JP2865645B2 - キメラ抗体の産生方法 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、組替えＤＮＡ技術
を使用してキメラ抗体を産生する方法に関する。本出願
において、「キメラ抗体」という用語は、他のタンパク
質の少くとも一部にペプチド結合によって連結された免
疫グロブリン分子（Ｉｇ）の少くとも抗原結合部を含む
タンパク質を表現するために用いられる。 【０００２】 【従来の技術】近来、組替えＤＮＡ技術にもとずく分子
生物学の発展は、所望の産生物の産生をコ―ドする異種
ＤＮＡ配列によって宿主細胞を形質転換することにより
広範囲の異種ポリペプチドを産生する諸方法を提供し
た。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】ＥＰ−Ａ−０ ０８８
９９４（シエリング、コ―ポレ―ション）は、所定の
リガンドに対して特異的なＩｇのＬ鎖またはＨ鎖の可変
部をコ―ドする ds ＤＮＡ配列を含む組替えＤＮＡベク
タ―の構成を提案した。この ds ＤＮＡ配列はその５′
および３′端末においてそれぞれ開始コドンと終結コド
ンを備えているが、可変部よりも過剰なアミノ酸をコ―
ドするヌクレオチドを欠いていた。この ds ＤＮＡ配列
は細菌細胞を形質転換するために用いられる。当該出願
はキメラ抗体の産生を考えていない。 【０００４】ＥＰ−Ａ−１ １０２ ６３４（武田薬品
工業株式会社）は細菌宿主組織の中でのヒトＩｇＥのＨ
鎖ポリペプチドの全部または一部をコ―ドする遺伝子の
クロ―ニングおよび発現について記載しているが、キメ
ラ抗体の産生については考えていない。 【０００５】ＥＰ−Ａ−０ １２５ ０２３（ジエネン
テック、インコ―ポレ―テッド他）は本出願の優先日の
後に公開されたものであるが、細菌細胞中で脊椎動物系
で通常見出されるＩｇに類似するＩｇを産生し、かつそ
こに提案された遺伝子修飾技術を利用してキメラＩｇま
たはその他の修飾された形態のＩｇを作るために、組替
えＤＮＡを使用することを提案している。 【０００６】上記ジエネンテックの出願に記載された提
案は、有意の量のＩｇポリペプチド鎖の発現につながら
なかったし、Ｉｇ活性の発生や各鎖を分泌し組立てて所
望のキメラＩｇを作ることにもつながらなかったと考え
られる。 【０００７】モノクロ―ナル抗体の産生はコ―ラ―およ
びミルステインによって最初に発見された（Kohler,G.
およびMilstein,C. Nature２５６巻４９５〜４９７頁、
１９７５年）。このようなモノクロ―ナル抗体は診断用
試薬（たとえば「８０年代の免疫学」Voller,A. 、Bart
lett,A. およびBidwell,D. MTPプレス、ランカスタ―、
１９８１年参照）のみならず治療（たとえばRitz,Jおよ
びSchlossman,S.F.、Blood ５９巻１−１１頁、１９８
２年参照）にも広範囲の用途を見出した。 【０００８】Ｉｇ遺伝子ＤＮＡをミエロ―マ細胞に安定
に導入することを許容する諸技術が最近現れることによ
り（たとえばOi,V.T. Morrison,S.L. 、Herzenberg,L.
A. およびBerg,P. PNAS USA ８０巻８２５〜８２９
頁、１９８３年、Neuberger,M.S.、EMBO J. ２巻１３７
３〜１３７８頁、１９８３年、Ochi,T. 、Hawley,R.G.
、Hawley,T. 、Schulman,M.J. 、Traunecker,A. 、Koh
ler,G. およびHozumi,N. PNAS USA ８０巻６３５１〜６
３５５頁、１９８３年参照）、インビトロ突然変異とＤ
ＮＡトランスフェクションを使用して新しい性質を備え
た組替えＩｇを構成する可能性が開かれた。しかしなが
ら、Ｉｇ分子の機能はその三次元構造に依存しており、
該三次元構造はその一次アミノ酸配列に依存しているこ
とが知られている。したがって、Ｉｇのアミノ酸配列を
変えることはその活性に悪影響を与えることが考えられ
る。またＩｇをコ―ドするＤＮＡ配列における変化はそ
のＤＮＡ配列を含有する細胞のＩｇを分泌し組立てる能
力に影響するかも知れない。 【０００９】したがって、組替えＤＮＡ技術によって機
能的な改変された抗体を作ることが可能かどうかはまっ
たく不明である。 【００１０】同様な考慮はその他のタンパク質にもあて
はまる。したがって、Ｉｇの少くとも一部をコ―ドする
遺伝子を他のタンパク質の少くとも一部をコ―ドする遺
伝子と結合することが、機能するキメラ抗体を形成する
ために分泌され組立てられるタンパク質の発現はおろ
か、なんらかのタンパク質の発現につながるということ
は期待できない。 【００１１】 【課題を解決するための手段】しかし、本発明者らは、
予想に反して、組替えＤＮＡ技術により、タンパク質の
どちらの部分も機能する、分泌され、組立てられたキメ
ラ抗体を産生することが可能なことを発見した。 【００１２】この驚くべき結果は本発明の方法を用いる
ことにより達成される。請求項１記載のこの方法は次の
工程を含むものである。 (1) 非Ｉｇタンパク質の少くとも一部にペプチド結合に
より結合したＩｇ分子のＨ鎖またはＬ鎖の可変部を少く
とも含む第１の鎖および(2) Ｉｇ分子のＬ鎖またはＨ鎖
の可変部を少くとも含む第２の鎖を含むタンパク質分子
であって、該第１の鎖の可変部は該第２の鎖の可変部に
相補的であり、該第１の鎖と該第２の鎖は該相補的な可
変部が抗原結合部位を形成するよう相互に会合してお
り、該抗原結合部位と該非Ｉｇタンパク質の少くとも一
部はともに機能的活性を有するタンパク質分子を産生す
る方法であって、次の工程を含むタンパク質分子を産生
する方法。 (a) 前記第１の鎖をエンコードするＤＮＡ配列に作用可
能に結合した適当なプロモータを含む第１の発現ベクタ
ーを調製する工程 (b) 前記第２の鎖をエンコードするＤＮＡ配列に作用可
能に結合した適当なプロモーターを含む第２の発現ベク
ターを調製する工程 (c) 哺乳動物細胞系を前記工程(a) 、(b) で調製した該
第１および第２の発現ベクターで形質転換する工程、お
よび (d) 該タンパク質分子を産生するため前記工程(c) で産
生した形質転換された細胞系を培養する工程。 【００１３】請求項２記載の方法は次の工程を含むもの
である。 (1) 非Ｉｇタンパク質の少くとも一部にペプチド結合に
より結合したＩｇ分子のＨ鎖またはＬ鎖の可変部を少く
とも含む第１の鎖および(2) Ｉｇ分子のＬ鎖またはＨ鎖
の可変部を少くとも含む第２の鎖を含むタンパク質分子
であって、該第１の鎖の可変部は該第２の鎖の可変部に
相補的であり、該第１の鎖と該第２の鎖は該相補的な可
変部が抗原結合部位を形成するよう相互に会合してお
り、該抗原結合部位と該非Ｉｇタンパク質の少くとも一
部はともに機能的活性を有するタンパク質分子を産生す
る方法であって、次の工程を含むタンパク質分子を産生
する方法 (a) (i) 前記第１の鎖をエンコードするＤＮＡ配列およ
び(ii)前記第２の鎖をエンコードする第２のＤＮＡ配列
を含み、適当なプロモータに連結された発現ベクターを
調製する工程 (b) 哺乳動物細胞系を前記工程(a) で調製した発現ベク
ターで形質転換する工程、および (c) 該タンパク質分子を産生するため前記工程(b) で産
生した形質転換された細胞系を培養する工程。 【００１４】イモータライズされた細胞系としてはリン
パ球起源のもの、たとえばミエローマ、ハイブリドー
マ、トリオーマ(trioma)またはカドロ―マ(quadroma)各
細胞系等が好ましい。細胞系はEpstein ―Barrビ―ルス
等のビ―ルスによる形質転換によってイモ―タライズさ
れた。たとえばＢ細胞等の通常のリンパ球を含むことが
できる。もっとも好ましい細胞系はミエロ―マ細胞系ま
たはその誘導体である。 【００１５】ミエロ―マ細胞系等のイモ―タライズされ
たリンパ球系はその通常の状態において分離したＩｇＬ
鎖またはＨ鎖を分泌することが知られている。このよう
な細胞系を本発明の方法の上記工程(a) において調製し
たベクタ―により形質転換すると、この通常分泌される
鎖が工程(a) において調製されたベクタ―の第一の部分
によってエンコ―ドされるＩｇ分子部分と相補的である
ならば、本発明の方法の工程(b) を実施する必要はな
い。 【００１６】しかし、イモ―タライズされた細胞系が相
補的な鎖を分泌しない場合は、工程(b) を実施する必要
がある。この工程は工程(a) において産生されたベクタ
―が可変部と第２のタンパク質の結合をエンコ―ドする
ばかりでなく、相補的可変部分をエンコ―ドするより、
このベクタ―をさらに操作することによって実施するこ
とができる。しかし、工程(b) はイモ―タライズされた
細胞系を形質転換するために使用される第２のベクタ―
を調製することにより実施することが好ましい。このよ
うなベクタ―を産生しイモ―タライズされた細胞系を形
質転換するために使用する諸技術は周知であり、本発明
のいかなる部分をも構成するものではないが、これらの
技術は以下の実施例において充分に説明されている。 【００１７】イモ―タライズされた細胞系が相補的なＬ
鎖またはＨ鎖を分泌する場合は、適当な細菌細胞をベク
タ―で形質転換し、次いでこの細菌細胞をイモ―タライ
ズされた細胞系と融合させること、たとえばスフェロプ
ラスト融合、によって形質転換された細胞系を産生する
ことができる。 【００１８】ＤＮＡ配列の第１の部分はその第２の部分
に直接結合させることができる。また第１の部分は、特
異的な切断配列たとえば本出願人の同時に係属している
ヨ―ロッパ特許出願第８５３０３４１４．８号に記載さ
れたようなファクタ―Ｘａ切断配列をエンコ―ドする介
在配列によって、第２の部分に結合させることができ
る。特異的な切断配列の使用に関するこれ以上の説明に
ついては上記出願を参照されたい。 【００１９】ＤＮＡ配列の第２の部分は次のものをエン
コ―ドすることができる。 (1) 異る種、クラスまたはサブクラスのＩｇ分子の少く
とも一部、たとえばＨ鎖の不要部 (2) 酵素の少くとも活性部位または全部 (3) 既知の結合特異性を有するタンパク質 (4) 既知の遺伝子によって発現されるが、その配列、機
能または抗原性は知られていないタンパク質、または、 (5) リシン等のタンパク質毒素 上記(1) の場合産生されるキメラ抗体は多くの応用例を
有する。たとえば、ある確立された細胞系は有用な特異
性を有するＩｇ分子を産生することができる。しかし診
断用または治療用としては好ましくないクラスのものか
も知れないし、役に立つだけの量を分泌できないかも知
れない。たとえばクラスＭのＩｇは高速な免疫検定技術
において使用することは難しいし、また治療において使
用することは一般に不便であることが知られている一
方、クラスＧのＩｇはこれらの技術において容易に使用
することができる。したがって、ＩｇＭのＨ鎖不変部を
ＩｇＧのＨ鎖不変部によって置換することによって有用
な免疫検定用試薬を産生することが可能となる。このよ
うな使用法の具体的な例は、ＩｇＭ分泌ミエロ―マ由来
の抗Ｒｈ特異性と、ＩｇＧ由来Ｈ鎖不変部によって提供
されるＩｇＧ反応性とを備えるキメラ抗体である。 【００２０】また、キメラ抗体は、ＩｇＧ由来可変部と
ＩｇＥ由来Ｈ鎖不変部とを含むことができる。このよう
なキメラ抗体は、たとえばカリブレ―ティングテスト法
等診断用検定において、肥満細胞に対するＩｇＥの作用
を調べるために用いることができ、または治療において
通常のＩｇＥ分子の肥満細胞に対する作用によって生じ
るアレルギ―反応を抑止するために用いることができ
る。 【００２１】さらに、キメラ抗体はＨ鎖不変部を変える
ことにより抗体の補体結合作用を変更するために用いら
れる。またさらに、キメラ抗体は、通常の抗体の Ｆ（a
b)'2フラグメントに類似するように構成することができ
る。 【００２２】上記(2) の場合に産生されるキメラ抗体
は、特にエンザイムリンクトイムソアッセイ(ELISA) シ
ステムにおいて、現在の抗体と酵素を別々に使用する方
法に代って使用することができる。 【００２３】上記(3) の場合に産生されるキメラ抗体も
免疫検定に使用することができる。たとえば、そのタン
パク質は容易に検知できる標識、たとえば重金属や放射
性金属または染色されたあるいは染色され得る分子等に
対し結合特異性を有することができる。たとえば、各末
端部に異る可変部を有し、該末端部が不変部の少くとも
一部によって連結されている二価キメラ抗体を産生する
ことができる。 【００２４】上記(4) の場合に産生されるキメラ抗体は
既知の遺伝子の産生物を調べるために使用することがで
きる。たとえば、特定の遺伝子が細胞の表面標識に関与
するタンパク質を産生することが知られていたとして
も、この表面標識物の性質は正確には知られていないか
も知れない。(4) において産生された抗体はこの遺伝子
のタンパク質産生物を含むことができ、したがってこの
産生物はより容易に性格ずけすることができる。その上
この遺伝子産生物に対する抗体を産生させることがで
き、この抗体を使って細胞表面上の当該遺伝子産生物の
分布を調べることができる。 【００２５】上記(5) の場合産生されるキメラ抗体はた
とえばガン治療用の目標とする細胞障害性試薬として、
明らかに治療に使用することができる。この点について
Tho-rpe et al による論文（Thorpe,P.E. 、Edwards,D.
C.、Davies,A.J.S. およびRoss,W.C.J. 「医療における
モノクロ―ナル抗体」１６７〜２０１頁McMichael,A.J.
