095 mmol) u DMF-u (5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (102 mg, 70%). LCMS: m/z = 637.6 (M+1)<+>.
Korak 4: Priprema (S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksamida
[0413] TBAF (0.3 ml) je dodat promešanom rastvoru (S)-N-(5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksamida (100 mg, 0.1569 mmol) u THF-u (5 ml) i mešan na RT-u 1 čas. Reakciona masa je rastvorena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i čvrsta supstanca je filtrirana i sušena isisavanjem da se dobije sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 silika gel kolonom hromatografije upotrebom 2% metanola u DCM-u kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (15 mg, 18%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.17 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22-8.20 (d, 1H), 6.88-6.85-6 (d, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.83-3.81 (m, 4H), 3.76-3.69 (m, 4H), 3.68-3.51 (m, 4H), 2.47-2.46 (d, 1H), 2.27-2.21 (m, 1H), 2.04-2.02 (m, 1H). LCMS: 100%, m/z = 524.1 (M+1)<+>. HPLC: 99.55%.
Primer 78
(R)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksamid
[0414]
Korak 1: Priprema (R)-1-(2-morfolin-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-ol
[0415] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 1 primera 38, 4-(5-hlor-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (125 mg, 0.4166 mmol) je substituisan sa (R)-pirolidin-3-ol (38 mg, 0.437 mmol) upotrebom kalijum karbonata (230 mg, 1.666 mmol) i DMF-a (5 ml) da bi se dobio proizvod iz naslova (101 mg, 70%). LCMS: m/z = 351.8 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema (R)-4-(5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
[0416] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 41, (R)-1-(2-morfolin-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-ol) (100 mg, 0.2857 mmol) je zaštićen upotrebom TBDMS hlorida(52 mg, 0.3428 mmol) i imidazola (43 mg, 0.712 mmol) u DMF-u (5 ml) na RT-u 14 časova da se dobije sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 silika gel kolonom hromatografije upotrebom 40% etil acetata u heksanu kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (115 mg, 85.5%). LCMS: m/z = 465.7 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema (R)-5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amina
[0417] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 38, (R)-4-(5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (110 mg, 0.2365 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (123 mg, 1.8923 mmol) i amonijum hloridom (200 mg, 3.7816 mmol) u THF/metbanol/H2O (20 ml/2 ml/1 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (100 mg, 98%). LCMS: m/z = 436.5 (M+1)<+>.
Korak 4: Priprema (R)-N-(5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksamida
[0418] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, (R)-5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (60 mg, 0.2727 mmol), je spojen sa 2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 7) (100 mg, 0.2298 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (79 mg, 0.4108 mmol), HOBt-a (39 mg, 0.2865 mmol), DIPEA (141 mg, 1.095 mmol) u DMF-u (5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (110 mg, 75%). LCMS: m/z = 637.6 (M+1)<+>.
Korak 5: Priprema (R)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksamida
[0419] TBAF (0.3 ml) je dodat promešanom rastvoru (R)-N-(5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksamida (100 mg, 0.1569 mmol) u THF-u (5 ml) i mešan na RT-u 1 čas. Reakciona masa je rastvorena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i čvrsta supstanca je filtrirana i sušena isisavanjem da se dobije sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 silika gel kolonom hromatografije upotrebom 2% metanola u DCM-u kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (45 mg, 55%).
<1>HNMR (SDCl3, 400MHz): δ 9.17 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22-8.20 (dd, 1H), 6.88-6.86 (d, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.84-3.81 (m, 4H), 3.76-3.63 (m, 4H), 3.61-3.48 (m, 4H), 2.50-2.49 (d, 1H), 2.44-2.22 (m, 1H), 2.04-2.03 (m, 1H). LCMS: 100%, m/z = 524.1 (M+1)<+>. HPLC: 98.62%.
Primer 79
(S)-N-(5-(azetidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(3-hidroksipirolidin-1-il)pikolinamid
[0420]
Korak 1: Priprema 4-(5-(azetidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
[0421] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 1 primera 38, 4-(5-hlor-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (200 mg, 0.666 mmol) je substitusan sa azetidinom (76 mg, 1.333 mmol) upotrebom natrijum karbonata (283 mg, 2.664 mmol) u DMF-u (5 ml) da bi se dobio proizvod iz naslova (150 mg, 71.4%). LCMS: m/z = 322.1 (M+1)<+>.
Korak: Priprema 5-(azetidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amina
[0422] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 38, 4-(5-(azetidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (150 mg, 0.465 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (243 mg, 3.726 mmol) i amonijum hloridom (402 mg, 7.440 mmol) u THF/metanol/H2O (10 ml/2 ml/1 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (150 mg, sirovine). LCMS: m/z = 292.1 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema N-(5-(azetidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-bromopikolinamida
[0423] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u primeru 45, 5—(azetidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (80 mg, 0.2373 mmol), je spojen sa 6-bromopikolinskom kiselinom (83 mg, 0.410 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (80 mg, 0.41 mmol), HOBt-a (55 mg, 0.410 mmol), DIPEA (141 mg, 1.092 mmol) u DMF-u (5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (130 mg, 100%). LCMS: m/z = 477.1 (M+2)<+>.
Korak 4: Priprema (S)-N-(5-(azetidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(3-hidroksipirolidin-1-il)pikolinamida
[0424] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primer 43, N-(5-(azetidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-bromopikolinamid (100 mg, 0.210 mmol) je substituisan sa (S)-pirolidin-3-ol hlorovodonika (40 mg, 0.315 mmol) upotrebom natrijum karbonata (9o mg, 0.840 mmol) u DMF-u (2 ml) na 100 ̊C 14 časova za dobijanje jedinjenja iz naslova (35 mg, 35%).<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.79 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.55-7.53 (d, 1H), 6.59-6-56 (d, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.26-4.12 (m, 4H), 3.83-3.76 (m, 4H), 3.74-3.65 (m, 8H), 2.32-2.19 (m, 4). LCMS: 97.98%, m/z = 482.2 (M+1)<+>. HPLC: 97.38%.
Primer 80
N-(5-(3-hidroksiazetidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid [0425]
Korak 1: Priprema 1-(2-morfolin-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida [0426] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 1 primera 38, 4-(5-hlor-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (200 mg, 0.6666 mmol) je substituisan sa azetidin-3-ol hlorovodonikom (109 mg, 1.0 mmol) upotrebom natrijum karbonata (212 mg, 3.0 mmol) i DMF-a (2 ml) na 80 ̊C 1 čas da bi se dobio proizvod iz naslova (160 mg, 71.11%). LCMS: m/z = 338.1 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 4-(5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)azetidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina [0427] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 41, 1-(2-morfolin-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)azzetidin-3-ol (160 mg, 0.4742 mmol) je zaštićen upotrebom TBDMS hlorida (86 mg, 0.5691 mmol) i imidazola (113 mg, 1.658 mmol) i DAMP-a (64 mg, 0.5217 mmol) u DMF-u (5 ml) na RT-u 1 čas da se dobije sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa silika gel kolonom hromatografije upotrebom 1% metanola u DCM-u kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (210 mg, 98.59%). LCMS: m/z = 452.2 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema 5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)azetidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amina [0428] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 38, 4-(5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)azetidin-1-il)-6-mitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (210 mg, 0.4656 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (244 mg, 3.725 mmol) i amonijum hloridom (399 mg, 7.4501 mmol) u THF/metanol/H2O (10 ml/2 ml/1 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (180 mg, 91.83%). LCMS: m/z = 422.2 (M+1)<+>.
Korak 4: Priprema N-(5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)azetidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0429] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)azetidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (180 mg, 0.4275 mmol), je spojen sa 2.(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (131 mg, 0.6413 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (123 mg, 0.6413 mmol), HOBt-a (87 mg, 0.6413 mmol), DIPEA (0.297 ml, 1.7102 mmol) u DMF-u (2 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (150 mg, 57.91%).
Korak 5: Priprema N-(5-(3-hidroksiazetidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0430] TBAF (1M u THF-u) (0.5 ml) je dodat promešanom rastvoru N-(5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)azetidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida (150 mg, 0.2467 mmol) u THF-u (20 ml) i mešan na RT-u 1 čas. Reakciona masa je rastvorena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i čvrta supstanca je filtrirana i sušena da se dobije sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 silika gel kolonom hromatografije upotrebom 2% metanola u DCM-u kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (35 mg, 28.92%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.71 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.68-8.66 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77-7.75 (d, 1H), 5.51-5.49 (d, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.19-4.14 (t, 2H), 3.76-3.70 (m, 6H), 3.56-3.54 (m, 4H), 2.57 (s, 3H). LCMS:
100%, m/z = 494.1 (M+1)<+>. HPLC: 98.83%.
Primer 81
(S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)tiofen-2-karboksamid [0431]
Korak 1: Priprema (S)-N-(5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)tiofen-2-karboksamida
[0432] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, (S)-5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 2 jedinjenja 78) (90 mg, 0.206 mmol), je spojen sa 5-(2-metilpiridin-4-il)tiofen-2-karboksilnom kiselinom (intermedijer 17) (54 mg, 0.248 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (59 mg, 0.309 mmol), HOBt-a (42 mg, 0.309 mmol), DIPEA (106 mg, 0.824 mmol) u DMF-u (5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (120 mg, sirovine). LCMS: m/z = 637.2 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema (S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metil-piridin-4-il)tiofen-2-karboksamida
[0433] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 8 primera 1, (S)-N-(5-(3((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)tiofen-2-karboksamidu (120 mg, 0.188 mmol) je uklonjena zaštita upotrebom metanolskog HCl-a/metanola (5/1 ml) da se dobije sirovi proizvod. Proizvod je zatim prečišćen preparativnim HPLC-om da se dobije jedinjenje iz naslova (45 mg, 45.4%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.66 (s, 1H), 8.54-8.53 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.70-7.69 (d, 1H), 7.489-7.480 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34-7.32 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.83-3.81 (m, 4H), 3.69-3.67 (m, 4H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.53-3.50 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.29-2.19 (m, 1H), 2.18-1.90 (m, 1H). LCMS: 99.27%, m/z = 523.1 (M+1)<+>. HPLC: 96.58%.
Primer 82
(S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamid
[0434]
Korak 1: Priprema (S)-N-(5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamida
[0435] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, (S)-5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 2 jedinjenja 78) (9o mg, 0.206 mmol), je spojen sa 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksilnom kiselinom (intermedijer 18) (50 mg, 0.248 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (59 mg, 0.309 mmol), HOBt-a (42 mf, 0.309 mmol), DIPEA (106 mg, 0.824 mmol) u DMF-u (5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (130 mg, sirovine).
Korak 2: Priprema (S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamida
[0436] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 8 primera 1, (S)-N-(5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamidu (130 mg, 0.209 mmol) je uklonjena zaštita upotrebom metanolskog HCl-a/metanola (5/1 ml) da se dobije sirovi proizvod.Proizvod je zatim prečišćen preparativnim HPLC-om da se dobije jedinjenje iz naslova (50 mg, 47.16%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.72 (s, 2H), 8.57-8.55 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44-7.42 (d, 1H), 7.36-7.34 (d, 1H), 7.00-6.99 (d, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.84-3.75 (m, 4H), 3.75-3.65 (m, 6H), 3.55-3.43 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.42-2.39 (m, 1H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H). LCMS: 97.85%, m/z = 507.2 (M+1)<+>. HPLC: 99.02%.
Primer 83
(S)-N-(5-(3-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0437]
Korak 1: Priprema (S)-4-(5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-6-nitritiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
[0438] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 41, (S)-1-(2-morfolin-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-ol (proizvod koraka 1 primera 59) (210 mg, 0.575 mmol) je zaštićen upotrebom TBDMS hlorida (108 mg, 0.719 mmol) i imidazola (98 mg, 1.438 mmol) i DMAP-a (88 mg, 0.719 mmol) u DMF-u (5 ml) na RT-u 14 časova da se dobije sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 silika gel kolonom hromatografije upotrebom 1% metanola u DCM-u kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (177 mg, 64%). LCMS: m/z = 480.3 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema (S)-5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin [0439] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 38, (S)-4-(5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (175 mg, 0.3645 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (190 mg, 2.916 mmol) i amonijum hloridom (312 mg, 5.833 mmol) u THF/metanol/vodi (20/10/5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (162 mg, 98.7%). LCMS: m/z = 450.2 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema (S)-N-(5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0440] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, (S)-5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (160 mg, 0.355 mmol), je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (91 mg, 0.444 mmol) upotrebom HATU-a (202 mg, 0.532 mmol) i DIPEA (183 mg, 1.42 mmol) u DMF-u (5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (198 mg, 88%). LCMS: m/z = 634.3 (M+1)<+>.
Korak 4: Priprema (S)-N-(5-(3-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolintiazol,f4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0441] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 8 primera 1 (S)-N-(5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamidu (197 mg, 0.3102 mmol) je uklonjena zaštita upotrebom metanolskog HCl-a/metanola (5/5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (138 mg, 85.7%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.78 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.71-8.69 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77-7.75 (d, 1H), 4.19-4.12 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 3H). LCMS: 98.40%, m/z = 522.2 (M+1)<+>. HPLC: 98.37%.
Primer 84
N-(5-(4-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid [0442]
Korak 1: Priprema 1-(2-morfolin-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-ol
[0443] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 1 primera 38, 4-(5-hloro-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (200 mg, 0.6666 mmol) je substituisan sa piperidin-4-ol (68 mg, 0.666 mmol) upotrebom kalijum karbonata (311 mg, 2.66 mmol) i DMF-a (5 ml) na RT-u 14 časova da bi se dobio proizvod iz naslova (211 mg, 87%). LCMS: m/z = 366.1 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 4-(5-(4-((tert-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina [0444] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 41, 1-(2-morfolin-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-ol) (210 mg, 0.575 mmol) je zaštićen upotrebom TBDMS hlorida (108 mg, 0.7191 mmol) i imidazola (98 mg, 1.438 mmol) i DMAP (88 mg, 0.719 mmol) u DMF-u (5 ml) na RT-u 1 čas da se dobije sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 silika gel kolonom hromatografije upotrebom 1% metanola u DCM-u kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (216 mg, 78.2%). LCMS: m/z = 480.2 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema 5-(4-((tert-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amina [0445] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 38, 4-(5-(4-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (215 mg, 0.448 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (233 mg, 3.583 mmol) i amonijum hloridom (387 mg, 7.16 mmol) u THF/metbanol/H2O (20 ml/5 ml/2 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (161 mg, 80%). LCMS: m/z = 450.2 (M+1)<+>.
1
Korak 4: Priprema N-(5-(4-((tert-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0446] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 5-(4-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (1660 mg, 0.355 mmol), je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (91 mg, 0.444 mmol) upotrebom HATU-a (202 mg, 0.532 mmol) i DIPEA (0.183 mg, 1.42 mmol9 u DMF-u (5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (192 mg, 68%). LCMS: m/z = 634.3 (M-1)<+>.
Korak 5: Priprema N-(5-(4-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0447] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 8 primera 1, N-(5-(4-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamidu (191 mg, 0.3 mmol) je uklonjena zaštita upotrebom metanolskog HCl-a/metanola (5/5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (130 mg, 83.3%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.87 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.70-8.68 (d, 1H), 8.40m (s, 1H), 7.85 (s,1H), 7.75-7.73 (d, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 4H), 3.70-3.67 (m, 4H), 3.35-3.30 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.22-2.15 (m, 2H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.69-1.68 (m, 1H). LCMS: 94.22%, m/z = 522.2 (M+1)<+>. HPLC: 97.511%.
Primer 85
(R)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0448]
Korak 1: Priprema (R)-N-(5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0449] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, (R)-5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 3 primera 79) (150 mg, 0.34 mmol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (85 mg, 0.413 mmol) upotrebom HATU-a (196 mg, 0.517 mmol) i DIPEA (177 mg, 1.37 mmol) u DMF-u (8 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (120 mg, 52.1%). LCMS: m/z = 622.3 (M+!)<+>.
Korak 2: Priprema (R)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0450] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 8 primera 1, (R)-N-(5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamidu (120 mg, 0.1759 mmol) je uklonjena zaštita upotrebom metanolskog HCl-a/metanola (5/5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (77 mg, 65%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.99 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.78-7.76 (d, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.27 (s, 1 H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.64-3.52 (m, 6H), 2.59 (s, 3H), 2.09 (s, 1H), 1.89-1.87 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 1H). LCMS: 97.25%, m/z = 508.2 (M+1)<+>. HPLC: 95.18%.
