JP4054936B2

JP4054936B2 - Indomethacin patch

Info

Publication number: JP4054936B2
Application number: JP19678699A
Authority: JP
Inventors: 教雄飯田; 慎一長嶋
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 1999-07-09
Filing date: 1999-07-09
Publication date: 2008-03-05
Anticipated expiration: 2019-07-09
Also published as: JP2001026540A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、インドメタシンを含有する貼付剤に関し、より詳しくは、主薬のインドメタシンの有効性が高く、且つ使用感に優れたインドメタシン貼付剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
従来の外用消炎鎮痛貼付剤の主薬としては、サリチル酸グリコール，サリチル酸メチル等のサリチル酸エステル系の物が多く用いられてきたが、近年、効果及び副作用の点から、インドメタシンを主薬とする貼付剤が提案されている。このようなインドメタシン貼付剤は、インドメタシンの溶解性を向上させて、薬物としての有効性を高めるために例えばクロタミトン等の油性成分に溶解させて配合していた。
【０００３】
しかしながら、従来のインドメタシン貼付剤の場合、インドメタシンの経皮吸収性を速効的かつ持続的なものとすることによる有効性の向上という点で未だ改良の余地があった。その一方で、インドメタシンの有効性をより向上させるために、配合量を増やすと、皮膚刺激などの問題が生じるおそれがあるため、適用時の使用感を改善する技術も望まれていた。
【０００４】
本発明は上記事情に鑑みなされたもので、インドメタシンの有効性をより向上させ、且つ使用感に優れたインドメタシン貼付剤を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】
本発明者らは上記目的を達成するため鋭意検討した結果、貼付剤の含水率を６０重量％以上とし、且つポリエチレングリコールをインドメタシンと共に配合することによって、従来の含水率の低いインドメタシン貼付剤に比べて、インドメタシンの経皮吸収性が格段に向上して優れた有効性が得られることを見出し、更に、このような貼付剤の粘着基剤として、水溶性高分子化合物と共に架橋剤を配合することによって上記水溶性高分子化合物を金属架橋した水性ゲルの粘着基剤を使用すると、皮膚刺激性の問題もなく、使用感に優れ、貼付剤を皮膚に長時間貼付することが可能となり、インドメタシンの有効性がより効果的に発揮されることを知見し、本発明をなすに至った。
【０００６】
即ち、本発明は、インドメタシンと、ポリエチレングリコールと、水溶性高分子化合物と、該水溶性高分子化合物を金属架橋する架橋剤とを含有すると共に、含水率が６０重量％以上であることを特徴とするインドメタシン貼付剤を提供する。
【０００７】
以下、本発明を更に詳細に説明すると、本発明のインドメタシン貼付剤は、インドメタシン、ポリエチレングリコール、水溶性高分子化合物、該水溶性高分子化合物を金属架橋する架橋剤及び貼付剤全体に対して６０重量％以上の水を必須成分とするものである。
【０００８】
ここで、本発明の貼付剤におけるインドメタシンの配合量は、特に制限されるものではなく適宜選定することができ、通常貼付剤全体に対して０．０１〜１０％（重量％、以下同様）、特に０．１〜５％とすると好適である。配合量が少なすぎるとインドメタシン配合による薬効を十分に得られない場合があり、多すぎるとそれ以上の配合の効果が得られないのみならず、製剤設計上の不都合が生じる場合がある。
【０００９】
本発明の貼付剤は、上記インドメタシンを溶解するポリエチレングリコールを必須成分とするものであり、ポリエチレングリコールは重合度により規格されているが、その種類は特に制限されるものではなく、例えばポリエチレングリコール１００〜１００００（＃１００〜＃１００００）を好適に使用することができ、より好ましくはポリエチレングリコール１００〜３０００（＃１００〜＃３０００）、特に好ましくはポリエチレングリコール１００〜２０００（＃１００〜＃２０００）を好適に使用することができ、これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
【００１０】
本発明の貼付剤におけるポリエチレングリコールの配合量は、特に制限されるものではなく適宜選定することができ、通常貼付剤全体に対して好ましくは０．５〜２０％、より好ましくは０．５〜１０％とすると好適である。配合量が少なすぎるとインドメタシンを溶解して配合することが困難となる場合があり、多すぎるとそれ以上の配合の効果が得られないのみならず、製剤設計上の不都合が生じる場合がある。なお、同様の理由によりインドメタシンに対する配合割合は、インドメタシン：ポリエチレングリコール＝１：１００〜１：１、特に１：２５〜１：１．５とすると好適である。
【００１１】
本発明の貼付剤は、更に水溶性高分子化合物及び該水溶性高分子化合物を金属架橋する架橋剤を含有するものであり、水溶性高分子化合物が金属架橋されて水性ゲルの粘着基剤（金属架橋型含水ゲル基剤）が形成される。ここで、本発明のように含水率が６０％以上の貼付剤の場合、このような金属架橋型含水ゲル基剤が好適であり、また、架橋型含水ゲル基剤の中でも特に金属架橋型含水ゲル基剤を使用することによって、例えばエポキシ基を有する化合物により架橋した場合、未反応のエポキシ基が残存するため、薬物の安定性に影響したり、皮膚に対する刺激性が生じるおそれがあるが、このような問題のない粘着基剤が得られ、特に本発明のようにインドメタシンを含む貼付剤は、十分な有効性を発揮させるためには、皮膚に長時間貼付することが必要であることから、このような金属架橋型含水ゲル基剤が効果的である。
【００１２】