およびFabre,J.W.編アカデミックプレス、１９８２年）
を参照することができる。 【００２６】本方法によって産生されるキメラ抗体は、
そのＤＮＡ配列が特異的切断部位をエンコ―ドする場合
は、第２のタンパン質を精製するために使用することが
できる。たとえば、可変部をクロマトグラフィ―媒体上
で固定化されるハプテンに対し特異的とすることができ
る。次いでキメラ抗体をアフィニティ―クロマトグラフ
ィ―によって固定化した後混交物質を洗い流す。次に可
変部をクロマトグラフィ―培地から溶離する前か後に第
２のタンパン質を可変部から切断することができる。 【００２７】上記(2) ないし(4) に記載した型のキメラ
タンパク質は本発明の諸態様を含む。 【００２８】 【発明の実施の形態】添付図面を参照して、限定を含ま
ない例示としてのみ本発明を詳細に説明する。各プラミ
ドを示す各図において、細い水平線はｐＳＶ２gpt ベク
タ―を示し、太い線はマウスまたはヒトＩｇ遺伝子ＤＮ
Ａを示し、エクソンはボックスで示し、斜線部は第２の
（非Ｉｇ）タンパク質ＤＮＡを示す。Ｈ鎖位置転写エン
ハンサ―要素（Ｅ）およびｇｐｔ遺伝子の各位置が示さ
れている。制限エンドヌクレア―ゼ切断部位は以下のと
おり略記する。 Ｒ＝Ｅｃｏ ＲＩ、Ｘｈ＝Ｘｈｏ Ｉ、Ｓ＝Ｓａｃ
Ｉ、Ｓｌ／Ｘｈ＝Ｓａｌ Ｉ部位をＸｈｏ Ｉ部位に結合することによって形成さ
れる配列。この配列はプラスミドｐＳＶ―ＶNPγSNase
のＸｈｏ Ｉ部位の周りに存在し、γ２ｂ ＣＨ２エク
ソンとSNase 遺伝子の接合部を形成する。 【００２９】Ｉｇ分子とキメラ抗体の予想される構造の
図式的表現において、Ｈ鎖（Ｈ）とＬ鎖（λ）のジスル
フイド結合は（―Ｓ―）で示す。また１０価のｐＳＶ―
Ｖμ１によってエンコ―ドされるＩｇＭの１サブユニッ
トのみが示されている。 【００３０】以下の各実施例においては、λ1 L 鎖を分
泌するがＩｇＨ鎖を産生しない確立したマウス形質細胞
腫細胞系Ｊ５５８Ｌを使用した。この形質細胞腫細胞系
についてはＯi et al によって記述がなされている（O
i，V .T. 、Morrison,S.L. 、Herzenberg,L.A. およびB
erg,P. PNAS USA 第８０巻８２５−８２９頁、１９
８３年）。 【００３１】これらの実施例において、還元した試料は
１２％ポリアクリルアミドゲルにより分析し、還元して
いない試料は７％ポリアクリルアミドゲルによって分析
した。これら実施例はNeuberger,M.S. EMBO J.２巻１３
７３〜１３７８頁、１９８３年に記載されたプラスミド
ｐＳＶ―Ｖμ１を使用している。このプラスミドは発現
ベクタ―ｐＳＶ２gpt にクロ―ンした完全なマウス免疫
グロブリンμ遺伝子を含み、それは第１Ａ図に示されて
いる。このプラスミドによってエンコ―ドされるＩｇμ
ポリペプチドはパプテン４−ヒドロキシ−３−ニトロフ
ェンアセチル（ＮＰ）に特異的なλ1 Ｌ鎖保有マウス抗
体に特徴的なＨ鎖可変部ＶH を有している。したがって
ＮＰ結合活性はｐＳＶ−Ｖμ１でエンコ―ドされたＨ鎖
とマウスλ1 Ｌ鎖との会合にともなって形成されるはず
である。 【００３２】これを確認するために、ｐＳＶ−Ｖμ１Ｄ
ＮＡをスフェロプテスト融合によりＪ５５８Ｌ細胞系に
導入し、上記Neuberger 論文記載のものとほぼ同じ選択
培地で増殖させた。ただし、選択培地からＨＡＴを省略
し、その代りに上記Ｏi et al 論文に記載されたよう
に、ミコフェノ―ル酸５μｇ／mlを使用した。細胞は限
界希釈法によりクロ―ンした。抗体試料は、５％ウシ胎
児血清を含むダルペッコ修正Eagle 培地(Dulbecco's mo
dified Eagle's medium ) 中で増殖したクロ―ンＪ５５
８Ｌトランスフエクタント上清から精製した。上清（２
リットル）を４−ヒドロキシ−５−ヨ―素−３−ニトロ
フェンアセチル−アミノ−カプロン酸セファロ―ズ(NIP
cap-Sepharose)２mlのカラムを通過させ、リン酸塩緩衝
生理食塩水中で１mM NIPcapOH を使用して抗体を洗浄ソ
ルベントから溶離した。 【００３３】Ｌ−〔35Ｓ〕−メチオニンを含む培地中で
３７℃で４時間インキュベ―トした細胞上清から４０μ
ｌNIp-cap −セファロ―ズカラム上で生合成的に標識し
た抗体を精製した。標識の間および８μｇ／mlで２時間
のプリインキュベ―ションの間（ＩｇＥ分泌細胞系を用
いて並行して行ったインキュベ―ションによりこの処理
方法の効果が確認された）、必要に応じツニカマイシン
を使用した。 【００３４】安定にトランスフェクトされた細胞を限界
希釈法によって選択しクロ―ンした。２０のクロ―ンを
ラジオイムノアッセイにより分析したところ、各々が高
レベルのＮＰ特異的ＩｇＭ抗体を分泌した。第２図に示
すように、等質の抗ＮＰＩｇＭ抗体を、約３mg/mlの収
率でｐＳＶ−Ｖμ１でトランスフェクトされたクロ―ン
の上清から精製することができる。 【００３５】第２図において、レ―ン(a) は電気泳動前
に２−メルカプトエタノ―ルで煮沸してク―マシ―ブル
―で染めた精製した抗体（３０μｇ）を示す。レ―ン
(b) は鎖の分子量の測定を可能とするマ―カ―示す。Ｐ
Ｖ−Ｖμ１でトランスフェクトしたクロ―ンから単離さ
れたＩｇ分子の予想される構造は第１Ｂ図に示されてい
る。 【００３６】 【実施例】 実施例１ Ｆ(ab)′2 類似キメラ抗体 ｐＳＶ−Ｖμ１の誘導体が作られ、この誘導体において
はＣμエクソンがマウスγ２ｂ遺伝子のＣＨ１およびヒ
ンジ部のエクソンよって置換された。飜訳終止配列およ
びポリアデニレ―ション配列を提供するため、分泌され
たマウスδ鎖をエンコ―ドする遺伝子に由来するエクソ
ンＣδｓを遺伝子の３´末端に置いた。こうして構成さ
れたプラスミドｐＳＶ−ＶNPγδは第３Ａ図に示されて
いる。 【００３７】プラスミドｐＳＶ−ＶNPγδを構成するた
め、共 通のＥｃｏ ＲＩフラグメントに含まれるｐＳ
Ｖ− Ｖμ１由来ＶNPエクソンを、Ｂａｍ ＨＩ部位に
XhoＩアダプタ―を有するｐＳＶgpt のＢａｍ ＨＩ−
Ｅｃｏ ＲＩフラグメント(Mulligan,R.C.およびBer
g，P.PNAS USA７８巻、２０７２−２０７６頁、１９８
１年参照）からなるヘクタ―中に置く。該プラスミドは
フア―ジλＭＹＧ９(Neuberger,M.S. およびCalabi,F．
Nature３０５巻２４０〜２４３頁、１９８３年参照）由
来Ｅｃｏ ＲＩ−Ｓａｃ ＩマウスＣγ２ｂフラグメン
トを含んでいる。ｐＳＶ−ＶNPγδプラスミドとしての
マウスＣδｓエクソンはフア―ジＣｈ ２５７３のＢａ
ｍ ＨＩフラグメント中に含まれており(Ch-eng,H.L.、
Blattner,F.R. 、Fitzmaurice,L.Mushi-nski ,J.F.およ
びTucker,P.W. Nature２９６巻４１０〜４１５頁、１９
８２年）、それはＭ１３mp１１中でクロ―ンした後Ｓａ
ｃＩ−Ｓａｃ Ｉフラグメントとして得られた。 【００３８】プラスミドｐＳＶ−ＶNPγδの切断された
Ｈ鎖遺伝子は、カルボキシ末端においてＣδｓエクソン
によってエンコ―ドされる２１のアミノ酸尾部を有する
γ２ｂヒンジを介してジスルフイド結合された２つのＩ
ｇＧ２ｂ Ｆａｂ分子からなる、第３Ｂ図に図式的に示
すようなＦ(ab)′2 類似キメラ抗体の合成を司令するこ
とが予想される。 【００３９】プラスミドｐＳＶ−ＶNPγδはＪ５５８Ｌ
細胞にトランスフェクトされ、ラジオイムソアッセイに
より、安定にトランスフェクトされた細胞は高レベルの
λ1保有抗ＮＰ抗体を分泌することが明らかになった。
このＮＰ特異的抗体はいくつかのトランスフェクトされ
たクロ―ンの培養上清から５〜１０mg／ｌの収率で精製
された。精製された物質のポリアクリルアミドゲル電気
泳動（第４図）は、主なタンパク質種は約 110,000ダル
トンという減小していない分子量を有することを示す。
還元後、λＬ鎖とともに移動するバンドおよびいくつか
のより高分子量のポリペプチドが観測される。これらの
大きいポリペプチドの中で最も大きなものは分子量31,0
00で、Ｆ(ab)′2 類似抗体のＨ鎖を構成する。しかし、
ｐＳＶ−ＶNPγδＦ(ab)′2 抗体は明らかに他のＮＰ結
合物質によって汚染されており、このＮＰ結合物質は約
50,000ダルトンの減少しない分子量を有し、λ1 Ｌ鎖お
よび分子量36,000ないし40,000の範囲のいくつかのＨ鎖
中の１つから構成されている。この小さな抗体成分はグ
リコシレ―ションによる異分子を反映するものではな
い。なぜならば ｐＳＶ−ＶNPγδエンコ―ド抗ＮＰ抗
体の電気泳動移動度は、生合成的標識実験（第５図）の
間インキュベ―ション媒体中にツニカマイシンを含める
ことによっては影響を受けないからである。この小さな
バンドは、多分ｐＳＶ−ＶNPγδ免疫グロブリン遺伝子
のＲＮＡ転写物の代替的処理の結果、Ｈ鎖のカルボキシ
末端部においてＦ(ab)′2 抗体と異るようである。しか
し、汚染バンドにもかかわらず、ｐＳＶ−ＶNPγδをト
ランスフェクトしたＪ５５８Ｌ細胞にってよ良い収率で
Ｆ(ab)′2 類似抗ＮＰ抗体が合成され分泌されることは
明らかである。実施例２ Ｆａｂ−ヌクレア―ゼキメラ抗体 S.aureus ヌクレア―ゼ（SNase)遺伝子を含むＤＮＡ制限
フラグメントをマウスγ２ｂ遺伝子のＣＨ２エクソン中
のＸｈｏ Ｉ部位中に挿入した。プラスミドｐＳＶ−Ｖ
NPSNase は、共通のＥｃｏ ＲＩフラグメントに含まれ
るＶNPエクソンを、実施例１に記載したように、Ｘｈｏ
Ｉアダプタ―をＢａｍ ＨＩ部位に有するｐＳＶ２gp
t のＢａｍ ＨＩ−Ｅｃｏ ＲＩフラグメントを含むベ
クタ―中に挿入することによって組立てられた。またベ
クタ―にはファ―ジλＭＹＧ９由来Ｅｃｏ ＲＩ−Ｘｈ
ｏ Ｉマウスｃγ２ｂフラグメントも挿入したので、ｐ
ＳＶ−ＶNPγSNase は γ２ｂＣＨ１、ヒンジおよびＣ
Ｈ２エクソンの５′末端を含んでいる。SNase コ―ド部
は、Ｂａｍ ＨＩ部位にS.aureus Sau ３Ａフラグメン
トを含むＭ１３mp８クロ―ンから得られる。SNase 遺伝
子をＭ１３mp８からＢａｍ−Ｓａｌ Ｉフラグメントと
して取出してＭ１３mp１２Ｗ中で再クロ―ンすることに
より（Karn，J.、Mathes,H.W.D. 、Gait,M.J. およびBr
enner,S.Gene３２巻２１７−２２４頁、１９８４年参
照）、ｐＳＶ−ＶNPSNase の最終的な組立てのためのＸ
ｈｏＩ−Ｓａｌ Ｉフラグメントとして単離することが
できる。ｐＳＶ−ＶNPSNase の構造は第６Ａ図に示され
ている。 【００４０】ｐＳＶ−ＶNPγSNase のＨ鎖遺伝子は、Ｃ
δｓエクソンを取除いて、ヌクレア―ゼコ―ド部に相に
おいて(in phase)融合したγ２ｂ ＣＨ２エクソンの最
初の４つのコドンを含むエクソンによって置換した以外
は、ｐＳＶ−ＶNPγδのＨ鎖遺伝子に類似している。ｐ
ＳＶ２gpt 由来ベクタ―のＳＶ４０由来配列はポリアデ
レ―ション信号を提供する。 【００４１】Ｊ５５８Ｌ細胞はｐＳＶ−ＶNPγSNase で
トランクフェクトし、選択培地において生き残った細胞
を限界希釈法によってクロ―ンした。クロ―ンしたトラ
ンスフェクタントの上清をラジオイムノアッセイにより
調べた結果、約３分の１はλ保有抗ＮＰ抗体の産生につ
いて陽性であることがあきらかになった。陽性のクロ―
ンは１mg／ｌ〜１０mg／ｌの収率のＮＰ結合抗体を産生
し、この抗体は第６Ｂ図に示す予想された構成を有して
いる。 【００４２】生合成的に標識した抗体をゲル電気泳動に
より分析した結果、λ1 Ｌ鎖とともに移動するバンドと
分子量45,000 および46,000の２本のＨ鎖バンドがある
ことが判った（第５図）。これら２本のＨ鎖の相違は確
認できなかったが、これらの移動度はＶNPγSNase Ｈ鎖
の予想される移動度と良く一致する。Asn-Asn-Thr 配列
はSNase には存在するが、２本のＶNPγSNase Ｈ鎖バン
ドはツニカマイシンの存在下で生合成的に標識した細胞
の上清から精製した試料にいぜん存在している。（第５
図）。これは２本のｐＳＶ−ＶNPγSNase Ｈ鎖の間の相
違はＮ結合グリコシレ―ションによるものではないこと
を示している。還元されていないゲル中でＶNPγSNase
抗体は幾分異成分的に見えＦ(ab)′2 −SNase とＦａｂ
−SNaseの双方の予想される移動度を有するバンドを示
している（第４図）。Ｈ鎖のカルボキシ末端におけるSN
ase の存在がγ２ｂヒンジ部のジスルフイド結合を抑止
するのかも知れない。 【００４３】ＶNPγSNase 調製物のヌクレア―ゼ活性を
テストするため、ハプテン−セフアロ―ズカラム上で精
製した試料を１本鎖ＤＮＡ基質でインキュベ―トした。
以下のようにアガロ―スゲル電気泳動後ＤＮＡの消化を
モニタ―した。１本鎖Ｍ１３ＤＮＡ（２μｇ）を、種々
の異る量のＶNPγSNase キメラ抗体または精製したS.au
reusヌクレア―ゼを含む２５ｍＭホ―酸ナトリウム、２
５０ｍＭ ＮＡＣｌ、１０ｍＭ ＣａＣｌ2 溶液pH 8.5