2
Primer 68
N-(5-(4-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamid [0451]
Korak 1: Priprema N-(5-(4-((tert-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamida
[0452] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 5-(4-((tertbutildimetilsilil)oksi) piperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 3 primera 85) (150 mg, 0.334 mmol) je spojen sa 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksilnom kiselinom (intermedijer 18) (68 mg, 0.334 mmol) upotrebom HATU-a (190 mg, 0.501 mmol) i DIPEA (172 mg, 1.336 mmol) u DMF-u (5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (165 mg, 77.8%). LCMS: m/z = 633.3 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema N-(5-(4-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamida
[0453] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 8 primera 1, N-(5-(4-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamidu (160 mg, 0.252 mmol) je uklonjena zaštita upotrebom metanolskog HCl-a/metanola (5/5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (107 mg, 81.6%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.61 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.55-8.53 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68-7.67 (d, 1H), 7.45-7.44 (d, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.74-3.73 (m, 4H), 3.66-3.58 (m, 5H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.71-1.88 (m, 2H), 1.64-1.61 (m, 2H). LCMS: 99.09%, m/z = 521.2 (M+1)<+>. HPLC: 95.12%.
Primer 87
N-(5-(azetidin-1-il)-2-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid [0454]
Korak 1: Priprema 5-(azetidin-1-il)-6-nitro-2-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridina
[0455] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 1 primera 38, 5-hloro-6-nitro-2-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin (proizvod koraka 2 primera 22) (250 mg, 0.8389 mmol) je substituisan sa azetidin hlorovodonikom (117 mg, 1.2583 mmol) upotrebom natrijum karbonata (267 mg, 2.5167 mmol) u DMF-u (5 ml) na RT-u preko noći da bi se dobio proizvod iz naslova (170 mg, 63.43%). LCMS: m/z = 320.1 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 5-(azetidin-1-il)-2-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina
[0456] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 38, 5-(azetidin-1-il)-6-nitro-2-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin (170 mg, 0.5329 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (228 mg, 4.2633 mmol) i amonijum hloridom (558 mg, 8.5266 mmol) u THF/metanol/H2O (10 ml/2 ml/1 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (140 mg, 90.9%). LCMS: m/z = 290.1 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema N-(5-(azetidin-1-il)-2-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0457] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 5-(azetidin-1-il)-2-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amin (140 mg, 0.4844 mol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (119 mg, 0.5813 mmol) upotrebom HATU-a (294 mg, 0.6297 mmol) i DIPEA (0.338 ml, 1.9377 mmol) u DMF-u (3 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (96 mg, 41.73%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.70-8.69 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38-8.36 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.78-7.76 (d, 1H), 4.24-4.20 (t, 4H), 3.65 (s, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.40-2.33 (m, 2H), 1.69 (s, 6H). LCMS: 100%, m/z = 476.1 (M+1)<+>. HPLC: 97.70%. Primer 88
2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-(piperidin-1-il)-5-(pirolidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamid [0458]
Korak 1: Priprema 6-nitro-2-(piperidin-1-il)-5-(pirolidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridina
[0459] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 1 primera 38, 5-hloro-6-nitro-2-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin (proizvod koraka 2 primera 22) (250 mg, 0.8389 mmol) je substituisan sa pirolidinom (90 mg, 1.2583 mmol) upotrebom natrijum karbonata (178 mg, 1.6778 mmol) i DMF-a (5 ml) preko noći da se dobije proizvod iz naslova (200 mg, 71.42%). LCMS: m/z = 334.1 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 2-(piperidin-1-il)-5-(pirolidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina
[0460] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 38, 6-nitro-2-(piperidin-1-il)-5-(pirolidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin (200 mg, 0.5998 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (275 mg, 4.7988 mmol) i amonijum hloridom (628 mg, 9.5977 mmol) u THF/metanol/H2O (10 ml/2 ml/1 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (140 mg, 76.92%). LCMS: m/z = 304.1 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema 2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-(piperidin-1-il)-5-(pirolidin-1-il)tiazo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamida
[0461] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 2-(piperidin-1-il)-5-(pirolidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amin (100 mg, 0.3300 mmol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (81 mg, 0.3960 mmol) upotrebom HATU-a (163 mg, 0.4290 mmol) i DIPEA (0.23 ml, 1.3201 mmol) u DMF-u (3 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (59 mg, 36.64%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.95 (s, 1H),8.69-8.68 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73-7.71 (d, 1H), 3.75-3.65 (m, 4H), 3.56-3.49 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 1.99-1.94 (m, 4H), 1.69 (s, 6H). LCMS: 98.26%, m/z = 490.1 (M+1)<+>.
HPLC: 97.87%.
Primer 89
2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolin-5-(pirolidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamid
[0462]
4
Korak 1: Priprema 4-(6-nitro-5-(pirolidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
[0463] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 1 primera 38, 4-(5-hloro-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (200 mg, 0.666 mmol) je substituisan sa pirolidinom (71 mg, 0.999 mmol) upotrebom kalijum karbonata (275 mg, 1.998 mmol) u DMF-u (5 ml) na RT-u preko noći da bi se dobio proizvod iz naslova (200 mg, 89.68%). LCMS: m/z = 336.0 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 2-morfolin-5-(pirolidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amina
[0464] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 38, 4.(6-nitro-5-(pirolidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (200 mg, 0.597 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (310 mf, 4.776 mmol) i amonijum hloridom (515 mg, 9.552 mmol) u THF/metanol/H2O (10 ml/2 ml/1 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (200 mg, sirovine). LCMS: m/z = 306.1 (M+1)<+>.
Korak 3: 2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolin-5-(pirolidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamid [0465] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 2-morfolin-5-(pirolidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amin (100 mg, 0.327 mmol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (80 mg, 0.393 mmol) upotrebom HATU-a (186 mg, 0.490 mmol) i DIPEA (169 mg, 1.3081 mmol) u DMF-u (5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (90 mg, 56.2%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.94 (s, 1H), 8,70-8.68 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73-7.71 (d, 1H), 3.83-3.80 (m, 4H), 3.70-3.65 (m, 4H), 3.56-3.52 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 4H). LCMS: 100%, m/z = 492.1 (M+1)<+>. HPLC: 97.29%.
Primer 90
5-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)furan-2-karboksamid
[0466]
[0467] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 6 primera 20) (150 mg, 0.468 mmol) je spojen sa 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksinom kiselinom (intermedijer 18) (114 mg, 0.562 mmo) upotrebom HATU-a (2267 mg, 0.702 mmol) i DIPEA (241 mg, 1.872 mmol) u DMF-u (5 ml) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (60 mg, 25.4%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.08 (s, 1H), 8.58-8.57 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44-7.42 (d, 1H), 7.35-7.34 (d, 1H), 7.02-7.01 (d, 1H), 3.84-3.82 (m, 4H), 3.71-3.68 (m, 4H), 3.13-3.10 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.99-1.85 (m, 4H),1.69 (s, 2H). LCMS:
100%, m/z = 500.3 (M+1)<+>. HPLC: 95.52%.
Primer 91
N-(5-(azepan-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0468]
Korak 1: Priprema 4-(5-(azepan-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
[0469] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 1 primera 38, 4-(5-hlor-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (250 mg, 0.8333 mmol) je substituisan sa azepanom (165 mg, 1.6666 mmol) upotrebom natrijum karbomata (221 mg, 2.0833 mmol) i DMF-a (4 ml) na 80 ̊C 2 časa da bi se dobio proizvod iz naslova (200 mg, 66.22%). LCMS: m/z = 364.0 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 5-(azepan-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amina
[0470] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 38, 4-(5-(azepan-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (200 mg, 0.550 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (236 mg, 4.407 mmol) i amonijum hloridom (577 mg, 8.8154 mmol) u THF/metanol/H2O (10 ml/2 ml/1 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (100 mg, 52.93). LCMS: m/z = 334.3 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema N-(5-(azepan-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0471] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 5-(azepan-1-il)-2-morfolitiazol[4,5-b]piridin-6-amin (100 mg, 0.300 mmol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (74 mg, 0.360 mmol) upotrebom HATU-a (149 mg, 0.390 mmol) i DIPEA (0.21 ml, 1.2012 mmol) u DMF-u (5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (84 mg, 53.84%).
<1>HNMR (CDCl3, 300Hz): δ 9.85 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.69-8.67 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72-7.71 (d, 1H), 3.84-3.81 (m, 4H), 3.70-3.67 (m, 4H), 3.39-3.32 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 1.93 (s, 8H). LCMS: 89.19%, m/z = 520.2 (M+1)<+>.
HPLC: 95.29%.
Primer 92
2-(2-aminopiridin-4-il)-N-(2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamid hlorovodonik
[0472]
[0473] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u primeru 45, 2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 6 primera 20) (70 mg, 0.2191 mmol), je spojen sa 2-(2-((tert-butoksikarbonil)amino)piridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 19) (74 mg, 0.2410 mmol) upotrebom HATU-a (108 mg, 0.2848 mmol) i DIPEA (0.153 ml, 0.8765 mmol) u DMF-u (2 ml) praćeno uklanjanjem zaštite upotrebom metanolskog HCla/DCM-a (2/5 ml) da se dobije sirovi proizvod. Proizvod je zatim prečišćen preparativnim HPLC-om i tretira sa metanolskim HCl-om da se dobije jedinjenje iz naslova (47 mg, 52.80%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.61 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.49-8.41 (m, 2H), 8.21-8.19 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30-7.28 (d, 1H), 3.74-3.73 (m, 4H), 3.52-3.60 (m, 4H), 3.06-3.01 (m, 4H), 1.82-1.78 (m, 4H), 1.64-1.61 (m, 2H).
LCMS: 93.04%, m/z = 507.2 (M+1)<+>. HPLC: 98.15%.
Primer 93
N-(5-(azetidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0474]
[0475] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 5-(azetidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 2 primera 80) (100 mg, 0.344 mmol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (105 mg, 0.517 mmol) upotrebom HATU-a (196 mg, 0.517 mmol) i DIPEA (177 mg, 1.376 mmol) u DMF-u (5 ml) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg, 25.0%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.71-8.69 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42-8.39 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.75-7.73 (d, 1H), 4.26-4.21 (t, 4H), 3.84-3.80 (m, 4H), 3.69-3.66 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.39-2.34 (m, 2H). LCMS: 94.95%, m/z = 478.1 (M+1)<+>. HPLC: 98.37%.
Primer 94
(R)-N-(5-(3-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid [0476]
Korak 1: Priprema (R)-1-(2-morfolin-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-ill)piperidin-3-ol
[0477] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 43, 4-(5-hloro-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (400 mg, 1.333 mmol) je substituisan upotrebom (R)-piperidin-3-ol hlorovodonika (218 mg, 1.6 mmol) i upotrebom kalijum karbonata (552 mg, 4 mmol) u DMF-u (5 ml) na RT-u 14 časova za dobijanje jedinjenja iz naslova (420 mg, 86.4%). LCMS: m/z = 365.3 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema (R)-4-(5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina [0478] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 41, (R)-1-(2-morfolin-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-ol (420 mg, 0.903 mmol) je zaštićen upotrebom TBDMS hlorida (110 mg, 0.903 mmol) i imidazola (92 mg, 1.354 mmol) i DMAP-a (204 mg, 1.354 mmol) u DMF-u/DCM-u (10/2 ml) na RT-u 0,5 časova da se dobije sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 silika gel kolonom hromatografije upotrebom 2% metanola u DCM-u kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (520 mg, 94.5%). LCMS: m/z = 480.2 (M+1)<+>. Korak 3: Priprema (R)-5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amina [0479] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 38, (R)-4-(5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (520 mg, 0.898 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (467 mg, 7.184 mmol) i amonijum hloridom (776 mg, 14.368 mmol) u THF-u/vodi (20/5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (500 mg, sirovine). LCMS: m/z = 450.0 (M+1)<+>.
Korak 4: Priprema (R)-N-(5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0480] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, (R)-5-(3
((tertbutildimetisilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (120 mg, 0.266 mmol), je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (81 mg, 0.399 mmol) potrebom HATU-a (152 mg, 0.399 mmol) i DIPEA (137 mg, 1.064 mmol) u DMF-u (3 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (200 mg). LCMS: m/z = 636.2 (M+1)<+>.
Korak 5: Priprema (R)-N-(5-(3-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0481] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 5 primera 77, (R)-N-(5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamidu (200 mg, 0.314 mmol) je uklonjena zaštita upotrebom TBAF/THF-a (2/5ml) da se dobije sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa preparativnim TLC-om (tankim slojem hromatografije) upotrebom 5% metanola u DCM-u kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (50 mg, 30.4%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.92 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.69-7.67 (d, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.84-3.82 (m, 4H), 3.71-3.69 (m, 4H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.34-3.31 (m, 3H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.90-1.60 (m, 3H). LCMS: 97.74%, m/z = 522.2 (M+1)<+>. HPLC: 98.12%.
Primer 95
(R)-N-(5-(3-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamid
[0482]
[0483] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u primeru 45, (R)-5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 3 primera 95) (100 mg, 0.209 mmol), je spojen sa 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksilnom kiselinom (intermedijer 18) (51 mg, 0.250mmol) upotrebom HATU-a (120 mg, 0.315 mmol) i DIPEA (108 mg, 0.840 mmol) u DMF-u (5 ml) praćeno uklanjanjem zaštite upotrebom TBAF/THF-a (1/2 ml) da se dobije sirovi proizvod. Proizvod je dalje prečišćen preparativnim TLC-om (tankim slojem hromatografije) upotrebom 5% metanola u DCM-u kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (50 mg, 59.5%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.33 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.57-8.56 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45-7.44 (d, 1H), 7.37-7.35 (d, 1H), 7.00-6.99 (d, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.84-3.81 (m, 4H), 3.71-3.69 (m, 4H), 3.36-3.11 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.39 (s, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.80-1.77 (m, 2H). LCMS: 93.43%, m/z = 521.4 (M+1)<+>. HPLC: 95.34%.
Primer 96
(S)-6-(1-(2-hidroksipropil)-1H-pirazol-4-il)-N-(2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)pikolinamid
[0484]
[0485] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 43, N-(2-morfolin-5-(piperidin-1-il)tiazol[4,5-b]piridin-6-il)-6-(1H-pirazol-4-il)pikolinamid (primer 21) (200 mg, 0.380 mmol) je substituisan sa (S)-2-metiloksiranom (34 mg, 0.570 mmol) upotrebom natrijum karbonata (201 mg, 1.900 mmol) u DMF-u (5 ml) na 100 ̊C 14 časova za dobijanje sirovog proizvoda. Rezultujuća sirovina je prečišćena preparativnim TLC-om upotrebom 5% metanola u DCM-u kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (50 mg, 24.5%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.59 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.97-7.96 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.06-4.04 (m, 3H), 3.72-3.70 (m, 4H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.02-2.89 (m, 4H), 1.78-1.73 (m, 4H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.11-1.04 (m, 3H). LCMS: 92.56%, m/z = 549.3 (M+1)<+>. HPLC: 96.98%.
Primer 97
N-(5-(4-florpiperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamid [0486]
Korak 1: Priprema 4-(5-(4-florpiperidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
[0487] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 59, 1-(2-morfolin-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-ol (proizvod koraka 1 primera 85) (450 mg, 1.3846 mmol) je floriniran upotrebom DAST-a (0.3 ml, 2-353 mmol) u DCM-u (10 ml) na -78 ̊C 30 minuta. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 silika gel kolonom hromatografije upotrebom 50% etil acetata u heksanu kao eluentom za dobijanje sirovog jedinjenja iz naslova (360 mg). LCMS: m/z = 368.0 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 5-(4-fluorpiperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amina
[0488] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 5 primera 1, 4-(5-(4-fluorpiperidin-1-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-il)morfolin (360 mg, 0.9809 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (510 mg, 0.7847 mmol) i amonijum hloridom (423 mg, 0.7847 mmol) u THF/metanol/H2O (10 ml/2 ml/1 ml) da se dobije sirovi proizvod (240 mg). LCMS: m/z = 338.3 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema N-(5-(4-fluorpiperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamida
[0489] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 5-(4-fluorpiperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (120 mg, 0.3560 mmol) je spojen sa 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksilnom kiselinom (intermedijer 18) (86 mg, 0.4272 mmol) upotrebom HATU-a (202 mg, 0.5341 mmol) i DIPEA (0.3 ml, 1.424 mmol) u DMF-u (5 ml) da bi se dobio sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena preparativnim HPLC-om za dobijanje jedinjenja iz naslova (75 mg, 40%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.85 (s, 1H), 8.55-8.53 (d, 2H), 7.77 (s,1H), 7.69-7.68 (d, 1H), 7.46 (s, 2H), 4.95-4.79 (m, 1H), 3.75-3.73 (m, 4H), 3.60-3.58 (m, 4H), 3.28-3.27 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.92-1.90 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 523.2 (M+1)<+>. HPLC: 97.39%.