ここで、金属と架橋する水溶性高分子化合物としては、分子内にカルボキシル基を有する高分子化合物等が挙げられ、具体的には、アクリル酸類、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース及びそのナトリウム塩，カリウム塩，アルギン酸ナトリウム、無水マレイン酸共重合体、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシル基を有する天然ゴム等を挙げることができ、これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。これらの中でも、特にポリアクリル酸及び／又はポリアクリル酸塩を使用すると好適であり、ポリアクリル酸としてはいずれのものでも使用でき、その分子量及び直鎖状、分岐鎖状等の形状には特に制限はないが、分子量１万〜１０００万のものを用いることが好ましく、特に重量平均分子量が１万〜５０万未満、５０万〜２００万未満、２００万〜７００万の平均分子量を有するポリアクリル酸及びその塩を２種以上組み合わせると、使用感が向上するので好適である。なお、通常のアクリル酸を重合して得られた重合体のほか、カルボキシビニルポリマー、例えばカーボポール（商品名：米国グッドリッチ社製）等のアクリル酸重合体を一部架橋したものも好適に使用し得る。
【００１３】
また、ポリアクリル酸塩としてはポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸カリウム等のポリアクリル酸の一価金属塩、ポリアクリル酸モノエタノールアミン、ポリアクリル酸ジエタノールアミン、ポリアクリル酸トリエタノールアミン等のポリアクリル酸のアミン塩、ポリアクリル酸のアンモニウム塩等の１種又は２種以上が好適に使用し得る。
【００１４】
ここで、ポリアクリル酸とポリアクリル酸塩とを組み合わせて使用する場合、これらの配合比（重量比）は１：１０〜１０：１、特に１：９〜９：１とすることが好ましいが、ポリアクリル酸又は塩を一部中和してポリアクリル酸塩が上記比率になるようにしたものを用いても差し支えない。また、ポリアクリル酸及びポリアクリル酸塩の合計配合量は、貼付剤全体の０．１〜２０％、特に０．５〜１５％とすることが好ましく、配合量が少なすぎると粘着力が不足する場合があり、多すぎると粘度が高くなり、製造時の作業性に問題が生じたり、貼付剤を剥がす時に痛みを感じる場合があり、特にポリアクリル酸の量が多すぎると低ｐＨ領域において使用感が損なわれる場合がある。なお、ポリアクリル酸及びポリアクリル酸塩以外の金属で架橋する水溶性高分子化合物を使用する場合、その配合量は、ポリアクリル酸及びポリアクリル酸塩を使用する場合と同程度とすると、好適である。
【００１５】
本発明の貼付剤は、上述したように、金属と架橋する水溶性高分子化合物を適当な架橋剤により金属架橋するものであり、このような架橋剤としては、金属と架橋する水溶性高分子化合物を金属架橋し得る限り、その種類は特に制限されないが、特に、多価金属化合物が好適に使用される。この場合、多価金属化合物としてはマグネシウム化合物、カルシウム化合物、亜鉛化合物、カドミウム化合物、アルミニウム化合物、チタン化合物、錫化合物、鉄化合物、クロム化合物、マンガン化合物、コバルト化合物、ニッケル化合物等が使用し得るが、本発明の貼付剤は皮膚に適用するものであり、皮膚に対する安全性を考慮するならば、アルミニウム化合物、マグネシウム化合物、カルシウム化合物等を用いることが特に好ましい。
【００１６】
この場合、アルミニウム化合物、マグネシウム化合物及びカルシウム化合物はいずれのものも好適に使用し得、例えばカリウムミョウバン、アンモニウムミョウバン、鉄ミョウバン等のミョウバン類、水酸化アルミニウム、硫酸アルミニウム、塩化アルミニウム、アルミニウムグリシネート、酢酸アルミニウム、酸化アルミニウム、含ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミニウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、硝酸カルシウム、塩化カルシウム、酢酸カルシウム、酸化カルシウム、リン酸カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、これら金属を含む複塩等の水可溶性化合物、水難溶性化合物の１種又は２種以上を使用し得る。また、アルミニウム、マグネシウムを含む制酸剤も多価金属化合物として配合し得る。
【００１７】
ここで、上記架橋剤の好適な配合量は、その種類により種々異なるが、例えば上記多価金属化合物を使用する場合、その配合量は貼付剤全体の０．００１〜１０％、特に０．０１〜５％とすることが好ましい。
【００１８】
本発明の貼付剤は、更に架橋反応の速度調整剤として、例えばエデト酸（ＥＤＴＡ）二ナトリウム、クエン酸，リンゴ酸，酒石酸，ピロリン酸ナトリウム，尿素，アンモニア等の金属イオンに対してキレート若しくは配位能を持つ有機酸、有機酸塩、有機塩基などを配合することもできる。
【００１９】
本発明の貼付剤は、含水率が６０％以上、好ましくは６０〜９０％、より好ましくは６５〜８５％、更に好ましくは７０〜８０％である。含水率が低すぎると、本発明の目的とする効果が十分に得られず、高すぎるとインドメタシン、ポリエチレングリコールを十分に配合することができず、インドメタシンの有効性が十分に得られなくなる場合があるのみならず、製剤設計上の不都合が生じる場合がある。
【００２０】
本発明の貼付剤は、本発明の効果を損なわない限り、上記成分に加えて通常貼付剤の粘着基剤に添加されているその他の成分を適宜配合することもでき、例えば、金属と架橋する水溶性高分子化合物以外の水溶性高分子化合物、無機鉱物、香料、植物抽出物、インドメタシン以外の薬効成分、保湿剤、乳化剤（界面活性剤）、防腐剤、ポリエチレングリコール以外の溶解剤等を配合することができる。
【００２１】
ここで、ポリエチレングリコール以外の溶解剤としては、例えばクロタミトンを挙げることができるが、本発明の場合、ポリエチレングリコールを配合することによって、インドメタシンを溶解するので、クロタミントン等の溶解剤を無配合とすることも可能である。
【００２２】