（２０μｌ）中で３７℃で３０分間インキュベ―トし
た。使用した抗体／酵素の量はナノグラム単位で示され
ている。次いで試料中のＤＮＡを 1.2％アガロ―スゲル
で電気泳動した後臭化エチジウム蛍光法で分析した。フ
ァ―ジＤＮＡのＨｉｎｄIII消化物は寸法標識を提供す
る。ヌクレア―ゼ活性のＣａ++依存性は４０ｍＭ Ｍｇ
Ｃｌ2 および２５ｍＭ ＥＧＴＡの存在下でインキュベ
―ションを行うことによって確認された。 【００４４】第７図に示すように、ＶNPγδでなくＶNP
γSNase 抗体がヌクレア―ゼ活性を示し、この活性は、
真正なS.aureusヌクレア―ゼのように、Ｍｇ++イオンで
はなくＣａ++イオンに依存する。モル基準で判断する
と、ＶNPγSNase 試料の触媒作用は真正なS.aureusヌク
レア―ゼの触媒作用の約１０％である。 【００４５】ＶNPγSNase キメラ抗体は、第８図に示す
ように、ＥＬＩＳＡ型検定において遺伝子的に複合した
酵素結合抗体として使用することができる。抗原を塗布
したプラスチックプレ―トを種々の量のＶNPγSNase タ
ンパク質とともにインキュベ―トし、次いで結合した抗
体をそのヌクレア―ゼ活性によって検出した。これはＤ
ＮＡと臭化エチジウムを含む溶液をプレ―トに添加する
ことによって達成された。固定化したＶNPγSNa-se抗体
によるＤＮＡ基質の消化に判いＤＮＡ／臭化エチジウム
複合体による蛍光はかなり減少した。 【００４６】特にポリビニルマイクロタイタ―プレ―ト
に（ＮＩＰ）20ウシ血清アルブミン（４０μｇml）を塗
付した。反応しない部位をＢＳＡでブロックした後、Ｖ
NPγSNase またはＶNPγδキメラ抗体の希釈液をウエル
中でインキュベ―トした。得られた抗体の量をナノグラ
ム単位で第８図に示す。結合しない物質を洗い流した
後、pH 8.5の緩衝液中のＭ１３一本鎖ＤＮＡおよび１μ
ｇ／ml臭化エチジウム溶液１μｇを含む溶液（４０μ
ｌ）を添加した。３７℃で１時間インキュベ―トした後
プレ―トの写真をとった。 【００４７】第８図に示すように、１０ngの範囲のＶNP
γSNase 抗体の諸量は容易に検出され、ＶNPγδ抗体コ
ントロ―ルによっては蛍光の減少は生じなかった。ＤＮ
Ａ基質によるインキュベ―ション時間を増加することに
より、検定の感度を少くとも１０倍上げることが可能で
あることを発見した。実施例３ Ｆａｂ−ｍｙｃキメラ抗体 マウスｃ−ｍｙｃ遺伝子のカルボキシ末端部を抗体Ｆａ
ｂに融合した。ｃ−ｍｙｃ遺伝子の産生物は多くのチオ
―ル基を有し通常は細胞内に存在するタンパン質であ
る。ｃ−ｍｙｃの第３のエクソンが自発的に機能的なタ
ンパン質領域をエンコ―ドするとは考えられない。した
がって、Ｆａｂ−ｍｙｃ結合タンパク質が細胞から分泌
されるならば、それは抗ｍｙｃ抗血清を作るタンパク質
源を提供するであろう。 【００４８】Ｃδｓエクソンを含むｐＳＶ−ＶNPγδ
ＳａｃＩ−Ｘｈｏ Ｉフラグメントをマウスｃ−ｍｙｃ
の３′エクソンを含むＳａｃ Ｉ−Ｂｇ１ IIフラグメ
ントで置き換えた以外はｐＳＶ−ＶNPγδの組立てに関
する前記の方法にほぼしたがってプラスミドｐＳＶ−Ｖ
NPγmyc を組立てた。第９図において、Ｂｇ／Ｂと記し
た制限部位は、ｃ−ｍｙｃの３′末端のＢｇ１II部位を
ｐＳＶ２gpt のＢａｍＨＩ部位に接合することによって
形成されたものである。ｃ−ｍｙｃフラグメントはフア
―ジλＭＹＧ２由来のもので、マウス形質細胞腫Ｘ６３
Ａｇ８の転移したｃ−ｍｙｃ遺伝子を含む(Neubergerお
よびCalabi前掲文献参照）。 【００４９】このプラスミドは、Ｃδｓエクソンをマウ
スｃ−ｍｙｃ遺伝子の３′末端エクソンで置き換えた以
外はｐＳＶ−ＶNPγδに構造上類似している。このｃ−
ｍｙｃエクソンは１８７のアミノ酸をエンコ―ドし(Ber
nard,O. 、Cory,S. 、Gerondatis,S. 、Webb,E. および
Adams,J.M. EMBO J. 2375-2383頁、1983年参照）、転写
ポリアデニレ―ション信号を提供するはずである。 【００５０】該プラスミドをＪ５５８Ｌにトランスフェ
クトし、抗ＮＰ抗体に関して陽性のウエルからの細胞を
限界希釈法によりクロ―ンした。ハプテン結合タンパク
質は培養上清から精製し、間接ラジオイムノアッセイに
よりｃ−ｍｙｃ抗原決定基の存在を調べるため分析し
た。推定Ｆａｂ−ｍｙｃまたは抗ＮＰ Ｆ(ab)′2 （コ
ントロ―ルとして作用する）のいずれかの試料をモノク
ロ―ナル抗ｃ−ｍｙｃ抗体を塗布したポリビニルマイク
ロタイタ―プレ―ト上のウエルでインキュベ―トした。
次いで、抗ＮＰ抗体のＦａｂタンパク質を認識する放射
性ヨ―素化モノクロ―ナル抗イデイオト―プ抗体を使用
して結合した抗ＮＰ抗体を検出した。第１０図に示すよ
うに、Ｆａｂ−ｍｙｃはあきらかにモノクロ―ナル抗ｃ
−ｍｙｃ抗体に結合する一方抗ＮＰ Ｆ(ab)′2 および
他のコントロ―ルは結合しない。Ｆａｂ−ｍｙｃはｃ−
ｍｙｃのカルボキシ末端に対し特異的な他の２つのモノ
クロ―ナル抗体によっても認識される。Ｆａｂ−ｍｙｃ
のＳＤＳ／ポリアクリルアミドゲル電気泳動はそれが幾
分異成分を含むことを明らかにする。λ1 Ｌ鎖とともに
移動すルバンドと38,000ないし55,000ダルトンの範囲の
より大きい分子量のいくつかのバンドが観測され、１本
の優勢なＨ鎖バンドも現れない。Ｆａｂ−ｍｙｃの予想
された大きさは50,000ダルトンである。長期間保存する
とＦａｂ−ｍｙｃ試料中に沈澱が生じ、ＳＤＳ／ポリア
クリルアミドゲル電気泳動はより広範囲のＨ鎖バンドの
異成分性を示す。したがって、ＳＤＳ／ポリアクリルア
ミド分析によって示されたＦａｂ−ｍｙｃタンパク質の
異成分性は多分タンパク分解によるものと考えられる。実施例４ キメラマウス−ヒト抗体 プラスミドｐＳＶ−ＶNPＨεは次のようにして作られ
た。ｐＳＶ−ＶNPを得るためプラスミドｐＳＶ−Ｖμｌ
のＥｃｏ ＲＩ−Ｂａｍ ＨＩフラグメントをプラスミ
ドｐＳＶ２ｇｐｔのＥｃｏ ＲＩ部位と Ｂａｍ ＨＩ
部位との間でクロ―ンした。ヒトε遺伝子のエクソンｃ
ε１−ｃε４を含むファ―ジλε 1.2のＢａｍ ＨＩフ
ラグメント（Flanagan,J.G. およびRabbitts, T.H.EMBO
J. １巻６５５−６６０頁、１９８２年参照）をｐＳＶ
−ＶNP中にクロ―ンし、その唯一のＥｃｏ ＲＩ部位に
マウスＨ鎖部のＸｂａ Ｉ−Ｅｃｏ ＲＩエンハンサ―
含有フラグメントを含ましめることによりプラスミドｐ
ＳＶ−ＶNPＨεを完成した。ｐＳＶ−ＶNPＨεプラスミ
ドの構造は第１１図に示すとおりであり、マウスの可変
部とヒトε不変部を含むＨ鎖をエンコ―ドする。 【００５１】ｐＳＶ−ＶNPＨεをスフェロプラスト融合
によりＪ５５８細胞中に導入した。安定にトランスフェ
クトされたクロ―ンを上記方法で選択した。トランスフ
ェクタントは１０-3と１０-4のひん度で得られた。培養
上清を上記の方法によりλ1保有ＮＰ抗体の産生に関し
て検定した。５０〜８０％のクロ―ンが陽性であった。
上記アフィニティ―クロマトグラフィ―によりいくつか
のトランスフェクトされたクロ―ンの培養上清から抗体
を精製した。収率は１リットル当り約２mgであった。 【００５２】精製したキメラ抗体がヒト抗原決定基を現
すことを示すため結合抑止アッセイを使用した（第１２
図）。放射性ヨ―素化ヒトミエロ―マＩｇＥのモノクロ
―ナル(a) またはポリクロ―ナル(b) 抗ヒトε抗血清に
対する結合が種々の濃度に無標識キメラＩｇＥ（●）ま
たは無標識ミエロ―マＩｇＥ（■）によって抑止される
検定を実施した。 【００５３】Dynatec マイクロタイマ―プレ―トのウエ
ルに１μｇ・ml-1のモノクローナルマウス抗ヒトε抗体
（M.D.Cooperにより与えられた抗体ＲＢ６−２）または
３μｇ・ml-1のポリクロ―ナルヒツジ抗ヒトε抗血清
（Seward Laboratory)を塗布した。反応しない部位キメ
ラ抗ＮＰ ＩｇＥ抗体が真正なヒトＩｇＥの生理学的エ
フェクタ―機能を示すか否かを決定するためをウシ血清
アルブミンでブロックした後１２５I で放射性標識した
ヒトミエロ―マＩｇＥ（Serotec)を異る濃度のキメラＩ
ｇＥまたは無標識ミエロ―マＩｇＥ自身の存在下でウエ
ル中でインキュベ―トした。 【００５４】アフィニティ―により精製したキメラ抗体
は、放射性標識したヒトミエロ―マＩｇＥのモノクロ―
ナル抗ε抗血清（第１２Ａ図）および多特異的抗ε抗血
清（１２Ｂ図）に対する結合とそれぞれ競争する。さら
に、放射性標識したミエロ―マＩｇＥの抗ε抗血清に対
する結合は完全に抑止され（第１２Ｂ図）、キメラ抗体
はこのポリクロ―ナル抗血清によって認識されるε抗原
決定基を表示することを示している。放射性標識された
ミエロ―マＩｇＥの抗ε抗血清に対する結合に対してキ
メラ抗体は無標識ミエロ―マＴｇＥ自身よりも良く競争
した。これは精製された抗体は本質的に等質であるのに
対し（第１３図参照）、市販のミエロ―マＩｇＥ試料は
そうではないという理由によるものであろう。 【００５５】キメラタンパク質の製造をＳＤＳ−ポリア
クリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE)により調べた。還
元された抗ＮＰ ＩｇＥを調べると、マウスλ1 Ｌ鎖と
ともに移動するバンドと相対質量（Ｍr ）〜72,000(72
K）のの拡散Ｈ鎖バンドを示す（第１３Ａ図）。これは
ＤＮＡ配列から予想されるεポリペプチド鎖のＭr より
もかなり大きい。しかしこの不一致はツニカマイシンの
存在下に標識された細胞によって分泌される生合成的に
標識された抗ＮＰ ＩｇＥのＳＤＳ−ＰＡＧＥにより解
決される（第１３Ｂ図）。このグリコシレ―ション抑止
剤によるインキュベ―ションは分泌された抗ＮＰ Ｉｇ
Ｅの見かけの相対分子質量にを７２Ｋから予想値の６２
Ｋに減少させる。こうして、キメラ ＩｇＥはヒトミエ
ロ―マ由来ＩｇＥ同様多分にグリコシレ―トされてい
る。ＳＤＳポリアクリルアミド中の還元されない抗ＮＰ
ＩｇＥの電気泳動移動性はε2 λ2 構造を有する抗Ｎ
Ｐ ＩｇＥと一致する。 【００５６】第１３Ａ図はＪ５５８Ｌ(JW8/5/13)のｐＳ
Ｖ−ＶNPＨεトランスフェクタントから精製した抗体
（３０μｇ）から得たＳＤＳ−ＰＡＧＥ結果を示す。Ｊ
５５８Ｌは２−メルカプトエタノ―ルの存在下で煮沸
し、９％ゲルで電気泳動しク―マシ―ブル―で染色し
た。第１３Ｂ図は、Ｊ５５８Ｌまたはトランスフェクタ
ントＪＷＢ／５／１３からの生合成的に標識した抗体に
ついての結果を示す。この抗体はＮＩＰ−セフアロ―ズ
カラム上で精製し、還元後７％ゲルで分析した。ツニカ
マイシンの存在下で標識した細胞から精製した試料は＋
Ｔｍの記号で示す。相対分子質量標識の各位置が示され
ている（９４Ｋ＝相対分子質量94,000）。［Ｌ−35Ｓ］
メチオニンによる生合成的標識および標識試料、無標識
試料のハプテン−セフアロ―ズカラムによる精製は前記
の方法で行った。 【００５７】一つの検定においては、ヒト好塩基球から
のヒトタミン放出を起させる抗体の能力をテストした。
好塩基球１〜２％を含む末梢血液からの単核細胞の調整
物を、ウシ血清アルブミン(NIP- BSA)に結合したハプテ
ン（５−ヨ―素−４−ヒドロキシ−３−ニトロフエンア
セチルカプロン酸、NIP)でインキュベ―トする前にキメ
ラ抗体で受動的に感作させた。その結果（表１）は、好
塩基球のキメラＩｇＥによるプリインキュベ―ション
後、ＮＩＰ−ＢＳＡは投与量に依存するヒスタミン放出
を生じさせうることを示している。異種抗原である家の
ホコリダニDermato-phagoides pteronyssinus のＰＩ抗
原はヒスタミン放出を誘起させ得なかった。同様に、キ
メラ抗体またはＮＩＰ−ＢＳＡのいずれか単独ではバッ
クグラウンドレベルのヒスタミン放出しか得られなかっ
た。これらの結果は、抗ＮＩ ＩｇＥは真正なヒトＩｇ
Ｅ同様それ自身は脱顆粒反応を生じさせず、抗原との架
橋にともなってヒスタミン放出を生じさせることを示し
ている。 【００５８】第２の検定においては、抗ＮＰ ＩｇＥに
よるインキュベ―ションは、その後の高ＩｇＥレベルを
含むアトピ―血清による好塩基球の受動感作を阻止でき
ることが示された。表２は、家ホコリダニ抗原ＰＩが抗
ＰＩ ＩｇＥ抗体を含む血清でプリインキュベ―トされ
た好塩基球からのヒスタミン放出を誘起しうることを示
している。しかし細胞を濃度＞ 0.1μｇml-1でキメラ抗
体で予めインキュベ―トすると、この同じ血清はヒスタ
ミン放出を起させることができなかった。 【００５９】上記の結果は、ＤＮＡのマウスミエロ―マ
細胞中へのトランスフェクションは、マウス可変部が抗
原結合特異性を提供し、ヒトＣH 部がヒトエフエクタ―
機能を提供するキメラ抗体を大量に産生するための有効
な方法であることを示している。このような抗体の既知
の抗原結合特異性は該抗体の精製を極めて単純なものに
する。この方法によるキメラＩｇＥの産生は、既知の抗
原特異性を有するモノクロ―ナル ヒトＩｇＥがこれま
で得られなかっただけに、特に魅力的であることが判っ