Primer 98
N-(5-(4-fluorpiperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid [0490]
[0491] Pod istim reakcionim uslovia kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 5-(4-fluorpiperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 2 za 98) (120 mg, 0.3560 mmol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (87 mg, 0.4272 mmol) upotrebom HATU-a (202 mg, 0.5341 mmol) i DIPEA (183 mg, 1.024 mmol) u DMF-u (5 ml) da bi se dobio sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena preparativnim HPLC-om za dobijanje jedinjenja iz naslova (30 mg, 20%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.72 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.91-8.89 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.14-8.12 (d, 1H), 5.08-4.91 (m, 1H), 3.73-3.73 (m, 4H), 2.60-3.58 (m, 4H), 3.27-3.23 (m, 2H), 3.16 (s, 1H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H). LCMS: 99.32%, m/z = 524.0 (M+1)<+>. HPLC: 98.71%.
Primer 99
N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid [0492]
Korak 1: Priprema 4-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
[0493] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 7 primera 1, 4-(5-hloro-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (200 mg, 0.66 mmol) je spojen sa 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom (200 mg, 0.99 mmol) upotrebom natrijum jodida (200 mg, 1.33 mmol), kalijum karbonata (220 mg, 1.99 mmol) i PD(dppf)Cl2(48 mg, 0.066 mmol) u 1,2-dimetoksietan/vodi (0.5/0.2 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (150 mg, %). LCMS: m/z = 346.9 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amina
[0494] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 5 primera 1, 4-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (150 mg, 0.43 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (220 mg, 3.4 mmol) i amonijum hloridom (360 mg, 6.9 mmol) u THF/metanol/H2O (10 ml/2 ml/1 ml) da se dobije sirovi proizvod (100 mg).
LCMS: m/z = 317.3 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0495] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (100 mg, 0.316 mmol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (77 mg, 0.38 mmol) upotrebom HATU-a (156 mg, 0.41 mmol) i DIPEA (122 mg, 0.94 mmol) u DMF-u (5 ml) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg, %).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.1 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.71-8.70 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80-7.79 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82-3.76 (m, 4H), 3.69-3.64 (m, 4H), 2.60 (s, 3H). LCMS: 97.70%, m/z = 503.2 (M+1)<+>. HPLC: 96.20%.
Primer 100
N-(5-(3-fluorfenil)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0496]
Korak 1: Priprema 4-(5-(3-fluorofenil)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
[0497] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 7 primera 1, 4-(5-hlor-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (250mg, 0.83 mmol) je spojen sa 3-fluorofenil boronijumskom kiselinom (173 mg, 1.25 mmol) upotrebom natrijum jodida (375 mg, 2.5 mmol), kalijum karbonata (517 mg, 3.7 mmol) i Pd(dppf)Cl2(61 mg, 0.1056 mmol) u 1,2-dimetoksietan/vodi (0.5/0.2 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (200 mg, %). LCMS: m/z = 361.2 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 5-(3-fluorofenil)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amina
[0498] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 5 primera 1, 4-(5-(3-fluorofenil)-6-nitrotiazol[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (360 mg, 0.9809 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (510 mg, 0.7847 mmol) i amonijum hloridom (423 mg, 0.7847 mmol) u THF/metanol/H2O (10 ml/2 ml/1 ml) da se dobije sirovi proizvod (240 mg). LCMS: m/z = 330.9 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema N-(5-(3-fluorofenil)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0499] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, 5-(3-fluorofenil)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (120 mg, 0.36 mmol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (89 mg, 0.43 mmol) upotrebom HATU-a (180 mg, 0.47 mmol) i DIPEA (190 mg, 1.45 mmol) u DMF-u (5 ml) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50 mg).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.10 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.68-8.67 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71-7.70 (d, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.27-7.24 (t, 1H), 3.77-3.75 (m, 4H), 3.70-3.66 (m, 4H), 2.54 (s, 3H). LCMS: 97.4%, m/z = 517.0 (M+1)<+>. HPLC: 98.80%.
Primer 101
N-(5-(4-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamid
[0500]
[0501] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u primeru 45, 5-(4-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 3 primera 85) (200 mg, 0.445 mmol), je spojen sa 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksilnom kiselinom (intermedijer 18) (135 mg, 0.668 mmol) upotrebom HATU-a (253 mg, 0.668 mmol) i DIPEA (230 mg, 1.780 mmol) u DMF-u (5 ml) praćeno uklanjanjem zaštite upotrebom metanol/metanolskog HCl-a (1/5 ml) da se dobije sirovi proizvod. Proizvod je zatim prečišćen sa preparativnim HPLC-om za dobijanje jedinjenja iz naslova (50 mg, 30.4%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.33 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.58-8.57 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46-7.45 (d, 1H), 7.37-7.36 (d, 1H), 7.01-7.00 (d, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.85-3.82 (m, 4H), 3.71-3.69 (m, 4H), 3.35-3.33 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.35 (s, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.79-1.77 (m, 2H). LCMS: 99.89%, m/z = 521.20 (M+1)<+>.
HPLC: 97.27%.
1
Primer 102
N-(5-(3-fluorpiperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamid [0502]
[0503] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 6 primera 1, (S)-5-(3-fluorpiperidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 4 primera 59) (200 mg, 0.593 mmol) je spojen sa 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksilnom kiselinom (intermedijer 18) (180 mg, 0.890 mmol) upotrebom HATU-a (338 mg, 0.890 mmol) i DIPEA (305 mg, 2.372 mmol) u DMF-u (5 ml) da bi se dobio sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena preparativnim HPLC-om za dobijanje jedinjenja iz naslova (40 mg, 12.9%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.51 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.56-8.54 (d, 1H), 7.65 (s, 1H),7.48-7.46 (d, 1H), 7.35-7.34 (d, 1H), 7.00-6.99 (d, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 4H), 3.71-3.68 (m, 4H), 3.49-3.44 (m, 2H), 3.23-3.08 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.20-2.17 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 2H). LCMS: 98.09%, m/z = 523.0 (M+1)<+>. HPLC: 99.18%.
Primer 103
(S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksamid
[0504]
[0505] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u primeru 45, (S)-5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolinooksazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 2 primera 39) (130 mg, 0.3090 mmol) je spojen sa 2-(2-metoksipiridin-5-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 7) (80 mg, 0.3636 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (105 mg, 0.5454 mmol), HOBt-a (52 mg, 0.3817 mmol), DIPEA (188 mg, 1.454 mmol) u DMF-u (5 ml) da se dobije spojeni proizvod praćeno uklanjanjem zaštite upotrebom 1M TBAF-a u THF/THF-u (0.3/5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (59 mg, 33%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.46 (s, 1H), 8.89-8.88 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23-8.19 (dd, 1H), 6.88-6.85 (dd, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.83-3.80 (m, 4H), 3.75-3.72 (m, 4H), 3.50-3.48 (m, 4H), 2.85 (s, 1H), 2.26-2.22 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 1H). LCMS: 100%, m/z = 508.1 (M+1)<+>. HPLC: 98.32%.
2
Primer 104
N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolintiazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid [0506]
Korak 1: Priprema 1-(2-morfolin-6-nitrooksazoll[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-ol
[0507] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 1 primera 38, 5-hloro-2-morfolin-6-nitrooksazol[4,5-b]piridin (proizvod koraka 5 primera 2) (250 mg, 0.880 mmol) je substituisan sa pirolidin-3-ol (108 mg, 0.880 mmol) upotrebom kalijum karbonata (183 mg, 1.320 mmol) i DMF-a (5 ml) da bi se dobio proizvod iz naslova (210 mg, 72.41%). LCMS: m/z = 335.8 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolin-6-nitrooksazol[4,5-b]piridina [0508] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 2 primera 41, 1-(2-morfolin-6-nitrooksazol[4,5-b]piridin-5-il)pirolidin-3-ol (150 mg, 0.447 mmol) je zaštićen upotrebom TBDMS hlorida (102 mg, 0.6716 mmol), imidazola (60 mg, 0.8955 mmol) i DMAP-a (10 mg, 0.089 mmol) u DMF-u (5 ml) na RT-u 2 časa da se dobije sirovi proizvod. Rezultujuća sirovina je prečišćena sa 60-120 silika gel kolonom hromatografije upotrebom etil acetata u heksanu kao eluentom za dobijanje jedinjenja iz naslova (160 mg, 80%). LCMS: m/z = 449.8 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema 5-(3-((tert-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolinoksazol[4,5-b]piridin-6-amina [0509] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku 5 primera 1, 5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolin-6-nitroksazol[4,5-b]piridin (160 mg, 0.3555 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (0.1859 mg, 2.8444 mmol) i amonijum hloridom (304 mg, 5.688 mmol) u THF/metanol/H2O (5 ml/2 ml/1 ml) da se dobije proizvod iz naslova (90 mg, 60.44%). LCMS: m/z = 420.5 (M+1)<+>.
Korak 4: Priprema N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinoksazol,,f4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0510] Pomoću istih reakcionih uslova kao što su opisani u primeru 45, 5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolinoksazol[4,5-b]piridin-6-amin (80 mg, 0.190 mmol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (42 mg, 0.229 mmol) pomoću EDCl HCl-a (54 mg, 0.286 mmol), HOBt-a (38 mg, 0.2863 mmol), DIPEA (99 mg, 0.7637 mmol) u DMF-u (3 ml) da se dobije spojeni proizvod praćeno uklanjanjem zaštite pomoću TBAF/THF-a (0.173/5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (30 mg, 53.57%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.46 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74-7.70 (d, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.82-3.81 (m, 4H), 3.75-3.74 (m, 4H), 3.61-3.59 (m, 1H), 3.57-3.46 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 2.80-2.78 (d, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.27-2.24 (m, 2H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.03-0.99 (m, 1H). LCMS: 100%, m/z = 492.1 (M+1)<+>. HPLC: 98.80%.
Primer 105
(R)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinoksazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksamida
[0511]
[0512] Pod istim reakcionim uslovima kao što su opisani u koraku primera 45, (R)-5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolinoksazol[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 3 primera 41) (57 mg, 0.1357 mmol), je spojen sa 2-(2-metoksipiridin-5-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 7) (35 mg, 0.1628 mmol) upotrebom EDCl HCl-a (38 mg, 0.2035 mmol), HOBt-a (27 mg, 0.2035 mmol), DIPEA (70 mg, 0.542 mmol) u DMF-u (5 ml) da se dobije spojeni proizvod praćeno uklanjanjem zaštite upotrebom TBAF/THF-a (0.144/5 ml) da se dobije jedinjenje iz naslova (10 mg, 20.44%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.47 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22-8.20 (d, 1H), 6.88-6.86 (d, 1H), 4.56-4.45 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.82-3.81 (m, 4H), 3.75-3.74 (m, 4H), 3.65-3.47 (m, 3H), 2.35-2.26 (m, 2H), 2.20-2.01 (m, 2H). LCMS: 94.67%, m/z = 507.7 (M+1)<+>. HPLC: 97.15%.
Primer 106
N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinoksazol[4,5-b]piridin-6-il)-2-(6-metoksipiridin-3-il)oksazol-4-karboksamid [0513]
[0514] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 3 primera 105) (90mg, 0,2142 mmol), je kuplovan sa 2-(2-metoksipiridin-5-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 7) (56mg, 0,2571 mmol) korišćenjem EDCI.HCl (62mg, 0,3214 mmol), HOBt (43mg, 0,3214 mmol), DIPEA (110mg, 0,8571 mmol) u DMF (3mL) kako bi se dobio kuplovani proizvod nakon čega sledi uklanjanje zaštite korišćenjem TBAF / THF (0,144/5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (15 mg, 31,25%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9,47 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,22 – 8,20 (d, 1H), 6,88 – 6,86 (d, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,83 – 3,81 (m, 4H), 3,75 – 3,73(m, 4H), 3,55 – 3,45 (m, 4H), 2,94 – 2,93 (d, 1H), 2,30 – 2,25 (m, 1H), 2,09 – 2,01 (m, 1H). LCMS: 98,15%, m/z = 507,7 (M+1)<+>. HPLC: 98,95%.
4
Primer 107
(S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamid
[0515]
[0516] Upotrebom istih reakcionih uslova kao što je opisano u primeru 45, (S)-5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 2 primera 39) (109mg, 0,261 mmol), je kuplovan sa 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksilna kiselina (intermedijer 18) (53mg, 0,261 mmol) korišćenjem EDCI.HCl (75mg, 0,3916 mmol), HOBt (37mg, 0,2741 mmol), DIPEA (135mg, 1,046 mmol) u DMF (5mL) kako bi se dobio kuplovan proizvod nakon čega sledi uklanjanje zaštite korišćenjem TBAF / THF (1/5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (26 mg, 41,2%).
<1>HNMR (CD3OD, 400MHz): δ 8,49 – 8,47 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,74 – 7,72 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,40 – 7,39 (d, 1H), 7,33 – 7,32 (d, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,83 – 3,77 (m, 4H), 3,74 – 3,69 (m, 4H), 3,49 – 3,47(m, 1H), 3,42 – 3,40 (m, 1H), 3,21 – 3,16 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,09 – 2,07 (m, 1H), 1,89 – 1,86 (m, 1H), 1,88 – 1,72 (m, 1H), 1,43 – 1,37 (m, 1H). LCMS:
100%, m/z = 491,2 (M+1)<+>. HPLC: 97,91%.
Primer 108
(S)-N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)tiofen-2-karboksamid
[0517]
[0518] Upotrebom istih reakcionih uslova kao što je opisano u primeru 45, (S)-5-(3-((tertbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 2 primera 39) (109mg, 0,261 mmol), je kuplovan sa 5-(2-metilpiridin-4-il)tiofen-2-karboksilnom kiselinom (intermedijer 17) (57mg, 0,261 mmol) korišćenjem EDCI.HCl (75mg, 0,3916 mmol), HOBt (37mg, 0,2741 mmol), DIPEA (135mg, 1,046 mmol) u DMF (5mL) kako bi se dobio kuplovan proizvod nakon čega sledi uklanjanje zaštite korišćenjem TBAF / THF (1/5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (55 mg, 66%).
<1>HNMR (CD3OD, 400MHz): δ 8,46 – 8,45 (d, 1H), 7,93 – 7,92 (d, 1H), 7,76 – 7,75 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,57 – 7,56 (d, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,83 – 3,75 (m, 4H), 3,72 – 3,68 (m, 6H), 3,51 – 3,50 (m, 1H), 3,42 – 3,36 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,07 – 2,05 (m, 1H), 1,93 – 1,92 (m, 1H). LCMS: 92,94%, m/z = 507,2 (M+1)<+>. HPLC: 96,09%.
Primer 109
N-(5-(azetidin-1-il)-2-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid [0519]
Korak 1: Priprema 5-hloro-2-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridina
[0520] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 3 primera 1, 5-hloro-2-(metiltio)oksazolo[4,5-b]piridin (proizvod koraka 3 primera 2) (3 g) je supstituisan korišćenjem piperidina (8mL) i THF (30mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (3 g, 90%).
LCMS: m/z = 238,1 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 5-hloro-6-nitro-2-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridina
[0521] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 4 primera 20, 5-hloro-2-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin (4g, 168 mmol) je nitriran korišćenjem kalijum nitrata (3,4g, 337 mmol) i koncentrovane sumporne kiseline (20mL) na sobnoj temperaturi tokom 3 sata kako bi se dobilo sirovo naslovno jedinjenje (4 g). LCMS: m/z = 283,0 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema 5-(azetidin-1-il)-6-nitro-2-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridina
[0522] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 1 primera 38, 5-hloro-6-nitro-2-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin (400mg, 1,418 mmol) je supstituisan sa azetidin hidrohloridom (161mg, 1,7021 mmol) korišćenjem kalijum karbonata (391mg, 2,836 mmol) i THF (5mL) kako bi se dobio sirov proizvod (300 mg). LCMS: m/z = 304,3 (M+1)<+>.
Korak 4: Priprema 5-(azetidin-1-il)-2-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-amina
[0523] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5 primera 1, 5-(azetidin-1-il)-6-nitro-2-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin (300mg, 0,990 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (514mg, 7,92 mmol) i amonijum hloridom (427mg, 7,92 mmol) u THF/metanol/H2O (10mL/2mL/1mL) kako bi se dobio sirov proizvod (200 mg). LCMS: m/z = 274,1 (M+1)<+>.
Korak 5: Priprema N-(5-(azetidin-1-il)-2-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0524] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 5-(azetidin-1-il)-2-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-amin (100mg, 0,366 mmol) je spojen sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (90mg, 0,439 mmol) korišćenjem HATU (208mg, 0,549 mmol) i DIPEA (0,3mL, 1,465 mmol) u DMF (5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (60 mg, 36%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9,81 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8.69 – 8,68 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,78 – 7,77 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 3,97 – 3,93 (t, 4H), 3,65 – 3,60 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,20 – 2,17(t, 2H), 1,62 (s, 6H). LCMS: 97,60%, m/z = 460,1 (M+1)<+>. HPLC: 96,38%.