また、金属と架橋する水溶性高分子化合物以外の水溶性高分子化合物としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロシエチルセルロース、メチルセルロース、カラギーナン、カルボキシル基を持たない天然ゴム等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上を組み合わせ使用することができる。
【００２３】
また、無機鉱物（鉱物性粉末）としては、例えばモンモリロナイト、ベントナイト、カオリン、酸化亜鉛、酸化チタン、無水ケイ酸等が挙げられる。
【００２４】
香料としては、例えばウイキョウ油、ヒマシ油、ハッカ油、ハッカハク油、ダイウイキョウ油、ケイヒ油、チョウジ油、チミアン油、テレビン油、ヘノポジ油、ヤマジン油、ユーカリ油、ラベンダー油、レモン油、オレンジ油、トウカ油、ベルガモット油、ローズ油、シトロネラ油、レモングラス油、樟脳油、ゼラニウム油等が挙げられる。また、植物抽出物としては、例えばアロエ、アニス、アンジェリカ、安息香、イモーテル、カミツレ、カモミール、ガーリック、カルダモン、ガルバナム、キャラウェイ、キャロットシード、グアヤックウッド、グレープフルーツ、サイプレス、サンダルウッド、シダーウッド、ジュニパー、スターアニス、セージ、ゼラニウム、セロリ、タイム、タラゴン、テレビン、乳香、バイオレット、パイン、パセリ、バーチ、パチュリー、バラ、ヒソップ、フェンネル、ブラックペッパー．ボダイジュ花、没薬、ヤロウ、レモン、レモングラス、ローズマリー、ローレル、シモツケギク、シモツケソウ、ヤグルマギク、アーモンド、アザミ、アルニカ、イトスギ、ウイキョウ、エニシダ、エリカ、オオグルマ、カラシ、カロコン、カンズイ、キクニガナ、ギョウギシバ、キンセンカ、クサノオウ、クレソン、ゲンカ、ゲンチアナ、サリランボ、シカゼンシ、シラカバ、シダ、シツリシ、ショウノウ、ショウリク、ジンギョウ、スモモ、セイヨウナシ、セイヨウヒメスノキ、タイソウ、タクシャ、タンポポ、チモ、チャービル、チョレイ、テンモンドウ、トウガシ、ノイバラ、ノラニンジン、ハゴロモグサ、ハッカ、トネリコ、ヒメオドリコソウ、ヒメスイバ、ブクリョウ、ボリジ、マグワート、マヨラナ、メリッサ、モクツウ、モモ、ヤドリギ、ユーカリ、ヨクイニン、ラベンダー、レンギョウ、ワサビダイコン等からの抽出物を挙げることができるが、これらの中でも、特にカモミール、セージ、パセリ、ローズマリー、シモツケギク、シモツケソウ、ヤグルマギク、アニス、ローレル、アンジェリカ、フェンネル、ハッカ（ペパーミント、レモンバーム）、ラベンダー、タイム等からの抽出物が好適であり、このような抽出物の具体的な成分として、例えば、モノテルペン炭化水素、シネオール、ボルネオール、他にカンファー（樟脳）、リナノール、ベルベノール、フラボノイド類、コリン、アミノ酸、タンニン、植物酸、脂肪酸、青酸配糖体、サリチル酸誘導体、サルビン、縮合タンニン、フェノール酸、カルノシン酸、トリテルペン酸、ツヨン、サルベン、ピネン、アピオール、アピオリン、ミリスチシン、クマリン、カマアズレン、ファルネセン、ビサボロール、ゲラニオール、オイゲノール、テルペン、フェランドリン、アネトール、メントール、メントン、リモネン、シトラール、シトロネラール、オイゲノールアセテート等を挙げることができる。
【００２５】
本発明の貼付剤に配合できるインドメタシン以外の薬効成分としては、例えばサリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、メフェナム酸とその誘導体、フルフェナム酸とその誘導体、ブフェキサマク、イブフェナック、アルクロフェナック、プレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、１−メントール、ｄｌ−カンフル、クロタミトン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、チモール、酢酸トコフェロール、ノニル酸ワニリルアミド、ナプロキセン、ピロキシカム、カプサイシンや、更にはオオバク等の生薬末や、トウガラシエキス、アロエエキス等の生薬軟エキス、オオバク乾燥エキス等の生薬乾燥エキス、センブリ流エキス等の生薬流エキス、アルニカチンキ等の生薬チンキ、ハッカ油、ケイ皮油等の精油などが挙げられる。
【００２６】
貼付剤として用いる場合には、温感付与成分・清涼化剤を加えることが可能である。配合可能な温感付与物質としては、例えば、カプシコシド、カプサイシン、カプサイシノイド、ジヒドロキシカプサイシン、カプサンチン等のカプサイシン類似体、トウガラシエキス、トウガラシチンキ、トウガラシ末などのトウガラシ由来の温感付与物質、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、Ｎ−アシルワニリルアミド、ノニル酸ワニリルアミドなどが挙げられる。また、清涼化剤としては、カンフル、チモール、メントール、およびＮ−エチル−ｐ−メンタン−カルボキシアミド、ｐ−メンタン−３，８−ジオール、ｌ−イソプレゴール、ｌ−メンチルグリセリルエーテル等のメントール誘導体などが挙げられる。
【００２７】
保湿剤としては、例えばグリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール等を挙げることができる。
【００２８】
乳化剤としては、例えばジグリセリンモノステアレート等のポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）（１０）グリセリルモノオレエート等のポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ＰＯＥ（２５）ラウリルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル，ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸（エステル）塩、脂肪酸石けん、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、アルキル硫酸塩、Ｎ−アシルメチルタウリン塩、アルキルアンモニウム塩、酢酸ベタイン、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