た。したがってキメラ抗体は日常の臨床検定において有
用となり得るものである。このモノクロ―ナルＩｇＥ
は、インビトロでアレルギ―源からの血清により生じう
るヒト好塩基球からのヒスタミン放出を阻止することが
できることが実証された。同様な阻止がインビボできる
か否かを皮膚感作アッセイを用いて見出すことが明らか
に重要であろう。 【００６０】 【表１】キメラＩｇＥで受動感作したヒト好塩基球から
誘起されるヒスタミン放出 【００６１】デキストラン−ＥＤＴＡ中で末梢血液を沈
降させることによって単核細胞を末梢血液から調製し
た。この調製物は１〜２％の好塩基球を含んでいた。完
全Tyrode緩衝液中で単核細胞を２本づつ 1.5μｇml-1キ
メラ抗ＮＰ ＩｇＥにより３７℃で２時間インキュベ―
トした。次いで細胞を遠心分離し、表に示す濃度の（Ｎ
ＩＰ）30−ＢＳＡを含む完全Tyrode緩衝液中で再懸濁し
た。１５分後、上清中に放出されたヒスタミンを抽出
し、蛍光定量法により検定した。細胞を１００℃でイン
キュベ―トすることにより得られるヒスタミン放出の最
大値は62.5ngml-1である。結果は百分率ヒスタミン放出
として示してある（すなわち、抗原により誘起されたヒ
スタミン放出〔ngml-1〕×１００／得られるヒスタミン
放出最大値〔ngml-1〕）。繰返し行われた実験において
得られた平均バックグラウンド百分率は 6.0± 2.5であ
った。ＮＩＰ−ＢＳＡ（ 0.1μｇml-1）およびＰ１抗原
（２０μｇml-1）のいずれも単独では上記バックグラウ
ンドレベル以上のヒスタミン放出を誘起させることに繰
返し失敗した。 * 同一ド―ナ―からの細胞を使って行った別の実験で得
られたデ―タ 【表２】キメラＩｇＥを使用したプリインキュベ―ショ
ンによるヒスタミン放出の阻止 プリインキュベ― アレルギ― 抗 原 ％ヒスタミ ションにおける 源からの Ｐ１ ン放出 抗NP IgEの濃度 血 清 （μg ml-1） （±s.e.m.) − ＋ ＋ 20.5＋ 2.7 0.01 ＋ ＋ 16.9＋ 2.4 0.1 ＋ ＋ 7.2＋ 0 1 ＋ ＋ 8.2＋ 1.0 10 ＋ ＋ 7.2＋ 1.0 10 − − 8.4＋ 1.2 − − ＋ 7.5＋ 1.7 【００６２】単核細胞は表１について説明したように調
製した。種々異なる濃度のキメラ抗ＮＰ ＩｇＥで２時
間インキュベ―トした後、Ｐ１抗原（２０μｇml-1）に
１５分間さらす前にアレルギ―血清（完全Tyrode緩衝液
中で１：３０に希釈）とともに２時間インキュベ―トし
た。アレルギ―血清は、全ＩｇＥレベルが 4,800ＩＵml
-1で、D.pteronyssinus 抗原Ｐ１に対し特異的な Ｉｇ
Ｅが 1,600ＢＡユニットml-1であった。本実験で使用し
た細胞を１００℃でインキュベ―トすることによって得
られた最大ヒスタミン放出値は10.4ngml-1であった。実施例５ Ｆａｂ−γ−Klenowキメラ抗体 ＤＮＡポリメラ―ゼＩのKlenowフラグメントがマウスＩ
ｇＥ２ｂ分子のＦａｂ部に結合した組替え抗体のＨ鎖を
エンコ―ドするｐＳＶ−ＶNPγKlenowプラスミドが組立
てられた。 【００６３】ｐＳＶ−ＶNPγKlenowの構造は上記ｐＳＶ
−ＶNPγSNase について述べた構造に類似する。ＤＮＡ
ポリメラ―ゼＩのKlebowフラグメントに対応するコ―ド
領域は、２つのプラスミドｐＣＪ１４（C.M.Joyce およ
びN.G.D.Grindley、PNAS USA８０巻１８３０−１８３４
頁、１９８３年）およびｐＣＪ８９（C.M. Joyce およ
びN.G.D.Grindley、J.Bacteriol. １５８巻６３４−６
４３頁、１９８４年）を組合せることによってＢａｍＨ
Ｉフラグメントとして得られた。その中でKlenowコ―ド
領域の両側にＢａｍＨＩリンカ―を挿入した。このＢａ
ｍＨＩフラグメントをリンカ―を使ってＳａｌ Ｉフラ
グメントに転換し、ｐＳＶ−ＶNPγ２ｂ（ＣＨ２，ＣＨ
３）の唯一のＸｈｏ Ｉ部位に挿入した。 【００６４】この抗体／酵素結合遺伝子は、ｐＳＶ−Ｖ
NPγ KlenowＨ鎖とＪ５５８Ｌ細胞系由来マウス免疫グ
ロブリンλＬ鎖との会合によりハプテン４−ヒドロキシ
−３−ニトロフェンアセチル（ＮＰ）に対する結合部位
が形成されるように、可変部ＶNPを有している。ＶNP遺
伝子はマウス免疫グロブリンγ２ｂＨ鎖のＣＨ１、ヒン
ジおよびＣＨ２領域のアミノ末端部をエンコ―ドするエ
クソンに連結されている。ＣＨ２の他の部分およびＣＨ
３の全部をエンコ―ドするＤＮＡは、５′−３′ポリメ
ラ―ゼ活性および３′−５′エキソヌクレア―ゼ活性を
指定するＥ．ｃｏｌｉ ＤＮＡポリメラ―ゼＩ遺伝子の
フラグメント（Klenowフラグメント）によって置換し
た。このFab-Klenow結合遺伝子は、Fab-Klenow転写ユニ
ットに対しポリアデニレ―ション信号を与え、かつ、ミ
コフェノ―ル酸に対する抵抗力を与えることによって安
定したトランスフェクトされた哺乳動物細胞の選択を可
能ならしめる標識ｇｐｔを与えるプラスミドベクタ―ｐ
ＳＶ２gpt 中にクロ―ンされた。 【００６５】ｐＳＶ−ＶNPγKlenowＤＮＡをＪ５５８Ｌ
細胞中に導入するためスフェロプラスト融合法を使用し
た（プロトプラスト融合およびトランスフェクトされた
クロ―ンの選択のために用いられる方法はM.S.Neuberge
r およびG.T.Williamsのタンパク質エンジニアリング：
科学、医学および産業における応用（M.Inoue およびR.
Sarma 編）Academic Press) に詳細に記載されている。
このようなトランスフェクタントをミコフェノ―ル酸を
含む培地中で選択し、このようなトランスフェクタント
の培地中のＮＰ特異的抗体の存在をラジオイムノアッセ
イにより確認した。トランスフェクタントを限界希釈法
によりクロ―ンし、高い抗体力価を示した一つの特定の
クロ―ンであるＪＷ６４／７をさらに調査するために選
んだ。 【００６６】ＪＷ６４／７によって分泌されるタンパク
質を、ハプテン−セファロ―ズソルベントで精製した生
合成的に標識した試料のＳＤＳ／ポリアクリルアミドゲ
ル電気泳動によって調べた（第１５Ｂ図）。Fab-Klenow
タンパク質の予知された構成（第１４Ｂ図）から予想さ
れるように、ゲルは２つのポリペプチド鎖すなわちλ1
Ｌ鎖に対応するバンドと分子量約96,000のＨ鎖の存在を
示している（第１５Ｂ図）。Fab-KlenowＨ鎖のKlenow部
内にはAsn-x-Thr/Ser という形の４配列が見出される。
これらの配列はＮ結合グリコシレ―ションに対する部位
を構成するのかも知れない。Fab-KlenowＨ鎖が実際にグ
リコシレ―トされなかったか否かを知るために、グリコ
シレ―ション抑止剤であるツニカマイシンの存在下で生
合成標識実験を行った。その結果（第１５Ｂ図）は、ツ
ニカマイシンは実際に分子量が減少したＨ鎖の合成をも
たらしたことを示している。ＤＭＥＭ／１０％子ウシ血
清中で増殖したＪＷ６４／７培養上清からＮＰ−セファ
ロ―ズによるアフィニティ―クロマトグラフィ―によっ
てFab-Klenowタンパク質を精製し、等質の調製物を得た
（第１５Ａ図）。収率は培養上清１リットルあたり１〜
１５mgの範囲であった。精製タンパク質の５′−３′ポ
リメラ―ゼ活性を古典的な検定法によって測定した（こ
の検定はP.Setlow、Methods Enzimol ２９巻３−１２
頁、１９７４年に記載された方法で行った）。この方法
では酵素を「活性化」ＤＮＡと１つが放射性標識された
４つのｄＮＴＰとともにインキュベ―トし、次いで放射
能の酸沈澱可能物質中への導入を行った。活性化ウシ胸
腺ＤＮＡを基質として用いるこの検定においては、Ｅ．
ｃｏｌｉから精製したＤＮＡポリメラ―ゼＩのタン白分
解フラグメント化によって調製した等質のKlenowフラグ
メントの市販の試料を使用して同一検定条件下で得られ
た７×１０3 ユニット／mgの活性と比べて、Fab-Klenow
は約 1.1×１０3 ユニット／mgの活性を示した。通常の
酵素と比較してFab-Klenowの減少した特異的活性（タン
パク質mg当りで表わしたもの）はその分子量の相違にか
んがみ予想しうるものである。しかしこれは活性上の相
違の一部を説明しうるにすぎない。ＳＤＳ／ポリアクリ
ルアミドゲル（図示せず）中の還元されていないFab-Kl
enowの検査は一価のタンパク質のほか２価のF(ab′）2
-Klenow の存在を示唆している。F(ab′）2 -Klenow は
半部位のみの反応性（half-site reactivity) を示すの
かも知れない。またはグリコシレ―ションがFab-Klenow
の特異的活性を減少させるのかも知れない。 【００６７】ＤＮＡポリメラ―ゼＩ Klenowフラグメン
トの主要な用途はＤＮＡ配列決定における鎖終止であ
る。第１６図に示すように、Fab-Klenowは実際にこの目
的のために用いて成功することができる。第１６図はチ
ェ―ンタ―ミネ―ションＤＮＡ配列決定法におけるFab-
Klenowを使用を示す。クロ―ン当り１単位のFab-Klenow
を使用してSanger et alが記載するようにＭ１３クロ―
ンからのＤＮＡ配列を決定した（F.Sanger， S.Nicklen
およびA.R.Couison 、PNAS USA ７４巻５４６３−５４
７６頁、１９７７年）。 【００６８】かくして、組替え抗体技術は、特異的な酵
素を細胞から分泌させ１工程精製で等質性のものに精製
できるように酵素を標識するために有効に応用すること
ができる。 【００６９】 【結論】上記実施例は、本発明の方法を使用することに
より、従来作ることができなかった分泌されかつ機能的
なキメラ抗体を作ることができることを示している。こ
の方法は従来知られていない多くのキメラ抗体の産生を
可能とするものである。 【００７０】
を使用してキメラ抗体を産生する方法に関する。本出願
において、「キメラ抗体」という用語は、他のタンパク
質の少くとも一部にペプチド結合によって連結された免
疫グロブリン分子（Ｉｇ）の少くとも抗原結合部を含む
タンパク質を表現するために用いられる。 【０００２】 【従来の技術】近来、組替えＤＮＡ技術にもとずく分子
生物学の発展は、所望の産生物の産生をコ―ドする異種
ＤＮＡ配列によって宿主細胞を形質転換することにより
広範囲の異種ポリペプチドを産生する諸方法を提供し
た。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】ＥＰ−Ａ−０ ０８８
９９４（シエリング、コ―ポレ―ション）は、所定の
リガンドに対して特異的なＩｇのＬ鎖またはＨ鎖の可変
部をコ―ドする ds ＤＮＡ配列を含む組替えＤＮＡベク
タ―の構成を提案した。この ds ＤＮＡ配列はその５′
および３′端末においてそれぞれ開始コドンと終結コド
ンを備えているが、可変部よりも過剰なアミノ酸をコ―
ドするヌクレオチドを欠いていた。この ds ＤＮＡ配列
は細菌細胞を形質転換するために用いられる。当該出願
はキメラ抗体の産生を考えていない。 【０００４】ＥＰ−Ａ−１ １０２ ６３４（武田薬品
工業株式会社）は細菌宿主組織の中でのヒトＩｇＥのＨ
鎖ポリペプチドの全部または一部をコ―ドする遺伝子の
クロ―ニングおよび発現について記載しているが、キメ
ラ抗体の産生については考えていない。 【０００５】ＥＰ−Ａ−０ １２５ ０２３（ジエネン
テック、インコ―ポレ―テッド他）は本出願の優先日の
後に公開されたものであるが、細菌細胞中で脊椎動物系
で通常見出されるＩｇに類似するＩｇを産生し、かつそ
こに提案された遺伝子修飾技術を利用してキメラＩｇま
たはその他の修飾された形態のＩｇを作るために、組替
えＤＮＡを使用することを提案している。 【０００６】上記ジエネンテックの出願に記載された提
案は、有意の量のＩｇポリペプチド鎖の発現につながら
なかったし、Ｉｇ活性の発生や各鎖を分泌し組立てて所
望のキメラＩｇを作ることにもつながらなかったと考え
られる。 【０００７】モノクロ―ナル抗体の産生はコ―ラ―およ
びミルステインによって最初に発見された（Kohler,G.
およびMilstein,C. Nature２５６巻４９５〜４９７頁、
１９７５年）。このようなモノクロ―ナル抗体は診断用
試薬（たとえば「８０年代の免疫学」Voller,A. 、Bart
lett,A. およびBidwell,D. MTPプレス、ランカスタ―、
１９８１年参照）のみならず治療（たとえばRitz,Jおよ
びSchlossman,S.F.、Blood ５９巻１−１１頁、１９８
２年参照）にも広範囲の用途を見出した。 【０００８】Ｉｇ遺伝子ＤＮＡをミエロ―マ細胞に安定
に導入することを許容する諸技術が最近現れることによ
り（たとえばOi,V.T. Morrison,S.L. 、Herzenberg,L.
A. およびBerg,P. PNAS USA ８０巻８２５〜８２９
頁、１９８３年、Neuberger,M.S.、EMBO J. ２巻１３７
３〜１３７８頁、１９８３年、Ochi,T. 、Hawley,R.G.