Primer 110
N-(5-(azetidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid [0525]
Korak 1: Priprema 5-(azetidin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridina
[0526] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 3 primera 1, 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin (proizvod koraka 5 primera 2) (200mg, 0,701 mmol) je supstituisan sa azetidinom (81mg, 0,140 mmoland THF (5mL) na sobnoj temperaturi tokom 2 sata kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (160mg, 73,39%).
LCMS: m/z = 306,1 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 5-(azetidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amina
[0527] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5 primera 1, 5-(azetidin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin (160mg, 0,5245 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (274mg, 4,196 mmol) i amonijum hloridom (448mg, 8,393 mmol) u THF/metanol/H2O (8mL/2mL/1mL) kako bi se dobio naslovni proizvod (138mg, 95,83%). LCMS: m/z = 274,1 (M-1)<+>.
Korak 3: Priprema N-(5-(azetidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0528] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 5-(azetidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amin (150mg, 0,5454 mmol) je kuplovan sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (166mg, 0,818 mmol) korišćenjem EDCI.HCl (156mg, 0,818 mmol), HOBt (110mg, 0,818 mmol) i DIPEA (282mg, 2,1818 mmol) u DMF (5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (20mg, 8,0%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,70 – 8,69 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,75 – 7,74 (d, 1H), 4,19 – 4,15 (t, 4H), 3,82 – 3,81 (m, 4H), 3,74 – 3,73 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,37 – 2,33 (t, 2H). LCMS: 83,88%, m/z = 462,1 (M+1)<+>. HPLC: 95,19%.
Primer 111
2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-(piperidin-1-il)-5-(pirolidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamid [0529]
Korak 1: Priprema 6-nitro-2-(piperidin-1-il)-5-(pirolidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridina
[0530] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 1, primera 38, 5-hloro-6-nitro-2-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin (proizvod koraka 2 primera 110) (400mg, 1,418 mmol) je supstituisan sa pirolidinom (120mg, 1,7021 mmol) u THF (10mL) kako bi se dobio sirov proizvod (300mg). LCMS: m/z = 318,2 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 2-(piperidin-1-il)-5-(pirolidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-amin
[0531] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5 primera 1, 6-nitro-2-(piperidin-1-il)-5-(pirolidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin (300mg, 0,946 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (492mg, 7,57 mmol) i amonijum hloridom (409mg, 7,57 mmol) u THF/metanol/H2O (5mL/2mL/1mL) kako bi se dobio sirov proizvod (200mg).
LCMS: m/z = 288,1 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema 2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-(piperidin-1-il)-5-(pirolidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamida
[0532] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 2-(piperidin-1-il)-5-(pirolidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-amin (100mg, 0,348 mmol) je kuplovan sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (80mg, 0,418 mmol) korišćenjem HATU (198mg, 0,522 mmol) i DIPEA (0,3mL, 1,393 mmol) u DMF (5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (140mg, 86%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9,80 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,69 – 8, 68 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77 – 7, 76 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 3,61 – 3,60 (m, 4H), 3,39 – 3,34 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 1,83 (s, 4H), 1,62 (s, 6H). LCMS: 97,7%, m/z = 474,2 (M+1)<+>. HPLC: 95,05%.
Primer 112
2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(pirolidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamid [0533]
Korak 1: Priprema 2-morfolino-6-nitro-5-(pirolidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridina
[0534] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 3 primera 1, 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin (proizvod koraka 5 primera 2) (200mg, 0,701 mmol) je supstituisan sa pirolidinom (100mg, 0,7403 mmol) i THF (5mL) pri sobnoj temperaturi tokom 2 sata kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (160mg, 71,11%).
LCMS: m/z = 320,1 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 2-morfolino-5-(pirolidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-amina
[0535] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5 primera 1, 2-morfolino-6-nitro-5-(pirolidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin (160mg, 0,5015 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (262mg, 0,4012 mmol) i amonijum hloridom (430mg, 8,0250 mmol) u THF/metanol/H2O (5mL/2mL/1mL) kako bi se dobio naslovni proizvod (130mg, 92,85%).
Korak 3: Priprema 2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(pirolidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamida
[0536] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 2-morfolino-5-(pirolidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-amin (148mg, 0,5172 mmol) je kuplovan sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (158mg, 0;7758 mmol) korišćenjem EDCI.HCl (148mg, 0,7758 mmol), HOBt (104mg, 0,7758 mmol) i DIPEA (267mg, 2,0689 mmol) u DMF (5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (80mg, 33,05%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9,82 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,69 – 8,68 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77 – 7,76 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 3,73 – 3,72 (m, 4H), 3,69 – 3,68 (m ,4H), 3,62 – 3,59 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 1,84 – 1,81 (m, 4H). LCMS: 98,97%, m/z= 476,2 (M+1)<+>. HPLC: 99,34%.
Primer 113
5-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-il)furan-2-karboksamid [0537]
[0538] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 2-morfolino-5-(piperidin-1-il)oksazolo[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 2 primera 6) (70mg, 0,3448 mmol), je kuplovan sa 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksilnom kiselinom (intermedijer 18) korišćenjem HATU (196mg, 0,5172 mmol), DIPEA (134mg, 1,034 mmol) u DMF (5mL) kako bi se dobio sirov proizvod. Dobijeno sirovo telo je prečišćeno 60-120 silika gel kolonskom hromatografijom korišćenjem 2% metanola u DCM kao eluent kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (46mg, 29,8%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9,85 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,58 – 8,56 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,44 – 7,43 (d, 1H), 7,34 – 7,33 (d,1H), 7,02 – 7,01 (d, 1H), 3,84 – 3,81 (m, 4H), 3,76 – 3,74 (m, 4H), 3,07 – 3,04 (t, 4H), 2,64 (s, 3H), 1,88 – 1,85 (m, 4H), 1,69 (s, 2H). LCMS: 100%, m/z = 489,2 (M+1)<+>. HPLC: 98,98%.
Primer 114
N-(5-(4-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamid [0539]
Korak 1: Priprema 1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-ol
[0540] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 3 primera 1, 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin (proizvod koraka 5 primera 2) (250mg, 0,8802 mmol) je supstituisan sa piperidin-4-ol (178mg, 1,760 mmol) i THF (10mL) na sobnoj temperaturi tokom 2 sata kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (300mg, 97,71%). LCMS: m/z = 350,1 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 5-(4-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridina [0541] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 2 primera 41, 1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-ol (300mg, 0,859 mmol) je zaštićen korišćenjem TBDMS hlorida (194mg, 1,289 mmol) i imidazola (117mg, 1,7191 mmol) i DMAP (21mg, 1,719 mmol) u DMF (5mL) na sobnoj temperaturi tokom 2 sata kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (300mg, 76%). LCMS: m/z = 464,2 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema 5-(4-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amina
[0542] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5 primera 1, 5-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin (300mg, 0,6479 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (330mg, 5,183 mmol) i amonijum hloridom (554mg, 10,367 mmol) u THF/metanol/H2O (10mL/2mL/1mL) kako bi se dobio naslovni proizvod (150mg, 53,57%). LCMS: m/z = 434,2 (M+1)<+>.
Korak 4: Priprema N-(5-(4-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4il)furan-2-karboksamida
[0543] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što su opisani u primeru 45, 5-(4-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amin (150mg, 0,346 mmol), je kuplovan sa 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksilnom kiselinom (intermedijer 18) (84mg, 0,415 mmol) korišćenjem HATU (171mg, 0,4503 mmol) i DIPEA (178mg, 1,385 mmol) u DMF (3mL) kako bi se dobio kuplovan proizvod nakon čega sledi uklanjanje zaštite korišćenjem TBAF / THF (63mg/5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (40mg, 50%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9,62 (s, 1H), 8,55 – 8,54 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 – 7,67 (d, 1H), 7,48 – 7,45 (d, 2H), 4,80 – 4,79 (d, 1H), 3,73 – 3,63 (m, 8H), 3,20 – 3,17 (m, 3H), 2,86 – 2,81(t, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,91 (s, 2H), 1,67 – 1,65 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 505,2 (M+1)<+>. HPLC: 96,82%.
Primer 115
(R)-N-(5-(3-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamid
[0544]
Korak 1: Priprema (R)-1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-ola
[0545] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 3 primera 1, 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin (proizvod koraka 5 primera 2) (250mg, 0,8802 mmol) je supstituisan sa (R)-piperidin-3-olom (121mg, 1,88 mmol) i THF (10mL) na sobnoj temperaturi tokom 2 sata kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (230mg, 74,91%). LCMS: m/z = 350,1 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema (R)-5-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridina
[0546] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 2 primera 41, (R)-1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-ol (230mg, 0,659 mmol) je zaštićen korišćenjem TBDMS hlorida (149mg, 0,9885 mmol) i imidazola (89mg, 1,318 mmol) i DMAP (16mg, 0,1318 mmol) u DMF (5mL) na sobnoj temperaturi tokom 2 sata kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (300mg, 99,5%). LCMS: m/z = 464,2 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema (R)-5-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amina [0547] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5 primera 1, (R)-5-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin (300mg, 0,6479 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (330mg, 5,183 mmol) i amonijum hloridom (554mg, 10,367 mmol) u THF/metanol/H2O (10mL/2mL/1mL) kako bi se dobio naslovni proizvod (150mg, 53,57%). LCMS: m/z = 434,2 (M+1)<+>.
Korak 4: Priprema (R)-N-(5-(3-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksamida
[0548] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u primeru 45, (R)-5-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amin (150mg, 0,346 mmol), je kuplovan sa 5-(2-metilpiridin-4-il)furan-2-karboksilnom kiselinom (intermedijer 18) (84mg, 0,415 mmol) korišćenjem HATU (171mg, 0,4503 mmol) i DIPEA (178mg, 1,385 mmol) u DMF (3mL) kako bi se dobio kuplovan proizvod nakon čega sledi uklanjanje zaštite korišćenjem TBAF / THF (63mg/5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (32mg, 30,18%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ .85 (s, 1H), 8,55 – 8,54 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,70 – 7,68 (d, 1H), 7,48 – 7,46 (m, 2H), 4,92 – 4,91 (d, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,74 – 3,64 (m, 4H), 3,64 – 3,62 (m, 4H), 3,17 – 3,15 (m, 1H), 3,02 – 2,99 (m, 1H), 2,83 – 2,79 (m, 1H), 2,73 – 2,70 (m, 1H), 2,55 (s,3H), 1,90 – 1,84 (m, 2H), 1,66 – 1,64 (m, 1H), 1,45 – 1,43 (m, 1H). LCMS: 98,47%, m/z = 505,2 (M+1)<+>. HPLC: 98,78%.
Primer 116
N-(5-(furan-3-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid [0549]
Korak 1: Priprema 5-(furan-3-il)-2-mofholino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridina
[0550] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 7 primera 1, 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin (proizvod koraka 5 primera 2) (300mg, 1,0563 mmol) je kuplovan sa furan-3-boronskom kiselinom (177mg, 1,5845 mmol) korišćenjem natrijum jodida (237mg, 1,5843 mmol) i Pd(dppf)Cl2(86mg, 0,1056 mmol) u 1,2-dimetoksietanu/vodi (5/1mL) kako bi se dobilo sirovo naslovno jedinjenje (170mg). LCMS: m/z = 317,1 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 5-(furan-3-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amina
[0551] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5 primera 1, 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin (170mg, 0,5379 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (281mg, 4,303 mmol) i amonijum hloridom (460mg, 8,607 mmol) u THF/metanol/H2O (10mL/2mL/1mL) kako bi se dobio naslovni proizvod (130mg, 43,33%).
Korak 3: Priprema N-(5-(furan-3-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0552] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 5-(furan-3-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amin (100mg, 0,3496 mmol) je kuplovan sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (106mg, 0,5244 mmol) korišćenjem HATU (172mg, 0,4545 mmol) i DIPEA (180mg) u DMF (5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (70mg, 42,42%).<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10,19 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,71 – 8,69 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,94 – 7,87 (d, 2H), 7,79 – 7,75 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 3,76 – 3,65 (m, 8H), 2,60 (s, 3H). LCMS: 100%, m/z = 473,1 (M+1)<+>. HPLC: 95,76%.
Primer 117
N-(5-(3-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid [0553]
Korak 1: Priprema 1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-ola
[0554] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 3 primera 1, 5-hloro-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin (proizvod koraka 5 primera 2) (300mg, 1,056 mmol) je supstituisan sa piperidin-3-olom
1
(211mg, 2,110 mmol) i THF (5mL) na sobnoj temperaturi tokom 14 sati kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (298mg, 81%). LCMS: m/z = 350,3 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 5-(3-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridina
[0555] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 2 primera 59, 1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-ol (270mg, 0,7736 mmol) je fluorovan korišćenjem DAST (218mg, 1,353 mmol) u DCM (20mL) na -78°C tokom 1 sata kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (240mg, 88,4%).
Korak 3: Priprema 5-(3-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amina
[0556] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5 primera 1, 5-(3-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin (230mg, 0,6552 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (340mg, 5,24 mmol) i amonijum hloridom (555mg, 10,48 mmol) u THF/vodi (20/5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (145mg, 69%).
Korak 4: Priprema N-(5-(3-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0557] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 5-(3-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amin (120mg, 0,3738 mmol) je kuplovan sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (95mg, 0,4672 mmol) korišćenjem HATU (213mg, 0,5605 mmol) i DIPEA (193mg) u DMF (5mL) kako bi se dobilo sirovo jedinjenje. To je zatim prečišćeno preparativnom TLC korišćenjem 3,5% metanola u hloroformu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (81mg, 34%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9,86 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,70 – 8,68 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,75 – 7,74 (d, 1H), 5,10 – 4,90 (d, 1H), 3,73 – 3,70 (t, 4H), 3,62 – 3,61 (t, 4H), 3,26 – 3,10 (m, 2H), 2,80 – 2,90 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,20 – 1,70 (m, 4H). LCMS: 100%, m/z = 508,0 (M+1)<+>. HPLC: 99,27%.
Primer 118
N-(5-(4-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0558]
[0559] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u primeru 45, 5-(4-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 3 primera 115) (140 mg, 0,3233 mmol), je kuplovan sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (66mg, 0,3233 mmol) korišćenjem HATU (185mg, 0,4868 mmol) i DIPEA (167mg, 1,295 mmol) u DMF (5mL) kako bi se dobio kuplovan proizvod nakon čega sledi uklanjanje zaštite korišćenjem metanol/MeOH.HCl (5/5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (127mg, 88%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9,90 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,66 – 8,64 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,74 – 7,72 (d, 1H), 4,90 (s, 1H), 3,71 – 3,70 (m, 5H), 3,61 – 3,59 (d, 4H), 3,12 – 3,08 (m, 2H), 2,85 – 2,78 (t, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,99 – 1,96 (m, 2H), 1,79 – 1,76 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 506,1 (M+1)<+>. HPLC: 98,00%.
2
Primer 119
N-(5-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid [0560]
Korak 1: Priprema 5-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridina
[0561] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 2 primera 59, 1-(2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-ol (proizvod koraka 1 primera 115) (200mg, 0,5730 mmol) je fluorovan korišćenjem DAST (161mg, 1,002 mmol) u DCM (20mL) na - 78°C tokom 1 sata kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (191mg, 95%). LCMS: m/z = 352,1 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 5-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amina
[0562] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5 primera 1, 5-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolino-6-nitrooksazolo[4,5-b]piridin (190mg, 0,5413 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (281mg, 4,33 mmol) i amonijum hloridom (460mg, 8,66 mmol) u THF/vodi (20/5mL) kako bi se dobio naslovni proizvod (90mg, 52%).
Korak 3: Priprema N-(5-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0563] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 5-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-amin (85mg, 0,2647 mmol) je kuplovan sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (67mg, 0,328 mmol) korišćenjem HATU (149mg, 0,394 mmol) i DIPEA (135mg, 1,050 mmol) u DMF (5mL) kako bi se dobilo sirovo jedinjenje. To je zatim prečišćeno preparativnom TLC korišćenjem 3,5% metanola u hloroformu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (81 mg, 34%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 10,00 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,70 – 8,69 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,71 – 7,69 (dd, 1H), 5,00 – 4,70 (m, 1H), 3,84 – 3,81 (t, 4H), 3,76 – 3,73 (t, 4H), 3,29 – 3,21 (m, 2H), 3,10 – 3,05 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,27 – 2,18 (m, 4H). LCMS: 100%, m/z = 508,3 (M+1)<+>. HPLC: 90,17%.