ビタミン誘導体、グリチルリチン酸，グリチルレチン酸及びこれらの誘導体等が挙げられ、具体的にはソルビタンモノオレート、グリセリルモノオレート、デカグリセリルモノオレート、ジグリセリルジオレート、ヘキサグリセリルモノラウレート、プロピレングリコールモノステアレート、ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレート、ＰＯＥ（６０）ソルビットテトラオレート、ＰＯＥ（４０）モノステアレート、ＰＯＥ（１０）オレイルエーテル、ＰＯＥ（１０）ノニルフェニルエーテル、ＰＯＥ（５０）硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（５）オレイン酸アミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ＰＯＥアルキルエーテル硫酸ナトリウム、ＰＯＥアルキルエーテル酢酸ナトリウム、トリＰＯＥ（１０）アルキルエーテルリン酸、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、卵黄、レシチン、イミダゾリニウムベタイン、セバシン酸ジエチル等が挙げられる。防腐剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、サリチル酸、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、硫酸オキシキノリン、クレゾール、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００２９】
本発明のインドメタシン貼付剤は、例えば湿布シートとして使用する場合は、上記必須成分及び必要に応じて上記任意成分を適宜配合して公知の方法で均一になるまで混練することによってペースト状に調製し、これを紙、編布、織布、不織布、プラスチックフィルム等のバッキングに均一に展延し、必要によりポリエチレン等のプラスチックフィルム（フェイシング）で展延面を覆い、適当な大きさに裁断し製品とする。
【００３０】
本発明のインドメタシン貼付剤は、公知のインドメタシン貼付剤と同様にして用いることにより、インドメタシンが速やかに且つ持続的に経皮吸収され、このような優れた経皮吸収性によって充分な薬効を得ることができ、皮膚刺激性に問題がなく、使用性にも優れる。
【００３１】
【発明の効果】
本発明によれば、主薬として配合されたインドメタシンの有効性が高く、且つ使用感に優れたインドメタシン貼付剤が得られる。
【００３２】
【実施例】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
【００３３】
〔実施例１〜１４、比較例１〜８〕
表１，２に示す各成分を常法に従いへンシェルミキサーにより混合撹拌して貼付剤を調製し、これを直ちに１枚（１４０×１００ｍｍ）当り１４ｇとなるように伸縮性不織布に展延、裁断して実施例及び比較例の湿布シートを製造して、下記評価を行った。結果を表１，２に併記する。なお、表１，２において、ＰＥＧはポリエチレングリコール、ＰＯＥはポリオキシエチレン、ＥＤＴＡはエデト酸を示す。
【００３４】
＜血中濃度測定＞
ウィスター系雄性ラット（５〜６週齢）１０匹を一群として実験に供した。ラットは実験前日に背部を剃毛した。実験当日、剃毛した部分に５×８ｃｍの大きさとした湿布シートを貼った後、個別ケージで飼育した。試料を適用後、２時間後及び８時間後にラットの血液を採取した。採取した血液は、常法に従って高速液体クロマトグラフィー分析に供し、予め定めておいた検量線よりインドメタシンの血中濃度を算出した。速効性は、試料適用後２時間後の血中濃度により評価した。また、持続性においては試料適用後８時間後の血中濃度により評価した。
【００３５】
＜皮膚刺激性試験＞
雄性のウサギを試験に供した。検体投与前に、健康状態が良好なウサギを選択し、背部をバリカンで除毛後、１０匹を使用動物として選定した。
【００３６】
試料を２．５×２．５ｃｍの大きさにカットし、ウサギの除毛背部に貼付し、２４時間後に検体を除去した。
【００３７】
皮膚反応の観察は、検体除去した後２４時間後に行った。判定は以下に示す判定基準に従って評点をつけ、平均値を算出した。皮膚刺激性の平均点が４．０以上において使用感が良好と判断した。
【００３８】
判定基準

【００３９】
【表１】

【００４０】
【表２】

【００４１】
表１，２の結果によれば、本発明のインドメタシン貼付剤を使用した実施例１〜１４の湿布シートは、いずれも適用２時間後にはインドメタシン１重量％配合では１３．１μｇ／ｍｌ以上、０．５重量％配合では７．３μｇ／ｍｌ以上、０．３重量％配合では５．０μｇ／ｍｌ以上、０．１重量％配合では３．６μｇ／ｍｌ以上のインドメタシン血中濃度を示し、更に８時間後にはそれぞれ２６．７μｇ／ｍｌ以上、１４．９μｇ／ｍｌ以上、１０．０μｇ／ｍｌ以上、７．５μｇ／ｍｌ以上の血中濃度を示し、インドメタシンが速やかに経皮吸収され、また、その持続性にも優れていることから、インドメタシンの経皮吸収性（速効性及び持続性）に優れているのみならず、皮膚刺激性も問題がなく、使用感に優れていることが認められる。これに対して、湿布剤の含水率が６０％未満である比較例２，４の湿布シート場合、インドメタシンの経皮吸収性に劣るのみならず、皮膚刺激性にも劣り、また、ポリエチレングリコールを欠く比較例１，３の湿布シートの場合、インドメタシンの経皮吸収性に劣ることが認められ、更に、硬化剤が水溶性高分子化合物を金属架橋し得るものではなく、水溶性高分子化合物を金属架橋した水性ゲルが含有されていない比較例５〜８の湿布シートの場合、皮膚刺激性に劣ることが認められる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a patch containing indomethacin, and more particularly to an indomethacin patch having a high efficacy of the main drug indomethacin and excellent usability.