、Hawley,T. 、Schulman,M.J. 、Traunecker,A. 、Koh
ler,G. およびHozumi,N. PNAS USA ８０巻６３５１〜６
３５５頁、１９８３年参照）、インビトロ突然変異とＤ
ＮＡトランスフェクションを使用して新しい性質を備え
た組替えＩｇを構成する可能性が開かれた。しかしなが
ら、Ｉｇ分子の機能はその三次元構造に依存しており、
該三次元構造はその一次アミノ酸配列に依存しているこ
とが知られている。したがって、Ｉｇのアミノ酸配列を
変えることはその活性に悪影響を与えることが考えられ
る。またＩｇをコ―ドするＤＮＡ配列における変化はそ
のＤＮＡ配列を含有する細胞のＩｇを分泌し組立てる能
力に影響するかも知れない。 【０００９】したがって、組替えＤＮＡ技術によって機
能的な改変された抗体を作ることが可能かどうかはまっ
たく不明である。 【００１０】同様な考慮はその他のタンパク質にもあて
はまる。したがって、Ｉｇの少くとも一部をコ―ドする
遺伝子を他のタンパク質の少くとも一部をコ―ドする遺
伝子と結合することが、機能するキメラ抗体を形成する
ために分泌され組立てられるタンパク質の発現はおろ
か、なんらかのタンパク質の発現につながるということ
は期待できない。 【００１１】 【課題を解決するための手段】しかし、本発明者らは、
予想に反して、組替えＤＮＡ技術により、タンパク質の
どちらの部分も機能する、分泌され、組立てられたキメ
ラ抗体を産生することが可能なことを発見した。 【００１２】この驚くべき結果は本発明の方法を用いる
ことにより達成される。請求項１記載のこの方法は次の
工程を含むものである。 (1) 非Ｉｇタンパク質の少くとも一部にペプチド結合に
より結合したＩｇ分子のＨ鎖またはＬ鎖の可変部を少く
とも含む第１の鎖および(2) Ｉｇ分子のＬ鎖またはＨ鎖
の可変部を少くとも含む第２の鎖を含むタンパク質分子
であって、該第１の鎖の可変部は該第２の鎖の可変部に
相補的であり、該第１の鎖と該第２の鎖は該相補的な可
変部が抗原結合部位を形成するよう相互に会合してお
り、該抗原結合部位と該非Ｉｇタンパク質の少くとも一
部はともに機能的活性を有するタンパク質分子を産生す
る方法であって、次の工程を含むタンパク質分子を産生
する方法。 (a) 前記第１の鎖をエンコードするＤＮＡ配列に作用可
能に結合した適当なプロモータを含む第１の発現ベクタ
ーを調製する工程 (b) 前記第２の鎖をエンコードするＤＮＡ配列に作用可
能に結合した適当なプロモーターを含む第２の発現ベク
ターを調製する工程 (c) 哺乳動物細胞系を前記工程(a) 、(b) で調製した該
第１および第２の発現ベクターで形質転換する工程、お
よび (d) 該タンパク質分子を産生するため前記工程(c) で産
生した形質転換された細胞系を培養する工程。 【００１３】請求項２記載の方法は次の工程を含むもの
である。 (1) 非Ｉｇタンパク質の少くとも一部にペプチド結合に
より結合したＩｇ分子のＨ鎖またはＬ鎖の可変部を少く
とも含む第１の鎖および(2) Ｉｇ分子のＬ鎖またはＨ鎖
の可変部を少くとも含む第２の鎖を含むタンパク質分子
であって、該第１の鎖の可変部は該第２の鎖の可変部に
相補的であり、該第１の鎖と該第２の鎖は該相補的な可
変部が抗原結合部位を形成するよう相互に会合してお
り、該抗原結合部位と該非Ｉｇタンパク質の少くとも一
部はともに機能的活性を有するタンパク質分子を産生す
る方法であって、次の工程を含むタンパク質分子を産生
する方法 (a) (i) 前記第１の鎖をエンコードするＤＮＡ配列およ
び(ii)前記第２の鎖をエンコードする第２のＤＮＡ配列
を含み、適当なプロモータに連結された発現ベクターを
調製する工程 (b) 哺乳動物細胞系を前記工程(a) で調製した発現ベク
ターで形質転換する工程、および (c) 該タンパク質分子を産生するため前記工程(b) で産
生した形質転換された細胞系を培養する工程。 【００１４】イモータライズされた細胞系としてはリン
パ球起源のもの、たとえばミエローマ、ハイブリドー
マ、トリオーマ(trioma)またはカドロ―マ(quadroma)各
細胞系等が好ましい。細胞系はEpstein ―Barrビ―ルス
等のビ―ルスによる形質転換によってイモ―タライズさ
れた。たとえばＢ細胞等の通常のリンパ球を含むことが
できる。もっとも好ましい細胞系はミエロ―マ細胞系ま
たはその誘導体である。 【００１５】ミエロ―マ細胞系等のイモ―タライズされ
たリンパ球系はその通常の状態において分離したＩｇＬ
鎖またはＨ鎖を分泌することが知られている。このよう
な細胞系を本発明の方法の上記工程(a) において調製し
たベクタ―により形質転換すると、この通常分泌される
鎖が工程(a) において調製されたベクタ―の第一の部分
によってエンコ―ドされるＩｇ分子部分と相補的である
ならば、本発明の方法の工程(b) を実施する必要はな
い。 【００１６】しかし、イモ―タライズされた細胞系が相
補的な鎖を分泌しない場合は、工程(b) を実施する必要
がある。この工程は工程(a) において産生されたベクタ
―が可変部と第２のタンパク質の結合をエンコ―ドする
ばかりでなく、相補的可変部分をエンコ―ドするより、
このベクタ―をさらに操作することによって実施するこ
とができる。しかし、工程(b) はイモ―タライズされた
細胞系を形質転換するために使用される第２のベクタ―
を調製することにより実施することが好ましい。このよ
うなベクタ―を産生しイモ―タライズされた細胞系を形
質転換するために使用する諸技術は周知であり、本発明
のいかなる部分をも構成するものではないが、これらの
技術は以下の実施例において充分に説明されている。 【００１７】イモ―タライズされた細胞系が相補的なＬ
鎖またはＨ鎖を分泌する場合は、適当な細菌細胞をベク
タ―で形質転換し、次いでこの細菌細胞をイモ―タライ
ズされた細胞系と融合させること、たとえばスフェロプ
ラスト融合、によって形質転換された細胞系を産生する
ことができる。 【００１８】ＤＮＡ配列の第１の部分はその第２の部分
に直接結合させることができる。また第１の部分は、特
異的な切断配列たとえば本出願人の同時に係属している
ヨ―ロッパ特許出願第８５３０３４１４．８号に記載さ
れたようなファクタ―Ｘａ切断配列をエンコ―ドする介
在配列によって、第２の部分に結合させることができ
る。特異的な切断配列の使用に関するこれ以上の説明に
ついては上記出願を参照されたい。 【００１９】ＤＮＡ配列の第２の部分は次のものをエン
コ―ドすることができる。 (1) 異る種、クラスまたはサブクラスのＩｇ分子の少く
とも一部、たとえばＨ鎖の不要部 (2) 酵素の少くとも活性部位または全部 (3) 既知の結合特異性を有するタンパク質 (4) 既知の遺伝子によって発現されるが、その配列、機
能または抗原性は知られていないタンパク質、または、 (5) リシン等のタンパク質毒素 上記(1) の場合産生されるキメラ抗体は多くの応用例を
有する。たとえば、ある確立された細胞系は有用な特異
性を有するＩｇ分子を産生することができる。しかし診
断用または治療用としては好ましくないクラスのものか
も知れないし、役に立つだけの量を分泌できないかも知
れない。たとえばクラスＭのＩｇは高速な免疫検定技術
において使用することは難しいし、また治療において使
用することは一般に不便であることが知られている一
方、クラスＧのＩｇはこれらの技術において容易に使用
することができる。したがって、ＩｇＭのＨ鎖不変部を
ＩｇＧのＨ鎖不変部によって置換することによって有用
な免疫検定用試薬を産生することが可能となる。このよ
うな使用法の具体的な例は、ＩｇＭ分泌ミエロ―マ由来
の抗Ｒｈ特異性と、ＩｇＧ由来Ｈ鎖不変部によって提供
されるＩｇＧ反応性とを備えるキメラ抗体である。 【００２０】また、キメラ抗体は、ＩｇＧ由来可変部と
ＩｇＥ由来Ｈ鎖不変部とを含むことができる。このよう
なキメラ抗体は、たとえばカリブレ―ティングテスト法
等診断用検定において、肥満細胞に対するＩｇＥの作用
を調べるために用いることができ、または治療において
通常のＩｇＥ分子の肥満細胞に対する作用によって生じ
るアレルギ―反応を抑止するために用いることができ
る。 【００２１】さらに、キメラ抗体はＨ鎖不変部を変える
ことにより抗体の補体結合作用を変更するために用いら
れる。またさらに、キメラ抗体は、通常の抗体の Ｆ（a
b)'2フラグメントに類似するように構成することができ
る。 【００２２】上記(2) の場合に産生されるキメラ抗体
は、特にエンザイムリンクトイムソアッセイ(ELISA) シ
ステムにおいて、現在の抗体と酵素を別々に使用する方
法に代って使用することができる。 【００２３】上記(3) の場合に産生されるキメラ抗体も
免疫検定に使用することができる。たとえば、そのタン
パク質は容易に検知できる標識、たとえば重金属や放射
性金属または染色されたあるいは染色され得る分子等に
対し結合特異性を有することができる。たとえば、各末
端部に異る可変部を有し、該末端部が不変部の少くとも
一部によって連結されている二価キメラ抗体を産生する
ことができる。 【００２４】上記(4) の場合に産生されるキメラ抗体は
既知の遺伝子の産生物を調べるために使用することがで
きる。たとえば、特定の遺伝子が細胞の表面標識に関与
するタンパク質を産生することが知られていたとして
も、この表面標識物の性質は正確には知られていないか
も知れない。(4) において産生された抗体はこの遺伝子
のタンパク質産生物を含むことができ、したがってこの
産生物はより容易に性格ずけすることができる。その上
この遺伝子産生物に対する抗体を産生させることがで
き、この抗体を使って細胞表面上の当該遺伝子産生物の
分布を調べることができる。 【００２５】上記(5) の場合産生されるキメラ抗体はた
とえばガン治療用の目標とする細胞障害性試薬として、
明らかに治療に使用することができる。この点について
Tho-rpe et al による論文（Thorpe,P.E. 、Edwards,D.
C.、Davies,A.J.S. およびRoss,W.C.J. 「医療における
モノクロ―ナル抗体」１６７〜２０１頁McMichael,A.J.
およびFabre,J.W.編アカデミックプレス、１９８２年）
を参照することができる。 【００２６】本方法によって産生されるキメラ抗体は、
そのＤＮＡ配列が特異的切断部位をエンコ―ドする場合
は、第２のタンパン質を精製するために使用することが
できる。たとえば、可変部をクロマトグラフィ―媒体上
で固定化されるハプテンに対し特異的とすることができ
る。次いでキメラ抗体をアフィニティ―クロマトグラフ
ィ―によって固定化した後混交物質を洗い流す。次に可
変部をクロマトグラフィ―培地から溶離する前か後に第
２のタンパン質を可変部から切断することができる。 【００２７】上記(2) ないし(4) に記載した型のキメラ
タンパク質は本発明の諸態様を含む。 【００２８】 【発明の実施の形態】添付図面を参照して、限定を含ま
ない例示としてのみ本発明を詳細に説明する。各プラミ
ドを示す各図において、細い水平線はｐＳＶ２gpt ベク
タ―を示し、太い線はマウスまたはヒトＩｇ遺伝子ＤＮ
Ａを示し、エクソンはボックスで示し、斜線部は第２の
（非Ｉｇ）タンパク質ＤＮＡを示す。Ｈ鎖位置転写エン
ハンサ―要素（Ｅ）およびｇｐｔ遺伝子の各位置が示さ
れている。制限エンドヌクレア―ゼ切断部位は以下のと
おり略記する。 Ｒ＝Ｅｃｏ ＲＩ、Ｘｈ＝Ｘｈｏ Ｉ、Ｓ＝Ｓａｃ
Ｉ、Ｓｌ／Ｘｈ＝Ｓａｌ Ｉ部位をＸｈｏ Ｉ部位に結合することによって形成さ
れる配列。この配列はプラスミドｐＳＶ―ＶNPγSNase
のＸｈｏ Ｉ部位の周りに存在し、γ２ｂ ＣＨ２エク
ソンとSNase 遺伝子の接合部を形成する。 【００２９】Ｉｇ分子とキメラ抗体の予想される構造の
図式的表現において、Ｈ鎖（Ｈ）とＬ鎖（λ）のジスル
フイド結合は（―Ｓ―）で示す。また１０価のｐＳＶ―
Ｖμ１によってエンコ―ドされるＩｇＭの１サブユニッ
トのみが示されている。 【００３０】以下の各実施例においては、λ1 L 鎖を分
泌するがＩｇＨ鎖を産生しない確立したマウス形質細胞
腫細胞系Ｊ５５８Ｌを使用した。この形質細胞腫細胞系
についてはＯi et al によって記述がなされている（O
i，V .T. 、Morrison,S.L. 、Herzenberg,L.A. およびB
erg,P. PNAS USA 第８０巻８２５−８２９頁、１９
８３年）。 【００３１】これらの実施例において、還元した試料は
１２％ポリアクリルアミドゲルにより分析し、還元して
いない試料は７％ポリアクリルアミドゲルによって分析
した。これら実施例はNeuberger,M.S. EMBO J.２巻１３
７３〜１３７８頁、１９８３年に記載されたプラスミド
ｐＳＶ―Ｖμ１を使用している。このプラスミドは発現
ベクタ―ｐＳＶ２gpt にクロ―ンした完全なマウス免疫
グロブリンμ遺伝子を含み、それは第１Ａ図に示されて
いる。このプラスミドによってエンコ―ドされるＩｇμ
ポリペプチドはパプテン４−ヒドロキシ−３−ニトロフ
ェンアセチル（ＮＰ）に特異的なλ1 Ｌ鎖保有マウス抗
体に特徴的なＨ鎖可変部ＶH を有している。したがって
ＮＰ結合活性はｐＳＶ−Ｖμ１でエンコ―ドされたＨ鎖
とマウスλ1 Ｌ鎖との会合にともなって形成されるはず
である。 【００３２】これを確認するために、ｐＳＶ−Ｖμ１Ｄ
ＮＡをスフェロプテスト融合によりＪ５５８Ｌ細胞系に
導入し、上記Neuberger 論文記載のものとほぼ同じ選択
培地で増殖させた。ただし、選択培地からＨＡＴを省略
し、その代りに上記Ｏi et al 論文に記載されたよう
に、ミコフェノ―ル酸５μｇ／mlを使用した。細胞は限
界希釈法によりクロ―ンした。抗体試料は、５％ウシ胎
児血清を含むダルペッコ修正Eagle 培地(Dulbecco's mo
dified Eagle's medium ) 中で増殖したクロ―ンＪ５５
８Ｌトランスフエクタント上清から精製した。上清（２