Primer 120
(S)-N-(5-(3-aminopiperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid hidrohlorid
[0564]
Korak 1: Priprema terc-butil (S)-(1-(2-morfolino-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-il)karbamata [0565] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 1 primera 38, 4-(5-hloro-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (200mg, 0,66mol) je supstituisan sa terc-butil (S)-piperidin-3ilkarbamatom (199mg, 0,99 mmol) korišćenjem kalijum karbonata (276mg, 1,99 mmol) i THF (10mL) kako bi se dobio sirov proizvod koji je kao takav uzet za sledeći korak.
Korak 2: Priprema terc-butil (S)-(1-(6-amino-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-il)karbamata [0566] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5 primera 1, sirov terc-butil (S)-(1-(2-morfolino-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-il)karbamat je redukovan sa cinkovim prahom (338mg , 5,1724 mmol) i amonijum hloridom (553mg, 10,344 mmol) u THF/metanol/H2O (10mL/2mL/1mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (180mg, 64,48%). LCMS: m/z = 435,4 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema terc-butil (S)-(1-(6-(2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamido)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-il)karbamata
[0567] Korišćenjem sličnih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 6 primera 1, terc-butil (S)-(1-(6-amino-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-il)karbamat (450mg, 0,464 mmol), je kuplovan sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (296mg, 1,4547 mmol) korišćenjem HATU (479mg, 1,2607 mmol) i DIPEA (501mg, 3,8793 mmol) u DMF (5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (400mg, 66,66%). LCMS: m/z = 621,4 (M+1)<+>.
Korak 4: Priprema (S)-N-(5-(3-aminopiperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazole-4-karboksamid hidrohlorida
[0568] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 8 primera 1, terc-butil (S)-(1-(6-(2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamido)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-il)karbamatu (400mg, 0,6451 mmol) je uklonjena zaštita korišćenjem metanolske HCl/metanola (5/5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (100mg, 94,33%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9,71 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,85 – 8,83 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,26 (s, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,05 – 8,03 (d, 1H), 3,75 – 3,73 (m, 5H), 3,42 – 3,39 (m, 4H), 3,16 – 3,04 (m, 3H), 2,90 – 2,80 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,04 – 1,90 (m, 3H), 1,79 – 1,69 (m, 2H). LCMS: 86,06%, m/z = 521,4 (M+1)<+>. HPLC: 98,61%.
Primer 121
2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(1H-pirazol-4-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamid [0569]
Korak 1: Priprema 4-(6-nitro-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolina [0570] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 7 primera 1, 4-(5-hloro-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (250mg, 0,833 mmol) je kuplovan sa 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom (579mg, 2,083 mmol) korišćenjem natrijum jodida (375mg, 2,5 mmol), kalijum karbonata (345mg, 2,5 mmol) i Pd(dppf)Cl2(304mg, 0,4166 mmol) u 1,2-dimetoksietan/vodi (5/1mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (150mg, 43,35%). LCMS: m/z = 417,15 (M+1)<+>. Korak 2: Priprema 2-morfolino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-amina [0571] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5 primera 1, 4-(6-nitro-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (150mg, 0,360 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (188mg, 2,8846 mmol) i amonijum hloridom (308mg, 5,769 mmol) u THF/vodi (5/1mL) kako bi se dobio sirov proizvod (110mg, 79,23%). LCMS: m/z = 387,2 (M+1)<+>.
4
Korak 3: Priprema 2-(2-metilpiridin-4-il)-N-(2-morfolino-5-(1H-pirazol-4-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamida
[0572] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u primeru 45, 2-morfolino-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-amin (130mg, 0,336 mmol), je kuplovan sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (103mg, 0,505 mmol) korišćenjem HATU (166mg, 0,4378 mmol) i DIPEA (174mg, 1,347 mmol) u DMF (5mL) kako bi se dobio kuplovan proizvod nakon čega sledi uklanjanje zaštite korišćenjem metanol/MeOH HCl (2/5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (75mg, 67,56%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 13,0 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,69 – 8,68 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,20 – 8,00 (bs, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,79 – 7,78 (d, 1H), 3,76 – 3,64 (m, 8H), 2,60 (s, 3H). LCMS: 100%, m/z = 489,3 (M+1)<+>. HPLC:
95,64%.
Primer 122
N-(5-(6-fluoropiridin-3-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid [0573]
Korak 1: Priprema 4-(5-(6-fluoropiridin-3-il)-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
[0574] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 7 primera 1, 4-(5-hloro-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (200mg, 0,666 mmol) je kuplovan sa (6-fluoropiridin-3-il)boronskom kiselinom (234mg, 1,66 mmol) korišćenjem natrijum jodida (299mg, 1,99 mmol), kalijum karbonata (276mg, 1,99 mmol) i Pd(dppf)Cl2(243mg, 0,333 mmol) u 1,2-dimetoksietan/vodi (5/1mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (152mg, 63,33%).
Korak 2: Priprema 5-(6-fluoropiridin-3-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-amina
[0575] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5 primera 1, 4-(5-(6-fluoropiridin-3-il)-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (152mg, 0,4210 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (220mg, 3,368 mmol) i amonijum hloridom (360mg, 6,736 mmol) u THF/vodi (5/1mL) kako bi se dobio sirov proizvod (150mg). LCMS: m/z = 331,9 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema N-(5-(6-fluoropiridin-3-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0576] Korišćenjem sličnih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 6 primera 1, sirov 5-(6-fluoropiridin-3-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-amin (150mg, 0,4531 mmol), je kuplovan sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (138mg, 6,797 mmol) korišćenjem HATU (223mg, 0,589 mmol) i DIPEA (234mg, 1,812 mmol) u DMF (5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (110mg, 47%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10,4 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,68 – 8,66 (d, 1H), 8,589 – 8,582 (d, 1H), 8,427 (s, 1H), 8,00 – 7,98 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,74 – 7,73 (d, 1H), 3,76 – 3,75 (t, 4H), 3,67 – 3,66 (t, 4H), 2,58 (s, 3H). LCMS: 79,07%, m/z = 518,3 (M+1)<+>. HPLC: 95,64%.
Primer 123
N-(5-(3-hidroksi-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazole-4-karboksamid
[0577]
Korak 1: Priprema 8-(2-morfolino-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-ola
[0578] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 1 primera 38, 4-(5-hloro-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (300mg, 1 mmol) je supstituisan sa 8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-ol hidrohloridom (195mg, 1,2 mmol) korišćenjem kalijum karbonata (552mg, 4 mmol) i DMF (5mL) kako bi se dobio naslovni proizvod (360mg, 92,3%). LCMS: m/z = 392,1 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 8-(6-amino-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-ola
[0579] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 2 primera 38, 8-(2-morfolino-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-ol (350mg, 0,8951 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (468mg, 7,161 mmol) i amonijum hloridom (766mg, 14,321 mmol) u THF/vodi (10/2mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (280mg, 86,68%). LCMS: m/z = 362,1 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema N-(5-(3-hidroksi-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0580] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 8-(6-amino-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-ol (100mg, 0,2770 mmol), je kuplovan sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (85mg, 0,4155 mmol) korišćenjem HATU (136mg, 0,3601 mmol) i DIPEA (143mg, 1,108 mmol) u DMF (5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (120mg, 79,47%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9,52 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,71 – 8,70 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,73 – 7,72 (s, 1H), 4,568 – 4,563 (d, 1H), 4,10 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,74 – 3,72 (t, 4H), 3,58 – 3,55 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,42 – 2,39 (m, 2H), 2,20 – 2,18 (m, 2H), 1,94 – 1,93 (m, 2H), 1,83 – 1,80 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 548,5 (M+1)<+>. HPLC: 95,67%.
Primer 124
N-(2-(3-hidroksipiperidin-1-il)-5-(piperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0581]
Korak 1: Priprema 6-bromo-5-hlorotiazolo[4,5-b]piridin-2-tiola
[0582] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 1 primera 1, 3,5-dibromo-6-hloropiridin-2-amin (3g, 10,489 mmol) je ciklizovan korišćenjem kalijum etil ksantata (3g, 18,881 mmol) u DMF (50mL) na 155°C tokom 3 sata kako bi se dobio naslovni proizvod (2,95g, 100%). LCMS: m/z = 280,8 (M-1)<+>.
Korak 2: Priprema 6-bromo-5-hloro-2-(metiltio)tiazolo[4,5-b]piridina
[0583] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 2 primera 1, 6-bromo-5-hlorotiazolo[4,5-b]piridin-2-tiol (3g, 10,676 mmol) je metilovan korišćenjem kalijum karbonata (2,94 g, 21,352 mmol) i metil jodida (2,29 g, 16,014 mmol) u etil acetatu (100mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,16 g, 100%). LCMS: m/z = 296,7 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema 2-(3-(benziloksi)piperidin-1-il)-6-bromo-5-hlorotiazolo[4,5-b]piridina
[0584] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 1 primera 38, 6-bromo-5-hloro-2-(metiltio)tiazolo[4,5-b]piridin (500mg, 1,689 mmol) je supstituisan sa 3-(benziloksi)piperidin hidrohloridom (322mg, 1,689 mmol) korišćenjem kalijum karbonata (932mg, 6,756 mmol) i THF (5mL) pri 85°C tokom 14 sati kako bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod je prečišćen 60-120 silika-gel kolonskom hromatografijom i jedinjenje je eluirano korišćenjem 30% etil acetata u heksanu kao eluent kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (280 mg, 37,8%). LCMS: m/z = 438,2 (M)<+>.
Korak 4: Priprema 2-(3-(benziloksi)piperidin-1-il)-6-bromo-5-(piperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridina
[0585] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 1 primera 6, 2-(3-(benziloksi)piperidin-1-il)-6-bromo-5-hlorotiazolo[4,5-b]piridin (280mg, 0,639 mmol) je supstituisan korišćenjem piperidina (1mL) u THF (1mL) pri 125°C tokom 14 sati kako bi se dobio sirov proizvod (280mg). LCMS: m/z = 489,1 (M+2)<+>.
Korak 5: Priprema N-(2-(3-(benziloksi)piperidin-1-il)-5-(piperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0586] Rastvoru 2-(3-(benziloksi)piperidin-1-il)-6-bromo-5-(piperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin (50mg, 0,102 mmol), 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid (31mg, 0,154 mmol) (intermedijer 23) i kalijum fosfata (65mg, 0,306 mmol) u 1,4-dioksanu (4mL) je dodat bakar jodid (2mg, 0,01 mmol) i trans-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (5mg, 0,030 mmol) i zagrevan na 110°C tokom 14 sati. Rastvarač je izdestilovan i prečišćen 60-120 silika gel kolonskom hromatografijom korišćenjem 5% metanola u DCM kao eluent kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (40 mg, 64,5%). LCMS: m/z = 610,3 (M+1)<+>.
Korak 6: Priprema N-(2-(3-hidroksipiperidin-1-il)-5-(piperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0587] Korišćenjem sličnih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 8 primera 1, N-(2-(3-(benziloksi)piperidin-1-il)-5-(piperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamidu (200mg, 0,328 mmol) je uklonjena zaštita korišćenjem TFA (5mL) i toluena (1mL) pri 110°C tokom 14 sati kako bi se dobio sirov proizvod. Dobijeno sirovo telo je prečišćeno preparativnom HPLC kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (50 mg, 29,4%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9,90 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,70 – 8,69 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,74 – 7,25 (s, 1H), 4,05 – 3,94 (m, 2H), 3,85 – 3,70 (m, 1H), 3,53 – 3,51 (m, 2H), 3,14 – 3,10 (t, 4H), 2,67 (s, 3H), 1,92 – 1,58 (m, 11H).
LCMS: 96,10%, m/z = 520,4 (M+1)<+>. HPLC: 97,47%.
Primer 125
2-(2-acetamidopiridin-4-il)-N-(5-(4-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamid
[0588]
[0589] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u primeru 45, 5-(4-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 3 primera 85) (155mg, 0,3452 mmol), je kuplovan sa 2-(2-acetamidopiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 20) (106mg, 0,4315 mmol) korišćenjem HATU (197mg, 0,5188 mmol) i DIPEA (179mg, 1,3835 mmol) u DMF (5mL) kako bi se dobilo sirovo jedinjenje nakon čega sledi uklanjanje zaštite korišćenjem TBAF / THF (1/10mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (42mg, 46%).
<1>HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9,10 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,32 – 8,31 (d, 1H), 7,42 – 7,41 (d, 1H), 7,33 – 7,32 (d, 1H), 7,07 – 7,06 (d, 1H), 3,18 (s, 4H), 3,69 – 3,67 (m, 4H), 3,30 – 3,26 (m, 2H), 3,09 – 3,01 (t, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,19 – 2,16 (m, 2H), 2,00 – 1,87 (m, 4H). LCMS: 96,40%, m/z = 564,4 (M+1)<+>. HPLC: 96,95%.
Primer 126
N-(2-(3-hidroksipiperidin-1-il)-5-(4-hidroksipiperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0590]
Korak 1: Priprema 1-(2-(3-(benziloksi)piperidin-1-il)-6-bromotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-ola [0591] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 1 primera 38, 2-(3-(benziloksi)piperidin-1-il)-6-bromo-5-(piperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin (proizvod koraka 3 primera 125) (200mg, 0,456 mmol) je supstituisan sa 4-hidroksipiperidinom (56mg, 0,547 mmol) korišćenjem kalijum karbonata (126mg, 0,912 mmol) i DMF (5mL) pri 150°C tokom 5 sati kako bi se dobio sirov proizvod (250mg). LCMS: m/z = 505,3 (M+2)<+>.
Korak 2: Priprema 2-(3-(benziloksi)piperidin-1-il)-6-bromo-5-(4-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin
[0592] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 2 primera 41, 1-(2-(3-(benziloksi)piperidin-1-il)-6-bromotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-ol (250mg, 0,496 mmol) je zaštićen korišćenjem TBDMS hlorida (149mg, 0,992 mmol), imidazola (50mg, 0,744 mmol) i DMAP (60mg, 0,496 mmol) u DMF (5mL) pri sobnoj tempearaturi tokom 2 sata kako bi se dobio sirov proizvod (306mg).
Korak 3: Priprema N-(2-(3-(benziloksi)piperidin-1-il)-5-(4-((tertbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0593] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5 primera 125, 2-(3-(benziloksi)piperidin-1-il)-6-bromo-5-(4-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin (306mg, 0,495 mmol) je kuplovan sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamidom (120mg, 0,595 mmol) (intermedijer 23) korišćenjem kalijum fosfata (314mg, 1,485 mmol), bakar jodida (10mg, 0,049 mmol) i trans-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (21mg, 0,148 mmol) u 1,4-dioksanu (5mL) na 110°C tokom 14 sati i prečišćen 60-120 silika gel kolonskom hromatografijom korišćenjem 2% metanola u DCM kao eluent kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (300mg, 84,2%).
Korak 4: Priprema N-(2-(3-(benziloksi)piperidin-1-il)-5-(4-hidroksipiperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0594] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 8 primera 1, N-(2-(3-(benziloksi)piperidin-1-il)-5-(4-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamidu (150mg, 0,202 mmol) je uklonjena zaštita korišćenjem metanolske HCl/metanol (1/1mL) kako bi se dobilo sirovo jedinjenje (120mg). LCMS: m/z = 626,4 (M+1)<+>.
Korak 5: Priprema N-(2-(3-hidroksipiperidin-1-il)-5-(4-hidroksipiperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0595] Korišćenjem sličnih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 8 primera 1, N-(2-(3-(benziloksi)piperidin-1-il)-5-(4-hidroksipiperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamidu (120mg, 0,191 mmol) je uklonjena zaštita korišćenjem TFA (5mL) i toluena (1mL) pri 110°C tokom 1 sata kako bi se dobio sirov proizvod. Dobijeno sirovo telo je prečišćeno preparativnom HPLC kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (40mg, 39,2%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9,76 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,70 – 8,69 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 – 7,77 (d, 1H), 5,09 – 5,08 (d, 1H), 4,90 – 4,89 (d, 1H), 3,88 – 3,86 (m, 1H), 3,73 – 3,62 (m, 3H), 3,21 – 3,11 (m, 4H), 2,89 – 2,86 (t, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,02 – 1,99 (m, 2H), 1,90 – 1,77 (m, 4H), 1,53 – 1,23 (m, 2H). LCMS: 81,88%, m/z = 536,3 (M+1)<+>.
HPLC: 98,31%.