[0002]
[Prior art and problems to be solved by the invention]
As the main agent of conventional anti-inflammatory analgesic patches, salicylic acid esters such as glycol salicylate and methyl salicylate have been used in many cases, but in recent years, patches with indomethacin as the main drug have been proposed in terms of effects and side effects. Has been. Such an indomethacin patch has been dissolved in an oily component such as crotamiton to improve the solubility of indomethacin and increase its effectiveness as a drug.
[0003]
However, in the case of conventional indomethacin patches, there is still room for improvement in terms of improving the effectiveness by making the percutaneous absorbability of indomethacin rapid and sustainable. On the other hand, increasing the blending amount in order to further improve the effectiveness of indomethacin may cause problems such as skin irritation. Therefore, a technique for improving the feeling of use at the time of application has also been desired.
[0004]
This invention is made | formed in view of the said situation, and it aims at providing the indomethacin patch which improved the effectiveness of indomethacin more and was excellent in the usability | use_condition.
[0005]
Means for Solving the Problem and Embodiment of the Invention
As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventors have determined that the moisture content of the patch is 60% by weight or more, and that polyethylene glycol is blended with indomethacin, so that it can be compared with a conventional indomethacin patch having a low moisture content. In addition, it has been found that percutaneous absorbability of indomethacin is remarkably improved and excellent effectiveness can be obtained, and further, a cross-linking agent is blended with a water-soluble polymer compound as an adhesive base of such a patch. By using an aqueous gel adhesive base obtained by metal cross-linking the above water-soluble polymer compound, it is possible to apply the patch to the skin for a long time without any problem of skin irritation and excellent in feeling of use. It has been found that the effectiveness is more effectively exhibited, and the present invention has been made.
[0006]
That is, the present invention contains indomethacin, polyethylene glycol, a water-soluble polymer compound, a crosslinking agent that metal-crosslinks the water-soluble polymer compound, and has a water content of 60% by weight or more. An indomethacin patch is provided.
[0007]
Hereinafter, the present invention will be described in more detail. The indomethacin patch of the present invention is 60% of indomethacin, polyethylene glycol, a water-soluble polymer compound, a crosslinking agent for metal-crosslinking the water-soluble polymer compound, and the entire patch. It contains at least water by weight as an essential component.
[0008]
Here, the blending amount of indomethacin in the patch of the present invention is not particularly limited and can be appropriately selected, and is generally 0.01 to 10% (% by weight, the same applies hereinafter) with respect to the entire patch, In particular, 0.1 to 5% is preferable. If the blending amount is too small, the medicinal effect of blending indomethacin may not be sufficiently obtained. If the blending amount is too large, not only the blending effect will not be obtained, but also inconvenience in formulation design may occur.
[0009]
The patch of the present invention contains polyethylene glycol that dissolves indomethacin as an essential component, and polyethylene glycol is standardized by the degree of polymerization, but the type is not particularly limited. For example, polyethylene glycol 100 10000 (# 100 to # 10000) can be suitably used, more preferably polyethylene glycol 100 to 3000 (# 100 to # 3000), particularly preferably polyethylene glycol 100 to 2000 (# 100 to # 2000). These can be used preferably, and these can be used alone or in combination of two or more.
[0010]
The blending amount of polyethylene glycol in the patch of the present invention is not particularly limited and can be appropriately selected, and is usually preferably 0.5 to 20%, more preferably 0.5 to the whole patch. 10% is preferable. If the blending amount is too small, it may be difficult to dissolve and blend indomethacin. If the blending amount is too large, not only the effects of blending will not be obtained, but also inconveniences in formulation design may occur. For the same reason, the blending ratio with respect to indomethacin is preferably indomethacin: polyethylene glycol = 1: 100 to 1: 1, particularly 1:25 to 1: 1.5.
[0011]
The patch of the present invention further contains a water-soluble polymer compound and a crosslinking agent that metal-crosslinks the water-soluble polymer compound, and the water-soluble polymer compound is metal-crosslinked to form an adhesive base ( Metal cross-linked hydrogel base) is formed. Here, in the case of a patch having a water content of 60% or more as in the present invention, such a metal-crosslinked water-containing gel base is suitable. By using a gel base, for example, when crosslinked with a compound having an epoxy group, an unreacted epoxy group remains, which may affect the stability of the drug or cause irritation to the skin. An adhesive base without such a problem is obtained, and in particular, a patch containing indomethacin as in the present invention needs to be applied to the skin for a long time in order to exhibit sufficient effectiveness. Such a metal cross-linked hydrogel base is effective.