リットル）を４−ヒドロキシ−５−ヨ―素−３−ニトロ
フェンアセチル−アミノ−カプロン酸セファロ―ズ(NIP
cap-Sepharose)２mlのカラムを通過させ、リン酸塩緩衝
生理食塩水中で１mM NIPcapOH を使用して抗体を洗浄ソ
ルベントから溶離した。 【００３３】Ｌ−〔35Ｓ〕−メチオニンを含む培地中で
３７℃で４時間インキュベ―トした細胞上清から４０μ
ｌNIp-cap −セファロ―ズカラム上で生合成的に標識し
た抗体を精製した。標識の間および８μｇ／mlで２時間
のプリインキュベ―ションの間（ＩｇＥ分泌細胞系を用
いて並行して行ったインキュベ―ションによりこの処理
方法の効果が確認された）、必要に応じツニカマイシン
を使用した。 【００３４】安定にトランスフェクトされた細胞を限界
希釈法によって選択しクロ―ンした。２０のクロ―ンを
ラジオイムノアッセイにより分析したところ、各々が高
レベルのＮＰ特異的ＩｇＭ抗体を分泌した。第２図に示
すように、等質の抗ＮＰＩｇＭ抗体を、約３mg/mlの収
率でｐＳＶ−Ｖμ１でトランスフェクトされたクロ―ン
の上清から精製することができる。 【００３５】第２図において、レ―ン(a) は電気泳動前
に２−メルカプトエタノ―ルで煮沸してク―マシ―ブル
―で染めた精製した抗体（３０μｇ）を示す。レ―ン
(b) は鎖の分子量の測定を可能とするマ―カ―示す。Ｐ
Ｖ−Ｖμ１でトランスフェクトしたクロ―ンから単離さ
れたＩｇ分子の予想される構造は第１Ｂ図に示されてい
る。 【００３６】 【実施例】 実施例１ Ｆ(ab)′2 類似キメラ抗体 ｐＳＶ−Ｖμ１の誘導体が作られ、この誘導体において
はＣμエクソンがマウスγ２ｂ遺伝子のＣＨ１およびヒ
ンジ部のエクソンよって置換された。飜訳終止配列およ
びポリアデニレ―ション配列を提供するため、分泌され
たマウスδ鎖をエンコ―ドする遺伝子に由来するエクソ
ンＣδｓを遺伝子の３´末端に置いた。こうして構成さ
れたプラスミドｐＳＶ−ＶNPγδは第３Ａ図に示されて
いる。 【００３７】プラスミドｐＳＶ−ＶNPγδを構成するた
め、共 通のＥｃｏ ＲＩフラグメントに含まれるｐＳ
Ｖ− Ｖμ１由来ＶNPエクソンを、Ｂａｍ ＨＩ部位に
XhoＩアダプタ―を有するｐＳＶgpt のＢａｍ ＨＩ−
Ｅｃｏ ＲＩフラグメント(Mulligan,R.C.およびBer
g，P.PNAS USA７８巻、２０７２−２０７６頁、１９８
１年参照）からなるヘクタ―中に置く。該プラスミドは
フア―ジλＭＹＧ９(Neuberger,M.S. およびCalabi,F．
Nature３０５巻２４０〜２４３頁、１９８３年参照）由
来Ｅｃｏ ＲＩ−Ｓａｃ ＩマウスＣγ２ｂフラグメン
トを含んでいる。ｐＳＶ−ＶNPγδプラスミドとしての
マウスＣδｓエクソンはフア―ジＣｈ ２５７３のＢａ
ｍ ＨＩフラグメント中に含まれており(Ch-eng,H.L.、
Blattner,F.R. 、Fitzmaurice,L.Mushi-nski ,J.F.およ
びTucker,P.W. Nature２９６巻４１０〜４１５頁、１９
８２年）、それはＭ１３mp１１中でクロ―ンした後Ｓａ
ｃＩ−Ｓａｃ Ｉフラグメントとして得られた。 【００３８】プラスミドｐＳＶ−ＶNPγδの切断された
Ｈ鎖遺伝子は、カルボキシ末端においてＣδｓエクソン
によってエンコ―ドされる２１のアミノ酸尾部を有する
γ２ｂヒンジを介してジスルフイド結合された２つのＩ
ｇＧ２ｂ Ｆａｂ分子からなる、第３Ｂ図に図式的に示
すようなＦ(ab)′2 類似キメラ抗体の合成を司令するこ
とが予想される。 【００３９】プラスミドｐＳＶ−ＶNPγδはＪ５５８Ｌ
細胞にトランスフェクトされ、ラジオイムソアッセイに
より、安定にトランスフェクトされた細胞は高レベルの
λ1保有抗ＮＰ抗体を分泌することが明らかになった。
このＮＰ特異的抗体はいくつかのトランスフェクトされ
たクロ―ンの培養上清から５〜１０mg／ｌの収率で精製
された。精製された物質のポリアクリルアミドゲル電気
泳動（第４図）は、主なタンパク質種は約 110,000ダル
トンという減小していない分子量を有することを示す。
還元後、λＬ鎖とともに移動するバンドおよびいくつか
のより高分子量のポリペプチドが観測される。これらの
大きいポリペプチドの中で最も大きなものは分子量31,0
00で、Ｆ(ab)′2 類似抗体のＨ鎖を構成する。しかし、
ｐＳＶ−ＶNPγδＦ(ab)′2 抗体は明らかに他のＮＰ結
合物質によって汚染されており、このＮＰ結合物質は約
50,000ダルトンの減少しない分子量を有し、λ1 Ｌ鎖お
よび分子量36,000ないし40,000の範囲のいくつかのＨ鎖
中の１つから構成されている。この小さな抗体成分はグ
リコシレ―ションによる異分子を反映するものではな
い。なぜならば ｐＳＶ−ＶNPγδエンコ―ド抗ＮＰ抗
体の電気泳動移動度は、生合成的標識実験（第５図）の
間インキュベ―ション媒体中にツニカマイシンを含める
ことによっては影響を受けないからである。この小さな
バンドは、多分ｐＳＶ−ＶNPγδ免疫グロブリン遺伝子
のＲＮＡ転写物の代替的処理の結果、Ｈ鎖のカルボキシ
末端部においてＦ(ab)′2 抗体と異るようである。しか
し、汚染バンドにもかかわらず、ｐＳＶ−ＶNPγδをト
ランスフェクトしたＪ５５８Ｌ細胞にってよ良い収率で
Ｆ(ab)′2 類似抗ＮＰ抗体が合成され分泌されることは
明らかである。実施例２ Ｆａｂ−ヌクレア―ゼキメラ抗体 S.aureus ヌクレア―ゼ（SNase)遺伝子を含むＤＮＡ制限
フラグメントをマウスγ２ｂ遺伝子のＣＨ２エクソン中
のＸｈｏ Ｉ部位中に挿入した。プラスミドｐＳＶ−Ｖ
NPSNase は、共通のＥｃｏ ＲＩフラグメントに含まれ
るＶNPエクソンを、実施例１に記載したように、Ｘｈｏ
Ｉアダプタ―をＢａｍ ＨＩ部位に有するｐＳＶ２gp
t のＢａｍ ＨＩ−Ｅｃｏ ＲＩフラグメントを含むベ
クタ―中に挿入することによって組立てられた。またベ
クタ―にはファ―ジλＭＹＧ９由来Ｅｃｏ ＲＩ−Ｘｈ
ｏ Ｉマウスｃγ２ｂフラグメントも挿入したので、ｐ
ＳＶ−ＶNPγSNase は γ２ｂＣＨ１、ヒンジおよびＣ
Ｈ２エクソンの５′末端を含んでいる。SNase コ―ド部
は、Ｂａｍ ＨＩ部位にS.aureus Sau ３Ａフラグメン
トを含むＭ１３mp８クロ―ンから得られる。SNase 遺伝
子をＭ１３mp８からＢａｍ−Ｓａｌ Ｉフラグメントと
して取出してＭ１３mp１２Ｗ中で再クロ―ンすることに
より（Karn，J.、Mathes,H.W.D. 、Gait,M.J. およびBr
enner,S.Gene３２巻２１７−２２４頁、１９８４年参
照）、ｐＳＶ−ＶNPSNase の最終的な組立てのためのＸ
ｈｏＩ−Ｓａｌ Ｉフラグメントとして単離することが
できる。ｐＳＶ−ＶNPSNase の構造は第６Ａ図に示され
ている。 【００４０】ｐＳＶ−ＶNPγSNase のＨ鎖遺伝子は、Ｃ
δｓエクソンを取除いて、ヌクレア―ゼコ―ド部に相に
おいて(in phase)融合したγ２ｂ ＣＨ２エクソンの最
初の４つのコドンを含むエクソンによって置換した以外
は、ｐＳＶ−ＶNPγδのＨ鎖遺伝子に類似している。ｐ
ＳＶ２gpt 由来ベクタ―のＳＶ４０由来配列はポリアデ
レ―ション信号を提供する。 【００４１】Ｊ５５８Ｌ細胞はｐＳＶ−ＶNPγSNase で
トランクフェクトし、選択培地において生き残った細胞
を限界希釈法によってクロ―ンした。クロ―ンしたトラ
ンスフェクタントの上清をラジオイムノアッセイにより
調べた結果、約３分の１はλ保有抗ＮＰ抗体の産生につ
いて陽性であることがあきらかになった。陽性のクロ―
ンは１mg／ｌ〜１０mg／ｌの収率のＮＰ結合抗体を産生
し、この抗体は第６Ｂ図に示す予想された構成を有して
いる。 【００４２】生合成的に標識した抗体をゲル電気泳動に
より分析した結果、λ1 Ｌ鎖とともに移動するバンドと
分子量45,000 および46,000の２本のＨ鎖バンドがある
ことが判った（第５図）。これら２本のＨ鎖の相違は確
認できなかったが、これらの移動度はＶNPγSNase Ｈ鎖
の予想される移動度と良く一致する。Asn-Asn-Thr 配列
はSNase には存在するが、２本のＶNPγSNase Ｈ鎖バン
ドはツニカマイシンの存在下で生合成的に標識した細胞
の上清から精製した試料にいぜん存在している。（第５
図）。これは２本のｐＳＶ−ＶNPγSNase Ｈ鎖の間の相
違はＮ結合グリコシレ―ションによるものではないこと
を示している。還元されていないゲル中でＶNPγSNase
抗体は幾分異成分的に見えＦ(ab)′2 −SNase とＦａｂ
−SNaseの双方の予想される移動度を有するバンドを示
している（第４図）。Ｈ鎖のカルボキシ末端におけるSN
ase の存在がγ２ｂヒンジ部のジスルフイド結合を抑止
するのかも知れない。 【００４３】ＶNPγSNase 調製物のヌクレア―ゼ活性を
テストするため、ハプテン−セフアロ―ズカラム上で精
製した試料を１本鎖ＤＮＡ基質でインキュベ―トした。
以下のようにアガロ―スゲル電気泳動後ＤＮＡの消化を
モニタ―した。１本鎖Ｍ１３ＤＮＡ（２μｇ）を、種々
の異る量のＶNPγSNase キメラ抗体または精製したS.au
reusヌクレア―ゼを含む２５ｍＭホ―酸ナトリウム、２
５０ｍＭ ＮＡＣｌ、１０ｍＭ ＣａＣｌ2 溶液pH 8.5
（２０μｌ）中で３７℃で３０分間インキュベ―トし
た。使用した抗体／酵素の量はナノグラム単位で示され
ている。次いで試料中のＤＮＡを 1.2％アガロ―スゲル
で電気泳動した後臭化エチジウム蛍光法で分析した。フ
ァ―ジＤＮＡのＨｉｎｄIII消化物は寸法標識を提供す
る。ヌクレア―ゼ活性のＣａ++依存性は４０ｍＭ Ｍｇ
Ｃｌ2 および２５ｍＭ ＥＧＴＡの存在下でインキュベ
―ションを行うことによって確認された。 【００４４】第７図に示すように、ＶNPγδでなくＶNP
γSNase 抗体がヌクレア―ゼ活性を示し、この活性は、
真正なS.aureusヌクレア―ゼのように、Ｍｇ++イオンで
はなくＣａ++イオンに依存する。モル基準で判断する
と、ＶNPγSNase 試料の触媒作用は真正なS.aureusヌク
レア―ゼの触媒作用の約１０％である。 【００４５】ＶNPγSNase キメラ抗体は、第８図に示す
ように、ＥＬＩＳＡ型検定において遺伝子的に複合した
酵素結合抗体として使用することができる。抗原を塗布
したプラスチックプレ―トを種々の量のＶNPγSNase タ
ンパク質とともにインキュベ―トし、次いで結合した抗
体をそのヌクレア―ゼ活性によって検出した。これはＤ
ＮＡと臭化エチジウムを含む溶液をプレ―トに添加する
ことによって達成された。固定化したＶNPγSNa-se抗体
によるＤＮＡ基質の消化に判いＤＮＡ／臭化エチジウム
複合体による蛍光はかなり減少した。 【００４６】特にポリビニルマイクロタイタ―プレ―ト
に（ＮＩＰ）20ウシ血清アルブミン（４０μｇml）を塗
付した。反応しない部位をＢＳＡでブロックした後、Ｖ
NPγSNase またはＶNPγδキメラ抗体の希釈液をウエル
中でインキュベ―トした。得られた抗体の量をナノグラ
ム単位で第８図に示す。結合しない物質を洗い流した
後、pH 8.5の緩衝液中のＭ１３一本鎖ＤＮＡおよび１μ
ｇ／ml臭化エチジウム溶液１μｇを含む溶液（４０μ
ｌ）を添加した。３７℃で１時間インキュベ―トした後
プレ―トの写真をとった。 【００４７】第８図に示すように、１０ngの範囲のＶNP
γSNase 抗体の諸量は容易に検出され、ＶNPγδ抗体コ
ントロ―ルによっては蛍光の減少は生じなかった。ＤＮ
Ａ基質によるインキュベ―ション時間を増加することに
より、検定の感度を少くとも１０倍上げることが可能で
あることを発見した。実施例３ Ｆａｂ−ｍｙｃキメラ抗体 マウスｃ−ｍｙｃ遺伝子のカルボキシ末端部を抗体Ｆａ
ｂに融合した。ｃ−ｍｙｃ遺伝子の産生物は多くのチオ
―ル基を有し通常は細胞内に存在するタンパン質であ
る。ｃ−ｍｙｃの第３のエクソンが自発的に機能的なタ
ンパン質領域をエンコ―ドするとは考えられない。した
がって、Ｆａｂ−ｍｙｃ結合タンパク質が細胞から分泌
されるならば、それは抗ｍｙｃ抗血清を作るタンパク質
源を提供するであろう。 【００４８】Ｃδｓエクソンを含むｐＳＶ−ＶNPγδ
ＳａｃＩ−Ｘｈｏ Ｉフラグメントをマウスｃ−ｍｙｃ
の３′エクソンを含むＳａｃ Ｉ−Ｂｇ１ IIフラグメ
ントで置き換えた以外はｐＳＶ−ＶNPγδの組立てに関
する前記の方法にほぼしたがってプラスミドｐＳＶ−Ｖ
NPγmyc を組立てた。第９図において、Ｂｇ／Ｂと記し
た制限部位は、ｃ−ｍｙｃの３′末端のＢｇ１II部位を
ｐＳＶ２gpt のＢａｍＨＩ部位に接合することによって
形成されたものである。ｃ−ｍｙｃフラグメントはフア
―ジλＭＹＧ２由来のもので、マウス形質細胞腫Ｘ６３
Ａｇ８の転移したｃ−ｍｙｃ遺伝子を含む(Neubergerお
よびCalabi前掲文献参照）。 【００４９】このプラスミドは、Ｃδｓエクソンをマウ
スｃ−ｍｙｃ遺伝子の３′末端エクソンで置き換えた以
外はｐＳＶ−ＶNPγδに構造上類似している。このｃ−
ｍｙｃエクソンは１８７のアミノ酸をエンコ―ドし(Ber
nard,O. 、Cory,S. 、Gerondatis,S. 、Webb,E. および
Adams,J.M. EMBO J. 2375-2383頁、1983年参照）、転写
ポリアデニレ―ション信号を提供するはずである。 【００５０】該プラスミドをＪ５５８Ｌにトランスフェ
クトし、抗ＮＰ抗体に関して陽性のウエルからの細胞を
限界希釈法によりクロ―ンした。ハプテン結合タンパク
質は培養上清から精製し、間接ラジオイムノアッセイに
よりｃ−ｍｙｃ抗原決定基の存在を調べるため分析し
た。推定Ｆａｂ−ｍｙｃまたは抗ＮＰ Ｆ(ab)′2 （コ
ントロ―ルとして作用する）のいずれかの試料をモノク
ロ―ナル抗ｃ−ｍｙｃ抗体を塗布したポリビニルマイク
ロタイタ―プレ―ト上のウエルでインキュベ―トした。
次いで、抗ＮＰ抗体のＦａｂタンパク質を認識する放射