Primer 127
2-(2-acetamidopiridin-4-il)-N-(5-(3-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamid
[0596]
Korak 1: Priprema 1-(2-morfolino-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-ola
[0597] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 2 primera 43, 4-(5-hloro-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (500mg, 1,66mol) je supstituisan sa piperidin-3-olom (202mg, 1,99 mmol) korišćenjem kalijum karbonata (691mg, 4,99 mmol) u DMF (5mL) pri sobnoj temperaturi tokom 2 sata kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (500mg, 83,33%). LCMS: m/z = 366,2 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 4-(5-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
[0598] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 2 primera 41, 1-(2-morfolino-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-ol (300mg, 0,8219 mmol) je zaštićen korišćenjem TBDMS hlorida (185mg, 1,232 mmol) i imidazola (111mg, 1,643 mmol) i DMAP (20mg, 0,1643 mmol) u DMF (5mL) pri sobnoj temperaturi tokom 30 minuta kako bi se dobio sirov proizvod. Dobijeno sirovo telo je prečišćeno 60-120 silika gel kolonskom hromatografijom korišćenjem 2% metanola u DCM kao eluent kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (350mg, 89,74%). LCMS: m/z = 480,2 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema 5-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-amina
[0599] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 2 primera 38, 4-(5-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (400mg, 0,8333 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (435mg, 6,66 mmol) i amonijum hloridom (713mg, 13,3 mmol) u THF / vodi (10/2mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (290mg, 77,33%). LCMS: m/z = 451,0 (M+1)<+>.
Korak 4: Priprema 2-(2-acetamidopiridin-4-il)-N-(5-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamida
[0600] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 5-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-amin (100mg, 0,222 mmol), je kuplovan sa 2-(2-acetamidopiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 20) (82mg, 0,332 mmol) korišćenjem HATU (108mg, 0,288 mmol) i DIPEA (115mg, 0,888 mmol) u DMF (5mL) kako bi se dobilo sirovo naslovno jedinjenje (132mg, 88%). LCMS: m/z = 679,5 (M+1)<+>.
Korak 5: Priprema 2-(2-acetamidopiridin-4-il)-N-(5-(3-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamida
[0601] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 8 primera 1, 2-(2-acetamidopiridin-4-il)-N-(5-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamidu (132mg, 0,1946 mmol) je uklonjena zaštita korišćenjem metanolske HCl/metanola (3mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (20mg, 18,34%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10,81 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,56 – 8,55 (d, 1H), 7,66 – 7,65 (d, 1H), 4,81 (s, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,74 (s, 4H), 3,58 (s, 4H), 3,30 – 3,20 (m, 1H), 3,14 – 3,11 (d, 1H), 2,72 – 2,60 (m, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,05 (s, 1H), 1,86 (s, 1H), 1,40 – 1,20 (m, 1H). LCMS: 49,65%, m/z = 565,4 (M+1)<+>. HPLC:
95,43%.
Primer 128
2-(2-aminopiridin-4-il)-N-(5-(3-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamid hidrohlorid
[0602]
Korak 1: Priprema 2-(2-aminopiridin-4-il)-N-(5-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamida
[0603] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 6 primera 1, 5-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 3 primera 128) (100mg, 0,222 mmol), je kuplovan sa 2-(2-aminopiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 21) (68mg, 0,333 mmol) korišćenjem HATU (109mg, 0,288 mmol) i DIPEA (114mg, 0,888 mmol) u DMF (5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (120mg, 85,71%). LCMS: m/z = 637,4 (M+1)<+>.
Korak 2: Priprema 2-(2-aminopiridin-4-il)-N-(5-(3-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamid hidrohlorida
[0604] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 8 primera 1, 2-(2-aminopiridin-4-il)-N-(5-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamidu (120mg, 0,188
1
mmol) je uklonjena zaštita korišćenjem metanolske HCl/metanola (5/2mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (20mg, 37,73%).
<1>HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9,58 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,20 – 8,19 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,28 – 7,27 (d, 1H), 3,90 – 3,80 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,27 – 3,25 (m, 2H), 3,14 – 3,09 (m, 1H), 2,90 – 2,70 (m, 2H), 2,76 – 2,73 (m, 2H), 2,10 – 1,70 (m, 6H). LCMS: 93,20%, m/z = 523,4 (M+1)<+>. HPLC: 97,01%.
Primer 129
5-(2-aminopiridin-4-il)-N-(5-(4-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)furan-2-karboksamid hidrohlorid
[0605]
[0606] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u primeru 45, 5-(4-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 3 primera 85) (155mg, 0,3452 mmol), je kuplovan sa 5-(2-acetamidopiridin-4-il)furan-2-karboksilnom kiselinom (intermedijer 22) (106mg, 0,4315 mmol) korišćenjem HATU (197mg, 0,5188 mmol) i DIPEA (179mg, 1,3835 mmol) u DMF (5mL) kako bi se dobilo sirovo jedinjenje nakon čega sledi uklanjanje zaštite korišćenjem HCl / MeOH (5/5mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (50mg, 55%).
<1>HNMR (CD3OD, 300MHz): δ 8,58 (s, 1H), 7,93 – 7,91 (d, 1H), 7,55 – 7,52 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,41 – 7,38 (dd, 1H), 3,88 – 3,78 (m, 12H), 2,04 – 1,81 (m, 5H). LCMS: 99,14%, m/z = 522,3 (M+1)<+>. HPLC: 97,06%.
Primer 130
2-(2-aminopiridin-4-il)-N-(5-(4-hidroksipiperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamid hidrohlorid
[0607]
[0608] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u primeru 45, 5-(4-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 3 primera 85) (100mg, 0,222 mmol), je kuplovan sa 2-(2-aminopiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 21) (50mg, 0,244 mmol) korišćenjem HATU (126mg, 0,333 mmol) i DIPEA (114mg, 0,888 mmol) u DMF (3mL) kako bi se dobilo sirovo jedinjenje nakon čega sledi uklanjanje zaštite korišćenjem metanolske HCl / MeOH (2/1mL) kako bi se dobilo sirovo jedinjenje. To je zatim prečišćeno preparativnom HPLC i tretirano sa metanolskom HCl kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (27mg, 31%).
<1>HNMR (CD3OD, 300MHz): δ 8,95 (s, 1H), 8,868 – 8,864 (d, 1H), 8,05 – 8,03 (d, 1H), 7,687 – 7,684 (d, 1H), 7,53 – 7,50 (dd, 1H), 3,87 – 3,84 (t, 4H), 3,73 (s, 4H), 3,54 – 3,33 (m, 2H), 3,12 – 3,07 (m, 3H), 2,12 – 2,09 (m, 2H), 1,90 – 1,87 (m, 2H). LCMS: 99,56%, m/z = 523,2 (M+1)<+>. HPLC: 97,24%.
1 1
Primer 131
2-(2-aminopiridin-4-il)-N-(5-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)oksazol-4-karboksamid hidrohlorid
[0609]
[0610] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u primeru 45, 5-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-amin (proizvod koraka 2 primera 98) (70mg, 0,2 mmol) je kuplovan sa 2-(2-acetamidopiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (intermedijer 20) (62mg, 0,24 mmol) korišćenjem HATU (100mg, 0,27 mmol) i DIPEA (110mg, 0,83 mmol) u DMF (0,3 mL) kako bi se dobio sirov proizvod nakon čega sledi uklanjanje zaštite korišćenjem HCl / MeOH (0,5/2 mL) kako bi se dobilo sirovo jedinjenje. To je zatim prečišćeno preparativnom HPLC i tretirano sa metanol/etar HCl (0,5/0,5 mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (30mg).
<1>HNMR (CD3OD, 300MHz): δ 8,90 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,03 – 8,02 (d, 1H), 7,64 – 7,63 (d, 1H), 7,50 – 7,06 (dd, 1H), 3,86 – 3,83 (m, 4H), 3,73 – 3,70 (t, 4H), 3,37 – 3,31 (m, 2H), 3,24 – 3,23 (m, 5H), 2,30 – 2,20 (m, 4H). LCMS: 58,28%, m/z = 525,2 (M+1)<+>. HPLC: 98,31%.
Primer 132
N-(5-(2-fluoropiridin-4-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid [0611]
Korak 1: Priprema 4-(5-(2-fluoropiridin-4-il)-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolina
[0612] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 7 primera 1, 4-(5-hloro-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (proizvod koraka 4 primera 20) (200mg, 0,666 mmol) je kuplovan sa (2-fluoropiridin-4-il)boronskom kiselinom (223mg, 1 mmol) korišćenjem natrijum jodida (200mg, 1,3 mmol), kalijum karbonata (276mg, 2 mmol) i Pd(dppf)Cl2(48mg, 0,067 mmol) u 1,2-dimetoksietan/vodi (1/0,2mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (100mg).
Korak 2: Priprema 5-(2-fluoropiridin-4-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-amina
[0613] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5 primera 1, 4-(5-(2-fluoropiridin-4-il)-6-nitrotiazolo[4,5-b]piridin-2-il)morfolin (90mg, 0,25 mmol) je redukovan sa cinkovim prahom (130mg, 1,99 mmol) i amonijum hloridom (212mg, 3,98 mmol) u THF/vodi (2/1mL) kako bi se dobio naslovni proizvod (70mg). LCMS: m/z = 332,3 (M+1)<+>.
Korak 3: Priprema N-(5-(2-fluoropiridin-4-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
1 2
[0614] Korišćenjem sličnih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 6 primera 1, sirov 5-(2-fluoropiridin-4-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-amin (70mg, 0,21 mmol), je kuplovan sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksilnom kiselinom (52mg, 0,25 mmol) korišćenjem HATU (104mg, 0,27 mmol) i DIPEA (110mg, 0,84 mmol) u DMF (0,3mL) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (100mg).
<1>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10,40 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,67 – 8,65 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,28 – 8,26 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,73 – 7,71 (d, 1H), 7,63 – 7,61 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 3,75 (s, 4H), 3,65 (s, 4H), 2,56 (s, 3H). LCMS: 100%, m/z = 518,4 (M+1)<+>. HPLC: 96,41%.
Primer 133
N-(5-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-(3-hidroksipiperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid
[0615]
Korak 1: Priprema 1-(6-bromo-5-hlorotiazolo[4,5-b]piridin-2-il)piperidin-3-ola
[0616] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 1 primera 6, 6-bromo-5-hloro-2-(metiltio)tiazolo[4,5-b]piridin (proizvod koraka 2 primera 125) (1 g, 3,370 mmol) je supstituisan korišćenjem 3-hidroksipiperidina (510mg, 5,06 mmol) u THF (10mL) na 100°C tokom 5 sati kako bi se dobio sirov proizvod (280mg). Sirov proizvod je prečišćen korišćenjem 60-120 silika-gel kolonske hromatografije i jedinjenje je eluirano korišćenjem 5% metanola u DCM kao eluent kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,1 g, 94%).
Korak 2: Priprema 6-bromo-2-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-5-hlorotiazolo[4,5-b]piridina [0617] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 2 primera 41, 1-(6-bromo-5-hlorotiazolo[4,5-b]piridin-2-il)piperidin-3-ol (1 g, 2,865 mmol) je zaštićen korišćenjem TBDMS hlorida (863mg, 5,73 mmol), imidazola (292mg, 4,297 mmol) i DMAP (350mg, 2,865 mmol) u DMF (5mL) na sobnoj temperaturi tokom 1 sata kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,3 g, 100%). LCMS: m/z = 464,2 (M+2)<+>.
Korak 3: Priprema 1-(6-bromo-2-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-ola
[0618] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 1 primera 38, 6-bromo-2-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-5-hlorotiazolo[4,5-b]piridin (500mg, 1,082 mmol) je supstituisan sa 4-hidroksipiperidinom (162mg, 1,623 mmol) korišćenjem kalijum karbonata (298mg, 2,164 mmol) i DMF (1mL) na 160°C tokom 14 sati kako bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod je prečišćen korišćenjem 60-120 silika-gel kolonske hromatografije i jedinjenje je eluirano korišćenjem 2% metanola u DCM kao eluent kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (200mg, 35%). LCMS: m/z = 527,2 (M+2)<+>.
Korak 4: Priprema 6-bromo-2-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-5-(4-fluoropiperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridina
[0619] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 2 primera 59, 1-(6-bromo-2-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-ol (200mg, 0,378 mmol) je fluorovan korišćenjem DAST (0,2mL) u DCM (5mL) na -20°C tokom 1 sata. Dobijeno sirovo telo je prečišćeno 60-120 silika gel kolonskom hromatografijom korišćenjem 50% etil acetata u heksanu kao eluent kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (120mg). LCMS: m/z = 529,3 (M)<+>.
Korak 5: Priprema N-(2-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-5-(4-fluoropiperidin-1-il)tiazolo[4,5-
1
b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0620] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5 primera 125, 6-bromo-2-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-5-(4-fluoropiperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin (120mg, 0,226 mmol) je kuplovan sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamidom (60mg, 0,294 mmol) (Intermedijer 23) korišćenjem kalijum fosfata (143mg, 0,678 mmol), bakar jodida (4mg, 0,022 mmol) i trans-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (10mg, 0,067 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) na 110°C tokom 14 sati i prečišćen 60-120 silika gel kolonskom hromatografijom korišćenjem 2% metanola u DCM kao eluent kako bi se dobilo sirovo jedinjenje (100mg). LCMS: m/z = 652,4 (M+1)<+>. Korak 6: Priprema N-(5-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-(3-hidroksipiperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamida
[0621] Korišćenjem sličnih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 8 primera 1, N-(2-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-5-(4-fluoropiperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamidu (100mg, 0,153 mmol) je uklonjena zaštita korišćenjem metanolske HCl (5mL) i metanola (1mL) na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta kako bi se dobio sirov proizvod. Dobijeno sirovo telo je prečišćeno preparativnom HPLC kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (24mg, 29,2%).
<1>HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9,83 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,71 – 8,69 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,72 – 7,70 (d, 1H), 5,00 – 4,75 (m, 1H), 3,97 – 3,94 (m, 2H), 3,85 – 3,75 (m, 1H), 3,54 – 3,50 (m, 2H), 3,40 – 3,30 (m, 2H), 3,13 – 3,11 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,24 – 2,20 (m, 4H), 2,00 – 1,99 (m, 3H), 1,69 – 1,64 (m, 2H). LCMS: 93,92%, m/z = 538,4 (M+1)<+>. HPLC: 95,18%.
Primer 134
N-(5-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(3-hidroksipiperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid hidrohlorid
[0622]
Korak 1: Priprema terc-butil (1-(6-bromo-2-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-il)karbamata
[0623] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 1 primera 38, 6-bromo-2-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)-5-hlorotiazolo[4,5-b]piridin (proizvod koraka 2 primera 134) (500mg, 1,082 mmol) je supstituisan sa terc-butil piperidin-4-ilkarbamatom (324mg, 1,623 mmol) korišćenjem kalijum karbonata (298mg, 2,164 mmol) i DMF (1mL) pri 150°C tokom 14 sati kako bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod je prečišćen korišćenjem 60-120 silika-gel kolonske hromatografije i jedinjenje je eluirano korišćenjem 50% etil acetata u heksanu kao eluent kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (100mg, 14,7%). LCMS: m/z = 628,4 (M+2)<+>.
Korak 2: Priprema terc-butil (1-(2-(3-hidroksipiperidin-1-il)-6-(2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamido)tiazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-il)karbamata
[0624] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 5 primera 125, terc-butil (1-(6-bromo-2-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-il)karbamat (100mg, 0,159 mmol) je kuplovan sa 2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamidom (42mg, 0,207 mmol) (Intermedijer 23) korišćenjem kalijum fosfata (101mg, 0,477 mmol), bakar jodida (3mg, 0,015 mmol) i trans-N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (7mg, 0,047 mmol) u 1,4-dioksanu (5mL) na 110°C tokom 14 sati i prečišćen 60-120 silika gel kolonskom hromatografijom korišćenjem 2% metanola u DCM kao eluent kako bi se dobilo sirovo jedinjenje (100mg).
Korak 3: Priprema N-(5-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(3-hidroksipiperidin-1-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid hidrohlorid
1 4
[0625] Korišćenjem istih reakcionih uslova kao što je opisano u koraku 8 primeru 1, terc-butil (1-(2-(3-hidroksipiperidin-1-il)-6-(2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamido)tiazolo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-4-il)karbamatu (100mg, 0,153 mmol) je uklonjena zaštita korišćenjem metanolske HCl (5mL) i metanola (1mL) na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta kako bi se dobio sirov proizvod. Dobijeno sirovo telo je prečišćeno preparativnom HPLC kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (20mg, 28,1%).
<1>HNMR (CD3OD, 300MHz): δ 8,96 – 8,92 (m, 2H), 8,76 (s, 1H), 8,60 – 8,58 (m, 2H), 3,98 – 3,88 (m, 2H), 3,76 – 3,66 (m, 5H), 3,50 – 3,40 (m, 1H), 3,17 – 3,09 (t, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,13 – 1,96 (m, 7H), 2,35 – 2,20 (m, 2H). LCMS: 98,18%, m/z = 535,4 (M+1)<+>. HPLC: 96,08%.