[0012]
Here, examples of the water-soluble polymer compound that crosslinks with a metal include polymer compounds having a carboxyl group in the molecule, and specifically, acrylic acids, gelatin, carboxymethylcellulose and its sodium salt, potassium salt, Examples thereof include sodium alginate, maleic anhydride copolymer, sodium carboxymethyl starch, and natural rubber having a carboxyl group, and these can be used alone or in combination of two or more. Among these, it is particularly preferable to use polyacrylic acid and / or polyacrylic acid salt, and any polyacrylic acid can be used, and the molecular weight and the shape such as straight chain and branched chain are particularly preferable. Although there is no limitation, it is preferable to use those having a molecular weight of 10,000 to 10,000,000, particularly polyacrylic having a weight average molecular weight of 10,000 to less than 500,000, 500,000 to less than 2,000,000, and 2,000,000 to 7,000,000. It is preferable to combine two or more acids and salts thereof because the feeling in use is improved. In addition to the polymer obtained by polymerizing ordinary acrylic acid, a carboxyvinyl polymer such as a partially crosslinked acrylic acid polymer such as carbopol (trade name: manufactured by Goodrich, USA) is also suitable. Can be used.
[0013]
Polyacrylic acid salts include polyacrylic acid monovalent metal salts such as sodium polyacrylate and potassium polyacrylate, polyacrylic acid monoethanolamine, polyacrylic acid diethanolamine, polyacrylic acid triethanolamine and other polyacrylic acid. One or two or more of amine salts of acids, ammonium salts of polyacrylic acid and the like can be suitably used.
[0014]
Here, when polyacrylic acid and polyacrylic acid salt are used in combination, their blending ratio (weight ratio) is preferably 1:10 to 10: 1, particularly 1: 9 to 9: 1. In addition, a polyacrylic acid or salt partially neutralized so that the polyacrylic acid salt has the above ratio may be used. Further, the total blending amount of polyacrylic acid and polyacrylate is preferably 0.1 to 20%, particularly 0.5 to 15% of the whole patch, and if the blending amount is too small, the adhesive strength is insufficient. If the amount is too large, the viscosity will increase, causing problems in workability during production, or pain may be felt when the patch is peeled off, especially if the amount of polyacrylic acid is too large in the low pH region. Usability may be impaired. In addition, when using a water-soluble polymer compound that crosslinks with a metal other than polyacrylic acid and polyacrylate, the blending amount is preferably the same as when using polyacrylic acid and polyacrylate. It is.
[0015]
As described above, the patch of the present invention crosslinks a water-soluble polymer compound that crosslinks with a metal with an appropriate crosslinker, and examples of such a crosslinker include a watersoluble polymer that crosslinks with a metal. The type of the compound is not particularly limited as long as the compound can be metal-crosslinked, but a polyvalent metal compound is particularly preferably used. In this case, magnesium compound, calcium compound, zinc compound, cadmium compound, aluminum compound, titanium compound, tin compound, iron compound, chromium compound, manganese compound, cobalt compound, nickel compound, etc. can be used as the polyvalent metal compound. The patch of the present invention is applied to the skin, and it is particularly preferable to use an aluminum compound, a magnesium compound, a calcium compound, etc. in view of safety to the skin.
[0016]
In this case, any of aluminum compounds, magnesium compounds and calcium compounds can be suitably used, for example, alums such as potassium alum, ammonium alum, iron alum, aluminum hydroxide, aluminum sulfate, aluminum chloride, aluminum glycinate, Aluminum acetate, aluminum oxide, aluminum silicate, aluminum metasilicate, calcium hydroxide, calcium carbonate, calcium sulfate, calcium nitrate, calcium chloride, calcium acetate, calcium oxide, calcium phosphate, magnesium hydroxide, magnesium carbonate, magnesium sulfate, acetic acid Magnesium, magnesium silicate, magnesium oxide, magnesium magnesium aluminate, magnesium aluminate metasilicate, aluminate silicate Magnesium, synthetic hydrotalcite, water soluble compounds such as double salts containing these metals, may be used one or more poorly water-soluble compounds. An antacid containing aluminum and magnesium can also be blended as a polyvalent metal compound.
[0017]
Here, the suitable blending amount of the cross-linking agent varies depending on the type thereof. For example, when the polyvalent metal compound is used, the blending amount is 0.001 to 10% of the entire patch, particularly 0.01. It is preferable to set it to -5%.
[0018]
The patch of the present invention further includes a chelating agent or a coordination agent for metal ions such as disodium edetic acid (EDTA), citric acid, malic acid, tartaric acid, sodium pyrophosphate, urea, ammonia, etc. A potential organic acid, organic acid salt, organic base or the like can also be blended.
[0019]
The patch of the present invention has a water content of 60% or more, preferably 60 to 90%, more preferably 65 to 85%, and still more preferably 70 to 80%. If the water content is too low, the intended effect of the present invention cannot be sufficiently obtained, and if it is too high, indomethacin and polyethylene glycol cannot be sufficiently blended, and the effectiveness of indomethacin may not be sufficiently obtained. Not only that, there may be inconveniences in formulation design.
[0020]
As long as the effect of the present invention is not impaired, the patch of the present invention can be appropriately blended with other components usually added to the adhesive base of the patch in addition to the above-mentioned components. Contains water-soluble polymer compounds other than water-soluble polymer compounds, inorganic minerals, fragrances, plant extracts, medicinal ingredients other than indomethacin, moisturizers, emulsifiers (surfactants), preservatives, solubilizers other than polyethylene glycol, etc. can do.