性ヨ―素化モノクロ―ナル抗イデイオト―プ抗体を使用
して結合した抗ＮＰ抗体を検出した。第１０図に示すよ
うに、Ｆａｂ−ｍｙｃはあきらかにモノクロ―ナル抗ｃ
−ｍｙｃ抗体に結合する一方抗ＮＰ Ｆ(ab)′2 および
他のコントロ―ルは結合しない。Ｆａｂ−ｍｙｃはｃ−
ｍｙｃのカルボキシ末端に対し特異的な他の２つのモノ
クロ―ナル抗体によっても認識される。Ｆａｂ−ｍｙｃ
のＳＤＳ／ポリアクリルアミドゲル電気泳動はそれが幾
分異成分を含むことを明らかにする。λ1 Ｌ鎖とともに
移動すルバンドと38,000ないし55,000ダルトンの範囲の
より大きい分子量のいくつかのバンドが観測され、１本
の優勢なＨ鎖バンドも現れない。Ｆａｂ−ｍｙｃの予想
された大きさは50,000ダルトンである。長期間保存する
とＦａｂ−ｍｙｃ試料中に沈澱が生じ、ＳＤＳ／ポリア
クリルアミドゲル電気泳動はより広範囲のＨ鎖バンドの
異成分性を示す。したがって、ＳＤＳ／ポリアクリルア
ミド分析によって示されたＦａｂ−ｍｙｃタンパク質の
異成分性は多分タンパク分解によるものと考えられる。実施例４ キメラマウス−ヒト抗体 プラスミドｐＳＶ−ＶNPＨεは次のようにして作られ
た。ｐＳＶ−ＶNPを得るためプラスミドｐＳＶ−Ｖμｌ
のＥｃｏ ＲＩ−Ｂａｍ ＨＩフラグメントをプラスミ
ドｐＳＶ２ｇｐｔのＥｃｏ ＲＩ部位と Ｂａｍ ＨＩ
部位との間でクロ―ンした。ヒトε遺伝子のエクソンｃ
ε１−ｃε４を含むファ―ジλε 1.2のＢａｍ ＨＩフ
ラグメント（Flanagan,J.G. およびRabbitts, T.H.EMBO
J. １巻６５５−６６０頁、１９８２年参照）をｐＳＶ
−ＶNP中にクロ―ンし、その唯一のＥｃｏ ＲＩ部位に
マウスＨ鎖部のＸｂａ Ｉ−Ｅｃｏ ＲＩエンハンサ―
含有フラグメントを含ましめることによりプラスミドｐ
ＳＶ−ＶNPＨεを完成した。ｐＳＶ−ＶNPＨεプラスミ
ドの構造は第１１図に示すとおりであり、マウスの可変
部とヒトε不変部を含むＨ鎖をエンコ―ドする。 【００５１】ｐＳＶ−ＶNPＨεをスフェロプラスト融合
によりＪ５５８細胞中に導入した。安定にトランスフェ
クトされたクロ―ンを上記方法で選択した。トランスフ
ェクタントは１０-3と１０-4のひん度で得られた。培養
上清を上記の方法によりλ1保有ＮＰ抗体の産生に関し
て検定した。５０〜８０％のクロ―ンが陽性であった。
上記アフィニティ―クロマトグラフィ―によりいくつか
のトランスフェクトされたクロ―ンの培養上清から抗体
を精製した。収率は１リットル当り約２mgであった。 【００５２】精製したキメラ抗体がヒト抗原決定基を現
すことを示すため結合抑止アッセイを使用した（第１２
図）。放射性ヨ―素化ヒトミエロ―マＩｇＥのモノクロ
―ナル(a) またはポリクロ―ナル(b) 抗ヒトε抗血清に
対する結合が種々の濃度に無標識キメラＩｇＥ（●）ま
たは無標識ミエロ―マＩｇＥ（■）によって抑止される
検定を実施した。 【００５３】Dynatec マイクロタイマ―プレ―トのウエ
ルに１μｇ・ml-1のモノクローナルマウス抗ヒトε抗体
（M.D.Cooperにより与えられた抗体ＲＢ６−２）または
３μｇ・ml-1のポリクロ―ナルヒツジ抗ヒトε抗血清
（Seward Laboratory)を塗布した。反応しない部位キメ
ラ抗ＮＰ ＩｇＥ抗体が真正なヒトＩｇＥの生理学的エ
フェクタ―機能を示すか否かを決定するためをウシ血清
アルブミンでブロックした後１２５I で放射性標識した
ヒトミエロ―マＩｇＥ（Serotec)を異る濃度のキメラＩ
ｇＥまたは無標識ミエロ―マＩｇＥ自身の存在下でウエ
ル中でインキュベ―トした。 【００５４】アフィニティ―により精製したキメラ抗体
は、放射性標識したヒトミエロ―マＩｇＥのモノクロ―
ナル抗ε抗血清（第１２Ａ図）および多特異的抗ε抗血
清（１２Ｂ図）に対する結合とそれぞれ競争する。さら
に、放射性標識したミエロ―マＩｇＥの抗ε抗血清に対
する結合は完全に抑止され（第１２Ｂ図）、キメラ抗体
はこのポリクロ―ナル抗血清によって認識されるε抗原
決定基を表示することを示している。放射性標識された
ミエロ―マＩｇＥの抗ε抗血清に対する結合に対してキ
メラ抗体は無標識ミエロ―マＴｇＥ自身よりも良く競争
した。これは精製された抗体は本質的に等質であるのに
対し（第１３図参照）、市販のミエロ―マＩｇＥ試料は
そうではないという理由によるものであろう。 【００５５】キメラタンパク質の製造をＳＤＳ−ポリア
クリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE)により調べた。還
元された抗ＮＰ ＩｇＥを調べると、マウスλ1 Ｌ鎖と
ともに移動するバンドと相対質量（Ｍr ）〜72,000(72
K）のの拡散Ｈ鎖バンドを示す（第１３Ａ図）。これは
ＤＮＡ配列から予想されるεポリペプチド鎖のＭr より
もかなり大きい。しかしこの不一致はツニカマイシンの
存在下に標識された細胞によって分泌される生合成的に
標識された抗ＮＰ ＩｇＥのＳＤＳ−ＰＡＧＥにより解
決される（第１３Ｂ図）。このグリコシレ―ション抑止
剤によるインキュベ―ションは分泌された抗ＮＰ Ｉｇ
Ｅの見かけの相対分子質量にを７２Ｋから予想値の６２
Ｋに減少させる。こうして、キメラ ＩｇＥはヒトミエ
ロ―マ由来ＩｇＥ同様多分にグリコシレ―トされてい
る。ＳＤＳポリアクリルアミド中の還元されない抗ＮＰ
ＩｇＥの電気泳動移動性はε2 λ2 構造を有する抗Ｎ
Ｐ ＩｇＥと一致する。 【００５６】第１３Ａ図はＪ５５８Ｌ(JW8/5/13)のｐＳ
Ｖ−ＶNPＨεトランスフェクタントから精製した抗体
（３０μｇ）から得たＳＤＳ−ＰＡＧＥ結果を示す。Ｊ
５５８Ｌは２−メルカプトエタノ―ルの存在下で煮沸
し、９％ゲルで電気泳動しク―マシ―ブル―で染色し
た。第１３Ｂ図は、Ｊ５５８Ｌまたはトランスフェクタ
ントＪＷＢ／５／１３からの生合成的に標識した抗体に
ついての結果を示す。この抗体はＮＩＰ−セフアロ―ズ
カラム上で精製し、還元後７％ゲルで分析した。ツニカ
マイシンの存在下で標識した細胞から精製した試料は＋
Ｔｍの記号で示す。相対分子質量標識の各位置が示され
ている（９４Ｋ＝相対分子質量94,000）。［Ｌ−35Ｓ］
メチオニンによる生合成的標識および標識試料、無標識
試料のハプテン−セフアロ―ズカラムによる精製は前記
の方法で行った。 【００５７】一つの検定においては、ヒト好塩基球から
のヒトタミン放出を起させる抗体の能力をテストした。
好塩基球１〜２％を含む末梢血液からの単核細胞の調整
物を、ウシ血清アルブミン(NIP- BSA)に結合したハプテ
ン（５−ヨ―素−４−ヒドロキシ−３−ニトロフエンア
セチルカプロン酸、NIP)でインキュベ―トする前にキメ
ラ抗体で受動的に感作させた。その結果（表１）は、好
塩基球のキメラＩｇＥによるプリインキュベ―ション
後、ＮＩＰ−ＢＳＡは投与量に依存するヒスタミン放出
を生じさせうることを示している。異種抗原である家の
ホコリダニDermato-phagoides pteronyssinus のＰＩ抗
原はヒスタミン放出を誘起させ得なかった。同様に、キ
メラ抗体またはＮＩＰ−ＢＳＡのいずれか単独ではバッ
クグラウンドレベルのヒスタミン放出しか得られなかっ
た。これらの結果は、抗ＮＩ ＩｇＥは真正なヒトＩｇ
Ｅ同様それ自身は脱顆粒反応を生じさせず、抗原との架
橋にともなってヒスタミン放出を生じさせることを示し
ている。 【００５８】第２の検定においては、抗ＮＰ ＩｇＥに
よるインキュベ―ションは、その後の高ＩｇＥレベルを
含むアトピ―血清による好塩基球の受動感作を阻止でき
ることが示された。表２は、家ホコリダニ抗原ＰＩが抗
ＰＩ ＩｇＥ抗体を含む血清でプリインキュベ―トされ
た好塩基球からのヒスタミン放出を誘起しうることを示
している。しかし細胞を濃度＞ 0.1μｇml-1でキメラ抗
体で予めインキュベ―トすると、この同じ血清はヒスタ
ミン放出を起させることができなかった。 【００５９】上記の結果は、ＤＮＡのマウスミエロ―マ
細胞中へのトランスフェクションは、マウス可変部が抗
原結合特異性を提供し、ヒトＣH 部がヒトエフエクタ―
機能を提供するキメラ抗体を大量に産生するための有効
な方法であることを示している。このような抗体の既知
の抗原結合特異性は該抗体の精製を極めて単純なものに
する。この方法によるキメラＩｇＥの産生は、既知の抗
原特異性を有するモノクロ―ナル ヒトＩｇＥがこれま
で得られなかっただけに、特に魅力的であることが判っ
た。したがってキメラ抗体は日常の臨床検定において有
用となり得るものである。このモノクロ―ナルＩｇＥ
は、インビトロでアレルギ―源からの血清により生じう
るヒト好塩基球からのヒスタミン放出を阻止することが
できることが実証された。同様な阻止がインビボできる
か否かを皮膚感作アッセイを用いて見出すことが明らか
に重要であろう。 【００６０】 【表１】キメラＩｇＥで受動感作したヒト好塩基球から
誘起されるヒスタミン放出 【００６１】デキストラン−ＥＤＴＡ中で末梢血液を沈
降させることによって単核細胞を末梢血液から調製し
た。この調製物は１〜２％の好塩基球を含んでいた。完
全Tyrode緩衝液中で単核細胞を２本づつ 1.5μｇml-1キ
メラ抗ＮＰ ＩｇＥにより３７℃で２時間インキュベ―
トした。次いで細胞を遠心分離し、表に示す濃度の（Ｎ
ＩＰ）30−ＢＳＡを含む完全Tyrode緩衝液中で再懸濁し
た。１５分後、上清中に放出されたヒスタミンを抽出
し、蛍光定量法により検定した。細胞を１００℃でイン
キュベ―トすることにより得られるヒスタミン放出の最
大値は62.5ngml-1である。結果は百分率ヒスタミン放出
として示してある（すなわち、抗原により誘起されたヒ
スタミン放出〔ngml-1〕×１００／得られるヒスタミン
放出最大値〔ngml-1〕）。繰返し行われた実験において
得られた平均バックグラウンド百分率は 6.0± 2.5であ
った。ＮＩＰ−ＢＳＡ（ 0.1μｇml-1）およびＰ１抗原
（２０μｇml-1）のいずれも単独では上記バックグラウ
ンドレベル以上のヒスタミン放出を誘起させることに繰
返し失敗した。 * 同一ド―ナ―からの細胞を使って行った別の実験で得
られたデ―タ 【表２】キメラＩｇＥを使用したプリインキュベ―ショ
ンによるヒスタミン放出の阻止 プリインキュベ― アレルギ― 抗 原 ％ヒスタミ ションにおける 源からの Ｐ１ ン放出 抗NP IgEの濃度 血 清 （μg ml-1） （±s.e.m.) − ＋ ＋ 20.5＋ 2.7 0.01 ＋ ＋ 16.9＋ 2.4 0.1 ＋ ＋ 7.2＋ 0 1 ＋ ＋ 8.2＋ 1.0 10 ＋ ＋ 7.2＋ 1.0 10 − − 8.4＋ 1.2 − − ＋ 7.5＋ 1.7 【００６２】単核細胞は表１について説明したように調
製した。種々異なる濃度のキメラ抗ＮＰ ＩｇＥで２時
間インキュベ―トした後、Ｐ１抗原（２０μｇml-1）に
１５分間さらす前にアレルギ―血清（完全Tyrode緩衝液
中で１：３０に希釈）とともに２時間インキュベ―トし
た。アレルギ―血清は、全ＩｇＥレベルが 4,800ＩＵml
-1で、D.pteronyssinus 抗原Ｐ１に対し特異的な Ｉｇ
Ｅが 1,600ＢＡユニットml-1であった。本実験で使用し
た細胞を１００℃でインキュベ―トすることによって得
られた最大ヒスタミン放出値は10.4ngml-1であった。実施例５ Ｆａｂ−γ−Klenowキメラ抗体 ＤＮＡポリメラ―ゼＩのKlenowフラグメントがマウスＩ
ｇＥ２ｂ分子のＦａｂ部に結合した組替え抗体のＨ鎖を
エンコ―ドするｐＳＶ−ＶNPγKlenowプラスミドが組立
てられた。 【００６３】ｐＳＶ−ＶNPγKlenowの構造は上記ｐＳＶ
−ＶNPγSNase について述べた構造に類似する。ＤＮＡ
ポリメラ―ゼＩのKlebowフラグメントに対応するコ―ド
領域は、２つのプラスミドｐＣＪ１４（C.M.Joyce およ
びN.G.D.Grindley、PNAS USA８０巻１８３０−１８３４
頁、１９８３年）およびｐＣＪ８９（C.M. Joyce およ
びN.G.D.Grindley、J.Bacteriol. １５８巻６３４−６
４３頁、１９８４年）を組合せることによってＢａｍＨ
Ｉフラグメントとして得られた。その中でKlenowコ―ド
領域の両側にＢａｍＨＩリンカ―を挿入した。このＢａ
ｍＨＩフラグメントをリンカ―を使ってＳａｌ Ｉフラ
グメントに転換し、ｐＳＶ−ＶNPγ２ｂ（ＣＨ２，ＣＨ
３）の唯一のＸｈｏ Ｉ部位に挿入した。 【００６４】この抗体／酵素結合遺伝子は、ｐＳＶ−Ｖ
NPγ KlenowＨ鎖とＪ５５８Ｌ細胞系由来マウス免疫グ
ロブリンλＬ鎖との会合によりハプテン４−ヒドロキシ
−３−ニトロフェンアセチル（ＮＰ）に対する結合部位
が形成されるように、可変部ＶNPを有している。ＶNP遺
伝子はマウス免疫グロブリンγ２ｂＨ鎖のＣＨ１、ヒン
ジおよびＣＨ２領域のアミノ末端部をエンコ―ドするエ
クソンに連結されている。ＣＨ２の他の部分およびＣＨ
３の全部をエンコ―ドするＤＮＡは、５′−３′ポリメ
ラ―ゼ活性および３′−５′エキソヌクレア―ゼ活性を
指定するＥ．ｃｏｌｉ ＤＮＡポリメラ―ゼＩ遺伝子の
フラグメント（Klenowフラグメント）によって置換し
た。このFab-Klenow結合遺伝子は、Fab-Klenow転写ユニ
ットに対しポリアデニレ―ション信号を与え、かつ、ミ
コフェノ―ル酸に対する抵抗力を与えることによって安
定したトランスフェクトされた哺乳動物細胞の選択を可
能ならしめる標識ｇｐｔを与えるプラスミドベクタ―ｐ
ＳＶ２gpt 中にクロ―ンされた。 【００６５】ｐＳＶ−ＶNPγKlenowＤＮＡをＪ５５８Ｌ
細胞中に導入するためスフェロプラスト融合法を使用し
た（プロトプラスト融合およびトランスフェクトされた
クロ―ンの選択のために用いられる方法はM.S.Neuberge
r およびG.T.Williamsのタンパク質エンジニアリング：
科学、医学および産業における応用（M.Inoue およびR.