Primer 135
N-(5-(2-hidroksipiridin-4-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid hidrohlorid
[0626]
[0627] Rastvor N-(5-(2-fluoropiridin-4-il)-2-morfolinotiazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-4-karboksamid (primer 133) (100mg, 0,19 mmol) u metanolskoj HCl (10mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i izdestilirao rastvarač. Dobijeno sirovo telo je prečišćeno preparativnom HPLC i tretirano sa metanolskom HCI kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (50 mg).
<1>HNMR (CD3OD, 300MHz): δ 8,91 – 8,88 (m, 2H), 8,78 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,48 – 8,46 (d, 1H), 7,83 – 7,80 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,97 – 7,95 (d, 1H), 3,88 (s, 8H), 2,91 (s, 3H). LCMS: 100%, m/z = 516,2 (M+1)<+>. HPLC: 98,02%.
IRAK-4 Biohemijska analiza
[0628] Jedinjenja su testirana na njihov potencijal da inhibiraju IRAK-4 enzim u TR-FRET analizi korišćenjem rekombinantne IRAK-4 kinaze od Millipore, USA. Bufer za testiranje je bio 50mM Tris-HCl pH 7,5, 20mM MgCl2, 1mM EGTA, 2mM DTT, 3mM MnCl2i 0,01% Tween20. Za analizu je korišćeno 5ng od IRAK-4 kinaze. Nakon preinkubacije enzima sa test jedinjenjem tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi, supstratna mešavina koja sadrži 100nM Biotin Histone H3 (Millipore, USA) i 20mM ATP (Sigma, USA) je dodata i reakcija je inkubirana tokom 30 minuta. Nakon inkubacije, reakcija je zaustavljena dodavanjem zaustavne mešavine koja sadrži 40mM EDTA, 1nM of Europium-Anti-Phospho-Histone H3 (Ser10) antitela (Perkin Elmer, USA) i 20 nM Sure Light Allophycocyanin-Streptavidin (Perkin Elmer, USA). Emisija fluorescencije pri 615 nm i 665 nm je merena pri ekscitaciji od 340 nm i procenat inhibicije je procenjen iz odnosa intenziteta fluorescencije [(F665/F615)*10000]. Jedinjenja su inicijalno posmatrana pri koncentracijama od 1mM i 10mM i potentna jedinjenja (>50% inhibicije pri 1mM) su uzeta za studije odgovora na dozu. IC50vrednosti su procenjene uklapanjem podatka doznog odgovora sa sigmoidalnim doznim odgovorom (varijabilna kosina), programom uklapanja krivih korišćenjem Graphpad Prism softvera verzije 6.01.
[0629] Jedinjenja predmetnog pronalaska su posmatrana u analizi pomenutoj u prethodnom tekstu i rezultati (IC50) su rezimirani u tabeli 1. IC50vrednosti jedinjenja primera su navedene u nastavku teksta pri čemu “A” se odnosi na IC50vrednost manju od ili jednaku 50 nM, “B” se odnosi na IC50opsege vrednosti od 50,01 nM do 100 nM i “C” se odnosi na IC50 vrednost veću od 100 nM.
1
Tabela 1: IC50vrednosti za IRAK4 aktivnost izabranih jedinjenja
1

Claims (6)

  1. Patentni zahtevi 1. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema sledeć oj šemi:
    pri čemu: M je
    L je NH2; X1i X3su nezavisno CH ili N; X2je CR2ili N; pod uslovom da jedan i ne više od jednog od X1, X2ili X3je N; A je O ili S; T je -CH2- ili O; Z je aril ili heterociklil; R1je u svakom slučaju nezavisno halo ili opciono supstituisani heterociklil; pri čemu je supstituent alkil, alkoksi, aminoalkil, halo, hidroksil, hidroksialkil ili -NRaRb; R2je vodonik, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heterociklil ili -NRaRb; pri čemu je supstituent alkil, amino, halo ili hidroksil; R3je u svakom slučaju alkil ili hidroksil; Ra i Rb su nezavisno vodonik, alkil, acil ili heterociklil; 'm' i 'n' su nezavisno 0, 1 ili 2; ’p’ je 0 ili 1; Q1je N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid (EDCI) ili njegova so, ili 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo [4,5-b ] piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (HATU); Q2je hidroksibenzotriazol (HOBT), ili je odsutan; B je diizopropiletilamin (DIPEA) ili trietilamin (TEA); i Sv je dimetilformamid (DMF).
  2. 2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu ostatak
  3. 3. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je Z aril ili 5- ili 6-člani heterociklil.
  4. 4. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 ili 3, pri čemu je Z opciono supstituisani heterociklil odabran od fenila, furanila, tienila, pirolila, pirazolila, imidazolila, oksazolila, izoksazolila, tiazolila, izotiazolila, 1H-tetrazolila, oksadiazolila, oksadiazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, azetidinila, oksetanila, imidazolidinila, pirolidinila, oksazolidinila, tiazolidinila, pirazolidinila, tetrahidrofuranila, piperidinila, piperazinila, tetrahidropiranila, morfonila, tiomorfolinila, 1,4-dioksanila, dioksidotiomorfolinila, oksapiperazinila, oksapiperidinila, tetrahidrofurila, tetrahidropiranila, tetrahidro-tiofenila, dihidropiranila ili azabiciklo [3.2.1] oktanila; od kojih je svaki opciono supstituisan sa alkil, alkoksi, halo, hidroksil, hidroksialkil ili -NRaRb; i Rai Rbsu nezavisno vodonik, alkil ili acil.
  5. 5. Postupak prema patentnom zahtevu 1,pri čemu je jedinjenje predstavljeno formulom (IA):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  6. 6. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje predstavljeno formulom (IB):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 6. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje predstavljeno formulom (IC): 1
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 8. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva 1, 5 ili 6, pri čemu je R2vodonik. 9. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva 1, 5, 6 ili 7, pri čemu je R2opciono supstituisani heterociklil odabran od piperidinila, pirolidinila, morfolinila, piperazinila, azetidinila, pirazolila, furanila ili azabiciklo [3.2.1] oktanila; pri čemu je supstituent hidroksil, halo, alkil ili amino. 10. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva 1, 5, 6 ili 7, pri čemu je R2cikloalkil. 11. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 10, pri čemu je R1opciono supstituisani heterociklil; pri čemu je supstituent alkil, alkoksi, aminoalkil, halo, hidroksil, hidroksialkil ili -NRaRb; i Ra i Rb su nezavisno vodonik ili acil. 12. Postupak prema patentnom zahtevu 11, pri čemu je R1piridil, pirazolil, pirolidinil ili piperidinil. 13. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva 1, 3, 4 ili 6, pri čemu je R1halo. 14. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 13, pri čemu Q1je EDCI ili njegova so; i Q2je HOBT. 15. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 13, pri čemu Q1je HATU; i Q2je odsutan. 16. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 15, pri čemu postupak dalje obuhvata korak prečišć avanja koji uključuje kolonsku hromatografiju, preparativnu tankoslojnu hromatografiju ili tečnu hromatografiju visokih performansi. 17. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 16, pri čemu postupak dalje obuhvata korak uklanjanja zaštite koji uključuje kontakt reakcione smeše sa sredstvom za uklanjanje zaštite, a sredstvo za uklanjanje zaštite je kiselina ili izvor fluorida. 18. Postupak prema patentnom zahtevu 17, pri čemu je sredstvo za uklanjanje zaštite metanolna hlorovodonična kiselina ili tetrabutilamonijum fluorid (TBAF). 19. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 18, pri čemu je jedinjenje formule (I) odabrano od:
    1 (nastavak)
    11 (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    11 (nastavak)
    (nastavak)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 20. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 19, pri čemu je jedinjenje formule (I)
    ili njegova so. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 11
RS20210039A 2014-01-13 2015-01-12 Način pripreme derivata oksazolo [4,5-b] piridina i tiazolo [4,5-b] piridina kao irak4 inhibitora za lečenje raka RS61448B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN158CH2014 2014-01-13
IN3000CH2014 2014-06-20
EP18190333.7A EP3466955B1 (en) 2014-01-13 2015-01-12 Method of preparing oxazolo[4,5-b]pyridine and thiazolo[4,5-b]pyridine derivatives as irak4 inhibitors for treating cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61448B1 true RS61448B1 (sr) 2021-03-31

Family

ID=53523587

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210039A RS61448B1 (sr) 2014-01-13 2015-01-12 Način pripreme derivata oksazolo [4,5-b] piridina i tiazolo [4,5-b] piridina kao irak4 inhibitora za lečenje raka
RS20181355A RS58024B1 (sr) 2014-01-13 2015-01-12 Biciklični heterociklični derivati kao irak4 inhibitori
RS20240415A RS65437B1 (sr) 2014-01-13 2015-01-12 (r) i (s) enantiomeri n-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-karboksamida kao inhibitori irak4 za lečenje kancera

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181355A RS58024B1 (sr) 2014-01-13 2015-01-12 Biciklični heterociklični derivati kao irak4 inhibitori
RS20240415A RS65437B1 (sr) 2014-01-13 2015-01-12 (r) i (s) enantiomeri n-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2-metilpiridin-4-il)oksazol-karboksamida kao inhibitori irak4 za lečenje kancera

Country Status (31)

Country Link
US (8) US9732095B2 (sr)
EP (4) EP3094329B1 (sr)
JP (7) JP6479850B2 (sr)
KR (4) KR102785576B1 (sr)
CN (2) CN106456619B (sr)
AU (6) AU2015205374B2 (sr)
BR (1) BR112016016158B1 (sr)
CA (1) CA2935887A1 (sr)
CU (1) CU24389B1 (sr)
CY (2) CY1121433T1 (sr)
DK (3) DK3466955T3 (sr)
EA (2) EA038748B1 (sr)
ES (3) ES2846678T3 (sr)
FI (1) FI3805233T3 (sr)
HR (3) HRP20240489T1 (sr)
HU (3) HUE041926T2 (sr)
IL (7) IL302878B2 (sr)
LT (3) LT3466955T (sr)
MX (1) MX359909B (sr)
MY (1) MY197116A (sr)
NZ (2) NZ760657A (sr)
PH (2) PH12016501344A1 (sr)
PL (3) PL3805233T3 (sr)
PT (3) PT3094329T (sr)
RS (3) RS61448B1 (sr)
SG (2) SG10201811204RA (sr)
SI (3) SI3094329T1 (sr)
SM (3) SMT202100063T1 (sr)
TR (1) TR201815683T4 (sr)
WO (1) WO2015104688A1 (sr)
ZA (4) ZA202007274B (sr)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
EP3092226B1 (en) 2014-01-10 2019-03-13 Aurigene Discovery Technologies Limited Indazole compounds as irak4 inhibitors
LT3466955T (lt) 2014-01-13 2021-02-25 Aurigene Discovery Technologies Limited Oksazol[4,5-b]piridino ir tiazol[4,5-b]piridino darinių, kaip irak4 inhibitorių, skirtų vėžio gydymui, gamybos būdas
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
CN108024971A (zh) * 2015-07-15 2018-05-11 奥列基因发现技术有限公司 作为irak-4抑制剂的取代的氮杂化合物
DK3331879T3 (da) 2015-08-04 2020-08-10 Rigel Pharmaceuticals Inc Benzazolforbindelser og fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse af forbindelserne
WO2017148902A1 (de) 2016-03-03 2017-09-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue 2-substituierte indazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
TW202340194A (zh) 2017-02-16 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 吡咯并[1,2-b]嗒&#134116;衍生物
EP3600270B1 (en) * 2017-03-31 2023-06-14 Aurigene Oncology Limited Compounds and compositions for treating hematological disorders
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
WO2019060742A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc AGENTS FOR DEGRADING PROTEINS AND USES THEREOF
HUE067356T2 (hu) * 2017-10-31 2024-10-28 Curis Inc IRAK4 inhibitor és BCL-2 inhibitor kombinációban, rák kezelésére való felhasználásra
EP3710443A1 (en) 2017-11-17 2020-09-23 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
WO2019111218A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
WO2019140387A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
EP3305786A3 (de) 2018-01-22 2018-07-25 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
US11542251B2 (en) 2018-02-14 2023-01-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. IRAK degraders and uses thereof
WO2020010227A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
TWI842978B (zh) 2018-07-13 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 衍生物
CN117285467A (zh) 2018-07-31 2023-12-26 罗索肿瘤学公司 喷雾干燥的分散体和制剂
CA3119773A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
MA54755A (fr) * 2019-01-18 2021-11-24 Biogen Ma Inc Dérivés d'imidazo[1,2-a]pyridinyle servant d'inhibiteurs d'irak4
PH12022500002A1 (en) 2019-06-28 2023-04-03 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
WO2021004533A1 (zh) * 2019-07-10 2021-01-14 南京明德新药研发有限公司 作为irak4和btk多靶点抑制剂的噁唑类化合物
WO2021011868A1 (en) 2019-07-17 2021-01-21 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
EP3999508B1 (en) 2019-07-18 2023-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heteroaryl compounds useful as irak4 inhibitors
WO2021011727A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Bristol-Myers Squibb Company PYRAZOLO[3,4-d]PYRROLO[1,2-b]PYRIDAZINYL COMPOUNDS USEFUL AS IRAK4 INHIBITORS
US12304916B2 (en) 2019-07-23 2025-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Thienopyridinyl and thiazolopyridinyl compounds useful as IRAK4 inhibitors
WO2021026181A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocyclic compounds useful as irak4 inhibitors
EP3772513A1 (en) * 2019-08-09 2021-02-10 C.N.C.C.S. S.c.a.r.l. Collezione Nazionale Dei Composti Chimici e Centro Screening Shp2 inhibitors
ES3059914T3 (en) 2019-08-13 2026-03-24 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heteroaryl compounds useful as irak4 inhibitors
WO2021066559A1 (en) 2019-10-02 2021-04-08 Kainos Medicine, Inc. N-(1h-imidazol-2-yl)benzamide compound and pharmaceutical composition comprising the same as active ingredient
WO2021119159A1 (en) 2019-12-10 2021-06-17 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
KR20220145325A (ko) 2019-12-17 2022-10-28 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Irak 분해제 및 이의 용도
WO2021158495A1 (en) 2020-02-03 2021-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Benzo[5,6][1,4]dioxino[2,3-b]pyridine compounds useful as irak4 inhibitors
IL297050A (en) 2020-04-04 2022-12-01 Pfizer Methods of treating the 2019 corona virus disease
WO2021204589A1 (en) 2020-04-07 2021-10-14 Bayer Aktiengesellschaft Substituted thiazolopyridines, salts thereof and their use as herbicidally active substances
WO2021222366A1 (en) * 2020-04-28 2021-11-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
IL300310A (en) * 2020-08-03 2023-04-01 Curis Inc Preparations and methods for treating diseases and disorders
US12064421B2 (en) 2020-11-02 2024-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 1H-pyrazolo[4,3-c]pyridines and derivatives as EGFR inhibitors
MX2023005591A (es) * 2020-11-18 2023-05-29 Curis Inc Metodos de tratamiento de enfermedades y trastornos.
CN116745294A (zh) * 2020-12-25 2023-09-12 南京明德新药研发有限公司 酰胺噁唑类化合物
CN116867758A (zh) 2020-12-30 2023-10-10 凯麦拉医疗公司 Irak降解剂和其用途
CN116867494A (zh) 2021-02-15 2023-10-10 凯麦拉医疗公司 Irak4降解剂和其用途
US12171768B2 (en) 2021-02-15 2024-12-24 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK4 degraders and uses thereof
EP4319750A4 (en) 2021-04-08 2025-02-26 Curis, Inc. COMBINATION THERAPIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
KR20240020735A (ko) 2021-05-07 2024-02-15 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Cdk2 분해제 및 그 용도
TW202328151A (zh) 2021-09-07 2023-07-16 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之2,3-二氫[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶、其鹽及其作為除草活性物質之用途
TW202328150A (zh) 2021-09-07 2023-07-16 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之噻唑并吡啶、其鹽及其作為除草活性物質之用途
CA3236265A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 William Leong Irak4 degraders and synthesis thereof
EP4434981A4 (en) * 2021-12-23 2025-08-20 Hangzhou Polymed Biopharmaceuticals Inc FIVE- AND SIX-MEMBERED COMPOUND, ITS PREPARATION PROCESS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND ITS USE
TW202330546A (zh) * 2021-12-31 2023-08-01 香港商愛科諾生物醫藥(香港)有限公司 具有irak4抑制活性的化合物，包含其的藥物組合物，及其應用
CA3243560A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Kymera Therapeutics, Inc. Iraqi Degradation Agents and Their Uses
IL315677A (en) 2022-03-23 2024-11-01 Rigel Pharmaceuticals Inc Pyrimid-2-yl-pyrazole compounds as irak inhibitors
CN120303270A (zh) * 2022-10-13 2025-07-11 凯麦拉医疗公司 Irak4降解剂的盐形式
TW202432563A (zh) * 2022-10-25 2024-08-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑及其用途
WO2025130871A1 (zh) * 2023-12-20 2025-06-26 爱科诺生物医药(香港)有限公司 具有irak4和flt3蛋白双重降解活性的化合物，包含其的药物组合物，及其应用
WO2025208000A1 (en) * 2024-03-29 2025-10-02 Curis, Inc. Methods of treating cancer in patients with altered protein expression
WO2026005536A1 (ko) * 2024-06-28 2026-01-02 주식회사 대웅제약 신규한 화합물, 및 이를 포함하는 암 또는 자가 면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN119119080A (zh) * 2024-09-06 2024-12-13 上海信诺维生物医药有限公司 一种irak4的蛋白降解剂

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2102367T3 (es) 1990-05-18 1997-08-01 Hoechst Ag Amidas de acidos isoxazol-4-carboxilicos y amidas de acidos hidroxialquiliden-cianoaceticos, medicamentos que contienen estos compuestos y su utilizacion.