[0021]
Here, as a solubilizer other than polyethylene glycol, for example, crotamiton can be mentioned, but in the case of the present invention, indomethacin is dissolved by blending polyethylene glycol, so that no solubilizer such as crotamine is blended. It is also possible to do.
[0022]
Examples of the water-soluble polymer compound other than the water-soluble polymer compound that crosslinks with metal include polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, carrageenan, and natural rubber having no carboxyl group. These can be used alone or in combination of two or more.
[0023]
Examples of the inorganic mineral (mineral powder) include montmorillonite, bentonite, kaolin, zinc oxide, titanium oxide, and anhydrous silicic acid.
[0024]
Examples of the fragrances include fennel oil, castor oil, mint oil, mint mint oil, dai fennel oil, cinnamon oil, clove oil, chimian oil, turpentine oil, henoposi oil, yamadine oil, eucalyptus oil, lavender oil, lemon oil, orange oil, Examples include touka oil, bergamot oil, rose oil, citronella oil, lemongrass oil, camphor oil, and geranium oil. Examples of plant extracts include aloe, anise, angelica, benzoin, immortelle, chamomile, chamomile, garlic, cardamom, galvanum, caraway, carrot seed, guaiac wood, grapefruit, cypress, sandalwood, cedarwood, juniper, star Anise, sage, geranium, celery, thyme, tarragon, turpentine, frankincense, violet, pine, parsley, birch, patchouli, rose, hyssop, fennel, black pepper. Bodaiju, botanical, Yarrow, Lemon, Lemongrass, Rosemary, Laurel, Shimotsukegiku, Shimosukeso, Cornflower, Almond, Thistle, Arnica, Cypress, Fennel, Enishida, Erika, Oguluma, Mustard, Calokon, Kanzui, Chrysanthemum , Celandine, watercress, genka, gentiana, sarilambo, deer, birch, fern, weeping, ginger, ginger, ginkgo, plum, pear, cinnamon, tiso, takusha, dandelion, chimo, chervil, chorei, tenmondo Neubara, Nolanin, Hagoromogusa, mint, ash, Giant licorice, Himeiba, Bukuryo, Borage, Magwort, Majorana, Melissa, Mokutsu, Mo , Mistletoe, Eucalyptus, Yokuinin, Lavender, Forsythia, Horseradish, etc., among them, among others, chamomile, sage, parsley, rosemary, shimotsukigiku, shimokeshikaku, anise, laurel, angelica Extracts from fennel, peppermint (peppermint, lemon balm), lavender, thyme, etc. are preferred, and specific components of such extracts include, for example, monoterpene hydrocarbons, cineol, borneol, camphor ( Camphor), linanol, berbenol, flavonoids, choline, amino acid, tannin, vegetable acid, fatty acid, hydrocyanic acid glycoside, salicylic acid derivative, salvin, condensed tannin, phenolic acid, carnosic acid, triterpenic acid, thuyon, salben, pi It down, Apiol, Apiorin, myristicin, coumarin, Kamaazuren, farnesene, bisabolol, geraniol, eugenol, terpenes, Ferran Dorin, anethole, menthol, menthone, limonene, citral, citronellal, and the like eugenol acetate.
[0025]
Examples of medicinal ingredients other than indomethacin that can be incorporated into the patch of the present invention include, for example, methyl salicylate, glycol salicylate, ketoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, diclofenac sodium, mefenamic acid and its derivatives, flufenamic acid and its derivatives, bufexamac, ibufenac , Alclofenac, prednisolone, hydrocortisone acetate, dexamethasone, 1-menthol, dl-camphor, crotamiton, diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine maleate, thymol, tocopherol acetate, nonylic acid vanillylamide, naproxen, piroxicam, capsaicin, and more Herbal powder such as pepper extract, herbal soft extract such as pepper extract and aloe extract, dry herb extract such as dried mackerel extract, senbu Herbal liquid extract of such flow extract, herbal tinctures such as Arnica tincture, peppermint oil, and the like essential oils such as cinnamic oil.
[0026]
When used as a patch, it is possible to add a warming imparting component / cooling agent. Examples of warmth-providing substances that can be blended include capsaicin analogs such as capsicoside, capsaicin, capsaicinoid, dihydroxycapsaicin, capsantin, capsicum extract, capsicum tincture, hot pepper-derived warmth-imparting substance such as pepper powder, benzyl nicotinate, And nicotinic acid β-butoxyethyl, N-acyl vanillyl amide, nonyl acid vanillyl amide and the like. Further, examples of the refreshing agent include camphor, thymol, menthol, and menthol derivatives such as N-ethyl-p-menthane-carboxamide, p-menthane-3,8-diol, l-isopulegol, and l-menthyl glyceryl ether. Is mentioned.
[0027]
Examples of the humectant include glycerin, sorbitol, propylene glycol and the like.