Sarma 編）Academic Press) に詳細に記載されている。
このようなトランスフェクタントをミコフェノ―ル酸を
含む培地中で選択し、このようなトランスフェクタント
の培地中のＮＰ特異的抗体の存在をラジオイムノアッセ
イにより確認した。トランスフェクタントを限界希釈法
によりクロ―ンし、高い抗体力価を示した一つの特定の
クロ―ンであるＪＷ６４／７をさらに調査するために選
んだ。 【００６６】ＪＷ６４／７によって分泌されるタンパク
質を、ハプテン−セファロ―ズソルベントで精製した生
合成的に標識した試料のＳＤＳ／ポリアクリルアミドゲ
ル電気泳動によって調べた（第１５Ｂ図）。Fab-Klenow
タンパク質の予知された構成（第１４Ｂ図）から予想さ
れるように、ゲルは２つのポリペプチド鎖すなわちλ1
Ｌ鎖に対応するバンドと分子量約96,000のＨ鎖の存在を
示している（第１５Ｂ図）。Fab-KlenowＨ鎖のKlenow部
内にはAsn-x-Thr/Ser という形の４配列が見出される。
これらの配列はＮ結合グリコシレ―ションに対する部位
を構成するのかも知れない。Fab-KlenowＨ鎖が実際にグ
リコシレ―トされなかったか否かを知るために、グリコ
シレ―ション抑止剤であるツニカマイシンの存在下で生
合成標識実験を行った。その結果（第１５Ｂ図）は、ツ
ニカマイシンは実際に分子量が減少したＨ鎖の合成をも
たらしたことを示している。ＤＭＥＭ／１０％子ウシ血
清中で増殖したＪＷ６４／７培養上清からＮＰ−セファ
ロ―ズによるアフィニティ―クロマトグラフィ―によっ
てFab-Klenowタンパク質を精製し、等質の調製物を得た
（第１５Ａ図）。収率は培養上清１リットルあたり１〜
１５mgの範囲であった。精製タンパク質の５′−３′ポ
リメラ―ゼ活性を古典的な検定法によって測定した（こ
の検定はP.Setlow、Methods Enzimol ２９巻３−１２
頁、１９７４年に記載された方法で行った）。この方法
では酵素を「活性化」ＤＮＡと１つが放射性標識された
４つのｄＮＴＰとともにインキュベ―トし、次いで放射
能の酸沈澱可能物質中への導入を行った。活性化ウシ胸
腺ＤＮＡを基質として用いるこの検定においては、Ｅ．
ｃｏｌｉから精製したＤＮＡポリメラ―ゼＩのタン白分
解フラグメント化によって調製した等質のKlenowフラグ
メントの市販の試料を使用して同一検定条件下で得られ
た７×１０3 ユニット／mgの活性と比べて、Fab-Klenow
は約 1.1×１０3 ユニット／mgの活性を示した。通常の
酵素と比較してFab-Klenowの減少した特異的活性（タン
パク質mg当りで表わしたもの）はその分子量の相違にか
んがみ予想しうるものである。しかしこれは活性上の相
違の一部を説明しうるにすぎない。ＳＤＳ／ポリアクリ
ルアミドゲル（図示せず）中の還元されていないFab-Kl
enowの検査は一価のタンパク質のほか２価のF(ab′）2
-Klenow の存在を示唆している。F(ab′）2 -Klenow は
半部位のみの反応性（half-site reactivity) を示すの
かも知れない。またはグリコシレ―ションがFab-Klenow
の特異的活性を減少させるのかも知れない。 【００６７】ＤＮＡポリメラ―ゼＩ Klenowフラグメン
トの主要な用途はＤＮＡ配列決定における鎖終止であ
る。第１６図に示すように、Fab-Klenowは実際にこの目
的のために用いて成功することができる。第１６図はチ
ェ―ンタ―ミネ―ションＤＮＡ配列決定法におけるFab-
Klenowを使用を示す。クロ―ン当り１単位のFab-Klenow
を使用してSanger et alが記載するようにＭ１３クロ―
ンからのＤＮＡ配列を決定した（F.Sanger， S.Nicklen
およびA.R.Couison 、PNAS USA ７４巻５４６３−５４
７６頁、１９７７年）。 【００６８】かくして、組替え抗体技術は、特異的な酵
素を細胞から分泌させ１工程精製で等質性のものに精製
できるように酵素を標識するために有効に応用すること
ができる。 【００６９】 【結論】上記実施例は、本発明の方法を使用することに
より、従来作ることができなかった分泌されかつ機能的
なキメラ抗体を作ることができることを示している。こ
の方法は従来知られていない多くのキメラ抗体の産生を
可能とするものである。 【００７０】
【図面の簡単な説明】
【図１】ＡはプラスミドｐＳＶ―Ｖμ１の構造を示す図
であり、ＢはプラスミドｐＳＶ―Ｖμ１で形質転換した
Ｊ５５８Ｌ細胞系によって産生されるＩｇＭの予想され
る構造を示す図である。 【図２】プラスミドｐＳＶ―Ｖμ１で形質転換したＪ５
５８Ｌ細胞系によって産生されるＩｇＭの予想される構
造を示す図である。 【図３】ＡはプラスミドｐＳＶ―ＶNPγδの構造を示す
図であり、ＢはプラスミドｐＳＶ―ＶNPγδによって形
質転換したＪ５５８Ｌ細胞系によって産生されたＦ(ab)
´2キメラ抗体を示す図である。 【図４】種々のプラスミドで形質転換したＪ５５８Ｌ細
胞系によって産生される精製産生物のポリアクリルアミ
ドゲルを示す図である。 【図５】ツニカマイシンの存在下または不存在下で種々
のプラスミドで形質転換したＪ５５８Ｌ細胞系によって
産生される精製産生物のポリアクリルアミドゲルを示す
図である。 【図６】ＡはプラスミドｐＳＶ―ＶNPγSNase の構造を
示す図であり、ＢはプラスミドｐＳＶ―ＶNPγSNase で
形質転換したＪ５５８Ｌ細胞系によって産生されたキメ
ラ抗体の予想される構造を示す図である。 【図７】SNase 活性をモニタ―するために使用されるポ
リアクリルアミドゲルを示す図である。 【図８】ＥＩＳＡ型検定を示す図である。 【図９】プラスミドｐＳＶ―ＶNPγmyc の構造を示す図
である。 【図１０】Ｆａｂ―ｍｙｃにおけるｃ―ｍｙｃ抗原決定
基に対する検定を示す図である。 【図１１】プラスミドｐＳＶ―ＶNPＨεのに構造を示す
図である。 【図１２】結合抑止検定によるキメラＩｇＥの血清分析
を示す図である。 【図１３】精製キメラＩｇＥのポリアクリルアミドゲル
を示す図である。 【図１４】ＡはプラスミドｐＳＶ―ＶNPγKlenowの構造
を示す図であり、ＢはプラスミドｐＳＶ―ＶNPγKlenow
で形質転換したＪ５５８Ｌ細胞系によって産出されたＦ
ａｂ―γKlenowキメラ抗体の予想される構造を示す図で
ある。 【図１５】精製Ｆａｂ―γKlenowキメラ抗体のポリアク
リルアミドゲルを示す図である。 【図１６】Klenowフラグメント活性に関する検定を示す
図である。
であり、ＢはプラスミドｐＳＶ―Ｖμ１で形質転換した
Ｊ５５８Ｌ細胞系によって産生されるＩｇＭの予想され
る構造を示す図である。 【図２】プラスミドｐＳＶ―Ｖμ１で形質転換したＪ５
５８Ｌ細胞系によって産生されるＩｇＭの予想される構
造を示す図である。 【図３】ＡはプラスミドｐＳＶ―ＶNPγδの構造を示す
図であり、ＢはプラスミドｐＳＶ―ＶNPγδによって形
質転換したＪ５５８Ｌ細胞系によって産生されたＦ(ab)
´2キメラ抗体を示す図である。 【図４】種々のプラスミドで形質転換したＪ５５８Ｌ細
胞系によって産生される精製産生物のポリアクリルアミ
ドゲルを示す図である。 【図５】ツニカマイシンの存在下または不存在下で種々
のプラスミドで形質転換したＪ５５８Ｌ細胞系によって
産生される精製産生物のポリアクリルアミドゲルを示す
図である。 【図６】ＡはプラスミドｐＳＶ―ＶNPγSNase の構造を
示す図であり、ＢはプラスミドｐＳＶ―ＶNPγSNase で
形質転換したＪ５５８Ｌ細胞系によって産生されたキメ
ラ抗体の予想される構造を示す図である。 【図７】SNase 活性をモニタ―するために使用されるポ
リアクリルアミドゲルを示す図である。 【図８】ＥＩＳＡ型検定を示す図である。 【図９】プラスミドｐＳＶ―ＶNPγmyc の構造を示す図
である。 【図１０】Ｆａｂ―ｍｙｃにおけるｃ―ｍｙｃ抗原決定
基に対する検定を示す図である。 【図１１】プラスミドｐＳＶ―ＶNPＨεのに構造を示す
図である。 【図１２】結合抑止検定によるキメラＩｇＥの血清分析
を示す図である。 【図１３】精製キメラＩｇＥのポリアクリルアミドゲル
を示す図である。 【図１４】ＡはプラスミドｐＳＶ―ＶNPγKlenowの構造
を示す図であり、ＢはプラスミドｐＳＶ―ＶNPγKlenow
で形質転換したＪ５５８Ｌ細胞系によって産出されたＦ
ａｂ―γKlenowキメラ抗体の予想される構造を示す図で
ある。 【図１５】精製Ｆａｂ―γKlenowキメラ抗体のポリアク
リルアミドゲルを示す図である。 【図１６】Klenowフラグメント活性に関する検定を示す
図である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名)
C12N 15/00
C12N 5/00
C12P 21/08
ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ)
ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．(1) 非Ｉｇタンパク質の少くとも一部にペプチド結
合により結合したＩｇ分子のＨ鎖またはＬ鎖の可変部を
少くとも含む第１の鎖および(2) Ｉｇ分子のＬ鎖または
Ｈ鎖の可変部を少くとも含む第２の鎖を含むタンパク質
分子であって、該第１の鎖の可変部は該第２の鎖の可変
部に相補的であり、該第１の鎖と該第２の鎖は該相補的
な可変部が抗原結合部位を形成するよう相互に会合して
おり、該抗原結合部位と該非Ｉｇタンパク質の機能的活
性をともに有するタンパク質分子を産生する方法であっ
て、次の工程を含むタンパク質分子を産生する方法。 (a) 前記第１の鎖をエンコードするＤＮＡ配列に作用可
能に結合した適当なプロモータを含む第１の発現ベクタ
ーを調製する工程 (b) 前記第２の鎖をエンコードするＤＮＡ配列に作用可
能に結合した適当なプロモーターを含む第２の発現ベク
ターを調製する工程 (c) 哺乳動物細胞系を前記工程(a) 、(b) で調製した該
第１および第２の発現ベクターで形質転換する工程、お
よび (d) 該タンパク質分子を産生するため前記工程(c) で産
生した形質転換された細胞系を培養する工程。 ２．(1) 非Ｉｇタンパク質の少くとも一部にペプチド結
合により結合したＩｇのＨ鎖またはＬ鎖の可変部を少く
とも含む第１の鎖および(2) Ｉｇ分子のＬ鎖またはＨ鎖
の可変部を少くとも含む第２の鎖を含むタンパク質分子
であって、該第１の鎖の可変部は該第２の鎖の可変部に
相補的であり、該第１の鎖と該第２の鎖は該相補的な可
変部が抗原結合部位を形成するよう相互に会合してお
り、該抗原結合部位と該非Ｉｇタンパク質の機能的活性
をともに有するタンパク質分子を産生する方法であっ
て、次の工程を含むタンパク質分子を産生する方法 (a) (i) 前記第１の鎖をエンコードするＤＮＡ配列およ
び(ii)前記第２の鎖をエンコードする第２のＤＮＡ配列
を含み、適当なプロモータに連結された発現ベクターを
調製する工程 (b) 哺乳動物細胞系を前記工程(a) で調製した発現ベク
ターで形質転換する工程、および (c) 該タンパク質分子を産生するため前記工程(b) で産
生した形質転換された細胞系を培養する工程。
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