DE10023486C1 (de) 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7189716B2 (en) * 2003-01-03 2007-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Tyrosine kinase inhibitors
WO2004096310A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Cook, Inc. Low friction coated marked wire guide for over the wire insertion of a catheter
EP2385041B1 (en) 2003-05-01 2013-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole-amine compounds useful as kinase inhibitors
EP1627869B1 (en) 2003-05-20 2012-05-02 Ajinomoto Co., Inc. Vanilloid receptor modulators
EP1628661A2 (en) 2003-06-05 2006-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of vr1 receptor
EP1493795A1 (de) 2003-07-04 2005-01-05 Collano AG Klebstoffzusammensetzung
MXPA06003949A (es) 2003-10-07 2006-06-27 Renovis Inc Compuestos amida como ligandos del canal de ion y su uso.
MY145634A (en) * 2003-12-29 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors
CA2563941C (en) 2004-04-22 2014-10-07 Bayer Cropscience Lp Method and composition for controlling weeds with a combination of a preemergent, a post emergent and a three-way broadleaf herbicidal compositions
EP1655297A1 (en) 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
US7906533B2 (en) 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
WO2006053227A2 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Il-12 modulatory compounds
WO2006066174A1 (en) 2004-12-17 2006-06-22 Eli Lilly And Company Thiazolopyridinone derivates as mch receptor antagonists
DE602005009021D1 (de) 2004-12-17 2008-09-25 Lilly Co Eli Neue mch-rezeptorantagonisten
EP1674467A1 (en) 2004-12-22 2006-06-28 4Sc Ag 2,5- and 2,6-disubstituted benzazole derivatives useful as protein kinase inhibitors
WO2007058626A1 (en) 2005-11-16 2007-05-24 S*Bio Pte Ltd Indazole compounds
CN101379060B (zh) 2006-02-10 2012-05-23 转化技术制药公司 作为Aurora激酶抑制剂的苯并唑系衍生物、组合物和使用方法
GB0606429D0 (en) 2006-03-30 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
CA2644910C (en) 2006-03-31 2014-01-28 Abbott Laboratories Indazole compounds
US20080293785A1 (en) 2006-04-11 2008-11-27 Connolly Peter J Substituted benzothiazole kinase inhibitors
CN101594909A (zh) * 2006-09-07 2009-12-02 比奥根艾迪克Ma公司 用于治疗炎性病症、细胞增殖性失调、免疫失调的irak调节剂
EP2061786A2 (en) * 2006-09-07 2009-05-27 Biogen Idec MA Inc. Indazole derivatives as modulators of interleukin-1 receptor-associated kinase
US20080153810A1 (en) 2006-11-15 2008-06-26 Forest Laboratories Holdings Limited Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands
KR20090094125A (ko) 2006-12-08 2009-09-03 엑셀리시스, 인코포레이티드 Ｌｘｒ 및 ｆｘｒ 조절자
JP4785881B2 (ja) 2007-02-27 2011-10-05 大塚製薬株式会社 医薬
CA2690557A1 (en) 2007-06-14 2008-12-24 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
WO2009011850A2 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
ES2457418T3 (es) 2007-07-16 2014-04-25 Abbvie Inc. Indazoles, bencisoxazoles y bencisotiazoles como inhibidores de proteína cinasas
CN101790519B (zh) 2007-08-08 2013-10-16 默克雪兰诺有限公司 用于治疗多发性硬化症的结合于鞘氨醇1-磷酸(s1p)的6-氨基-嘧啶-4-羧酰胺衍生物及相关化合物
WO2009102468A1 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. 6-aryl-imidaz0[l, 2-a] pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof
WO2010008847A2 (en) 2008-06-24 2010-01-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pi3k/m tor inhibitors
CN102281919A (zh) 2008-11-19 2011-12-14 先灵公司 二酰基甘油酰基转移酶的抑制剂
WO2010071819A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Schering Corporation Bicyclic heterocyclic derivatives and methods of use thereof
WO2010072599A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyridone ureas as p2x7 modulators
US8765747B2 (en) 2009-06-12 2014-07-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused 2-aminothiazole compounds
MX2012001974A (es) 2009-08-19 2012-04-11 Ambit Biosciences Corp Compuestos de biarilo y metodos de uso de los mismos.
JP2012254939A (ja) 2009-10-07 2012-12-27 Astellas Pharma Inc オキサゾール化合物
WO2011046954A1 (en) 2009-10-13 2011-04-21 Ligand Pharmaceuticals Inc. Hematopoietic growth factor mimetic small molecule compounds and their uses
US8822447B2 (en) 2010-04-22 2014-09-02 Janssen Pharmaceutica Nv Indazole compounds useful as ketohexokinase inhibitors
US20130053382A1 (en) 2010-04-30 2013-02-28 Sunil Paliwal Inhibitors of Phosphoinositide Dependent Kinase 1 (PDK1)
RS56332B1 (sr) 2010-06-24 2017-12-29 Chemocentryx Inc Antagonisti c5ar
CN110003219A (zh) 2010-07-13 2019-07-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为irak4调节剂的吡唑并[1,5a]嘧啶和噻吩并[3,2b]嘧啶衍生物
RU2632900C2 (ru) 2010-11-19 2017-10-11 Лиганд Фармасьютикалс Инкорпорейтед Гетероциклические амины и их применение
BR112013015460B1 (pt) 2010-12-20 2022-01-25 Merck Serono S.A. Derivados de indazolil triazol, kit, e composição farmacêutica
EP2696873B1 (en) 2011-04-12 2022-08-03 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Plasmodial surface anion channel inhibitors for the treatment or prevention of malaria
WO2013042137A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors
AU2012322095B2 (en) 2011-10-14 2017-06-29 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and use thereof as modulators of type III receptor tyrosine kinases
JP6073343B2 (ja) 2011-10-20 2017-02-01 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ サーチュイン調節因子としての置換された二環式アザ複素環およびアナログ
US9221809B2 (en) * 2011-10-31 2015-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
GB201119401D0 (en) 2011-11-10 2011-12-21 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
KR101385603B1 (ko) 2012-05-17 2014-04-21 한국원자력의학원 벤조티아졸 유도체 및 암 치료를 위한 그의 용도
WO2014003483A1 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Fused pyrimidine derivatives having inhibitory activity on fms kinases
WO2014011902A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
JP6372666B2 (ja) 2012-11-03 2018-08-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング サイトメガロウイルスの阻害剤
EP2999470B1 (en) 2013-05-22 2017-08-16 Children's Hospital Medical Center Combination therapy for mds
TWI652014B (zh) 2013-09-13 2019-03-01 美商艾佛艾姆希公司 雜環取代之雙環唑殺蟲劑
TWI667233B (zh) 2013-12-19 2019-08-01 德商拜耳製藥公司 新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途
EP3092226B1 (en) 2014-01-10 2019-03-13 Aurigene Discovery Technologies Limited Indazole compounds as irak4 inhibitors
LT3466955T (lt) 2014-01-13 2021-02-25 Aurigene Discovery Technologies Limited Oksazol[4,5-b]piridino ir tiazol[4,5-b]piridino darinių, kaip irak4 inhibitorių, skirtų vėžio gydymui, gamybos būdas
US9452986B2 (en) 2014-02-06 2016-09-27 Abbvie Inc. 6-heteroaryloxy- or 6-aryloxy-quinoline-2-carboxamides and method of use
AU2015275730A1 (en) 2014-06-20 2016-12-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted indazole compounds as IRAK4 inhibitors
JO3705B1 (ar) 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
TW201701879A (zh) 2015-04-30 2017-01-16 拜耳製藥公司 Ｉｒａｋ４抑制劑組合
JP2018524372A (ja) 2015-07-15 2018-08-30 アウリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッド Ｉｒａｋ−４阻害剤としてのインダゾール及びアザインダゾール化合物
CN108024971A (zh) 2015-07-15 2018-05-11 奥列基因发现技术有限公司 作为irak-4抑制剂的取代的氮杂化合物
DK3331879T3 (da) 2015-08-04 2020-08-10 Rigel Pharmaceuticals Inc Benzazolforbindelser og fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse af forbindelserne
US20170035881A1 (en) 2015-10-19 2017-02-09 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of an IRAK4 Inhibitor and a BTK Inhibitor
WO2018081738A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 Children's Hospital Medical Center Treatment of diseases associated with activated irak
EP3600270B1 (en) * 2017-03-31 2023-06-14 Aurigene Oncology Limited Compounds and compositions for treating hematological disorders
HUE067356T2 (hu) 2017-10-31 2024-10-28 Curis Inc IRAK4 inhibitor és BCL-2 inhibitor kombinációban, rák kezelésére való felhasználásra
CA3119773A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
PH12022500002A1 (en) 2019-06-28 2023-04-03 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
IL300310A (en) 2020-08-03 2023-04-01 Curis Inc Preparations and methods for treating diseases and disorders
MX2023005591A (es) 2020-11-18 2023-05-29 Curis Inc Metodos de tratamiento de enfermedades y trastornos.
EP4319750A4 (en) 2021-04-08 2025-02-26 Curis, Inc. COMBINATION THERAPIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
JP2025516501A (ja) 2022-05-11 2025-05-30 キュリス，インコーポレイテッド Ｉｒａｋ４修飾化合物による疾患及び障害の治療
AU2024281302A1 (en) 2023-06-01 2025-12-11 Curis, Inc. Methods of treating cancer in subjects with prior immune checkpoint inhibitor exposure
KR20260018053A (ko) 2023-06-01 2026-02-06 쿠리스 인코퍼레이션 Bcl2 억제제에 노출 이력이 없는 대상체의 암 치료 방법

Also Published As

Publication number Publication date
KR102785576B1 (ko) 2025-03-21
ZA202007276B (en) 2025-05-28
US11981685B2 (en) 2024-05-14
IL317922A (en) 2025-02-01
US20250361244A1 (en) 2025-11-27
SI3805233T1 (sl) 2024-07-31
PT3805233T (pt) 2024-04-15
SMT201800680T1 (it) 2019-01-11
ES2846678T3 (es) 2021-07-28
CY1121433T1 (el) 2020-05-29
AU2019283795B2 (en) 2021-04-01
US10995100B2 (en) 2021-05-04
ZA202007275B (en) 2025-05-28
JP2019077729A (ja) 2019-05-23
IL311677A (en) 2024-05-01
SG10201811204RA (en) 2019-01-30
US10640517B2 (en) 2020-05-05
US20240294547A1 (en) 2024-09-05
EA031913B1 (ru) 2019-03-29
FI3805233T3 (fi) 2024-04-17
EP3805233A1 (en) 2021-04-14
IL311677B1 (en) 2025-02-01
KR20250049413A (ko) 2025-04-11
IL311677B2 (en) 2025-06-01
BR112016016158B1 (pt) 2022-12-13
PH12020500529A1 (en) 2021-07-26
EP4353324A2 (en) 2024-04-17
IL302878B1 (en) 2024-05-01
JP2020164546A (ja) 2020-10-08
HRP20210094T1 (hr) 2021-03-05
CY1123936T1 (el) 2022-05-27
EA201691428A1 (ru) 2016-12-30
US20180370988A1 (en) 2018-12-27
AU2015205374A1 (en) 2016-07-28
LT3805233T (lt) 2024-05-10
KR102392684B1 (ko) 2022-04-29
NZ760657A (en) 2022-07-01
EP3466955B1 (en) 2020-12-16
AU2021203761A1 (en) 2021-07-08
NZ722019A (en) 2022-07-01
CN106456619A (zh) 2017-02-22
AU2025226775A1 (en) 2025-09-25
AU2023222987B2 (en) 2025-06-05
PT3466955T (pt) 2021-01-29
IL271364A (en) 2020-01-30
WO2015104688A1 (en) 2015-07-16
IL284952A (en) 2021-08-31
ZA202007274B (en) 2023-11-29
AU2018267569A1 (en) 2018-12-06
IL284952B (en) 2022-08-01
JP7775430B2 (ja) 2025-11-25
JP2023085526A (ja) 2023-06-20
HK1231410A1 (zh) 2017-12-22
HUE041926T2 (hu) 2019-06-28
JP6479850B2 (ja) 2019-03-06
JP7601937B2 (ja) 2024-12-17
SI3094329T1 (sl) 2019-02-28
MX359909B (es) 2018-10-16
JP7262553B2 (ja) 2023-04-21
AU2019283795A1 (en) 2020-01-16
EP3805233B1 (en) 2024-03-06
CA2935887A1 (en) 2015-07-16
TR201815683T4 (tr) 2018-11-21
DK3094329T3 (en) 2018-11-19
SI3466955T1 (sl) 2021-05-31
SMT202100063T1 (it) 2021-03-15
IL246575A0 (en) 2016-08-31
JP2022024021A (ja) 2022-02-08
AU2023222987A1 (en) 2023-09-21
SG11201605486WA (en) 2016-08-30
KR20160115934A (ko) 2016-10-06
HRP20181795T1 (hr) 2019-01-25
JP2025032208A (ja) 2025-03-11
DK3466955T3 (da) 2021-02-01
KR20230129622A (ko) 2023-09-08
HUE052252T2 (hu) 2021-04-28
US12410193B2 (en) 2025-09-09
ES2975436T3 (es) 2024-07-05
US10047104B2 (en) 2018-08-14
MX2016009013A (es) 2017-01-23
JP2017502088A (ja) 2017-01-19
US20230331740A1 (en) 2023-10-19
ES2692852T3 (es) 2018-12-05
IL246575B (en) 2019-12-31
JP6977111B2 (ja) 2021-12-08
DK3805233T3 (da) 2024-04-15
EP3466955A1 (en) 2019-04-10
EA201891917A1 (ru) 2019-02-28
PH12016501344A1 (en) 2016-08-15
US20200190112A1 (en) 2020-06-18
HUE066261T2 (hu) 2024-07-28
PT3094329T (pt) 2018-11-26
US20220056046A1 (en) 2022-02-24
IL302878B2 (en) 2024-09-01
EP3094329A4 (en) 2017-05-31
CN111362966A (zh) 2020-07-03
US20160340366A1 (en) 2016-11-24
RS65437B1 (sr) 2024-05-31
EA038748B1 (ru) 2021-10-14
HRP20240489T1 (hr) 2024-07-05
JP2026027431A (ja) 2026-02-18
IL294895B1 (en) 2023-06-01
CU20160111A7 (es) 2017-03-03
CN106456619B (zh) 2020-03-27
RS58024B1 (sr) 2019-02-28
EP3094329A1 (en) 2016-11-23
PL3805233T3 (pl) 2024-06-10
CN111362966B (zh) 2022-03-11
AU2015205374B2 (en) 2018-08-23
MY197116A (en) 2023-05-26
IL271364B (en) 2021-08-31
IL294895B2 (en) 2023-10-01
LT3094329T (lt) 2018-11-26
PL3094329T3 (pl) 2019-03-29
KR20220061266A (ko) 2022-05-12
LT3466955T (lt) 2021-02-25
PL3466955T3 (pl) 2021-06-28
EP3094329B1 (en) 2018-09-26
CU24389B1 (es) 2019-04-04
AU2021203761B2 (en) 2023-06-01
US20180022758A1 (en) 2018-01-25
JP6750053B2 (ja) 2020-09-02
AU2018267569B2 (en) 2019-09-26
US9732095B2 (en) 2017-08-15
EP4353324A3 (en) 2024-07-03
KR102574390B1 (ko) 2023-09-04
IL294895A (en) 2022-09-01
IL302878A (en) 2023-07-01
ZA202007273B (en) 2023-11-29
BR112016016158A2 (pt) 2017-08-08
US11691987B2 (en) 2023-07-04
SMT202400142T1 (it) 2024-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11981685B2 (en) Bicyclic heterocyclyl derivatives as IRAK4 inhibitors