[0028]
Examples of the emulsifier include polyglycerin fatty acid esters such as diglycerin monostearate, polyoxyethylene glycerin fatty acid esters such as polyoxyethylene (POE) (10) glyceryl monooleate, polyoxyethylene fatty acid esters, and POE (25) lauryl. Polyoxyethylene alkyl ether such as ether, polyoxyalkylene alkyl ether such as polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether, polyoxyethylene alkyl ether sulfate (ester) salt, fatty acid soap, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene Sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, alkyl sulfate, N-acylmethyl taurate, alkyl ammonium salt, solid acetate , Propylene glycol fatty acid esters, vitamin derivatives, glycyrrhizic acid, glycyrrhetinic acid, and derivatives thereof, such as sorbitan monooleate, glyceryl monooleate, decaglyceryl monooleate, diglyceryl dioleate, hexaglyceryl monolaur Rate, propylene glycol monostearate, POE (20) sorbitan monooleate, POE (60) sorbite tetraoleate, POE (40) monostearate, POE (10) oleyl ether, POE (10) nonylphenyl ether, POE (50 ) Hardened castor oil, POE (5) oleic acid amide, sodium lauryl sulfate, POE alkyl ether sodium sulfate, POE alkyl ether sodium acetate, tri-POE (10) alkyl Ether phosphoric acid, stearyl trimethyl ammonium chloride, benzalkonium chloride, lauryl betaine, egg yolk, lecithin, betaine, diethyl sebacate. Examples of the preservative include benzoic acid, sodium benzoate, benzalkonium chloride, salicylic acid, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, oxyquinoline sulfate, cresol, sodium citrate and the like.
[0029]
The indomethacin patch of the present invention, for example, when used as a poultice sheet, is prepared in a paste form by appropriately blending the above essential components and, if necessary, the above optional components and kneading them by a known method. This is spread evenly on a backing of paper, knitted fabric, woven fabric, non-woven fabric, plastic film, etc. If necessary, the spread surface is covered with a plastic film (facing) such as polyethylene and cut into an appropriate size. Product.
[0030]
When the indomethacin patch of the present invention is used in the same manner as a known indomethacin patch, indomethacin is rapidly and continuously transdermally absorbed, and sufficient medicinal effects are obtained by such excellent transdermal absorbability. It can be used, has no problem with skin irritation, and has excellent usability.
[0031]
【The invention's effect】
According to the present invention, it is possible to obtain an indomethacin patch having high effectiveness of indomethacin blended as a main drug and excellent in feeling of use.
[0032]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a comparative example are shown and this invention is demonstrated concretely, this invention is not restrict | limited to the following Example.
[0033]
[Examples 1-14, Comparative Examples 1-8]
Each component shown in Tables 1 and 2 was mixed and stirred with a Henschel mixer according to a conventional method to prepare a patch, and this was immediately spread on a stretchable nonwoven fabric so as to be 14 g per sheet (140 × 100 mm). The compress sheets of the examples and comparative examples were manufactured by cutting, and the following evaluation was performed. The results are shown in Tables 1 and 2. In Tables 1 and 2, PEG represents polyethylene glycol, POE represents polyoxyethylene, and EDTA represents edetic acid.
[0034]
<Blood concentration measurement>
Ten Wistar male rats (5 to 6 weeks old) were used as a group for the experiment. Rats were shaved on the back the day before the experiment. On the day of the experiment, a poultice sheet having a size of 5 × 8 cm was attached to the shaved portion, and then reared in an individual cage. Rat blood was collected 2 and 8 hours after application of the sample. The collected blood was subjected to high performance liquid chromatography analysis according to a conventional method, and the blood concentration of indomethacin was calculated from a predetermined calibration curve. The rapid efficacy was evaluated by the blood concentration 2 hours after the sample application. The sustainability was evaluated by the blood concentration 8 hours after application of the sample.
[0035]
<Skin irritation test>
Male rabbits were subjected to the test. Prior to sample administration, rabbits with good health were selected, and after hair removal with a clipper on the back, 10 animals were selected for use.
[0036]
The sample was cut to a size of 2.5 × 2.5 cm and attached to the rabbit hair removal back, and the specimen was removed after 24 hours.
[0037]
The skin reaction was observed 24 hours after removing the specimen. Judgment was made according to the criteria shown below, and an average value was calculated. It was judged that the feeling of use was good when the average skin irritation score was 4.0 or more.
[0038]
Judgment criteria

[0039]
[Table 1]

[0040]
[Table 2]

[0041]
According to the results of Tables 1 and 2, the compressing sheets of Examples 1 to 14 using the indomethacin patch of the present invention are all at 13.1 μg / ml or more when 1% by weight of indomethacin is mixed after 2 hours of application. The indomethacin blood concentration was 7.3 μg / ml or more at the 0.5 wt% formulation, 5.0 μg / ml or more at the 0.3 wt% formulation, 3.6 μg / ml or more at the 0.1 wt% formulation, and 8 After time, blood concentrations of 26.7 μg / ml or more, 14.9 μg / ml or more, 10.0 μg / ml or more, 7.5 μg / ml or more are shown, and indomethacin is rapidly absorbed through the skin. Since it is excellent also in sustainability, it is recognized that not only the percutaneous absorbability (rapid effect and sustainability) of indomethacin is excellent, but also the skin irritation has no problem and is excellent in use feeling. On the other hand, in the case of the poultice sheet of Comparative Examples 2 and 4 where the moisture content of the poultice is less than 60%, it is not only inferior in percutaneous absorbability of indomethacin but also in skin irritation, In the case of the compress sheets of Comparative Examples 1 and 3 lacking, it is recognized that the percutaneous absorbability of indomethacin is inferior, and further, the curing agent is not capable of metal-crosslinking the water-soluble polymer compound. In the case of the poultice sheets of Comparative Examples 5 to 8 containing no metal-crosslinked aqueous gel, it is recognized that the skin irritation is inferior.

Claims

An indomethacin patch comprising indomethacin, polyethylene glycol, a water-soluble polymer compound, and a crosslinking agent for metal-crosslinking the water-soluble polymer compound, and having a water content of 60% by weight or more.