JP4460709B2 - 新規マラリア予防・治療薬 - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はキジマイシンまたはその塩を有効成分とするマラリア病の治療および予防薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
1996年に発表されたWHOのWorld Health Reportによると、結核およびジフテリアと並びマラリアは既に克服されたと考えられていた感染症であるが、マラリアは流行の兆しが見えるとして再興感染症（Reemerging Infections）に指摘されている。1995年には世界で210万人がマラリアで死亡しており、マラリア感染者に至っては2億7千万人にのぼっている。マラリアの発生地域は、地球温暖化によって、これまで希にしか確認されていなかった温帯地域にも拡大しつつあり、近い将来、日本の本州での流行も懸念されている。さらにマラリア原虫は各種薬剤に対し耐性を獲得し、撲滅を困難なものにしている。このような状況下において、マラリアの撲滅に向けてワクチンの開発、媒介する蚊の生態生理の解明、マラリア原虫の生理機構の解明、人の免疫応答の解析、病理病態解析、新規抗マラリア剤の開発など、あらゆる方面から研究がなされている。中でも、マラリアを根絶する上で新規抗マラリア剤の開発が渇望されている。
【０００３】
マラリアの治療に現在使用されている薬剤としては、キニーネ、クロロキン、ピリメタミン、メフロキン、アルテミシニン等が知られているが、それらの効果、人に対する毒性、副作用の点から、および耐性マラリア原虫の発生などから、必ずしも満足できるマラリア治療剤ではない。
【０００４】
また、ポリエーテル系抗生物質のモネンシン、ニゲリシン〔「Life Sci.」 vol. 59(20) 309〜315頁(1996)〕およびサリノマイシン〔「Zentralbl. Bakteriol., Mikrobiol. Hyg.,」〕Ser A 256(3), 305〜313頁(1984)〕等が、微生物の生産する抗マラリア活性を示す物質として知られている。しかしながら、モネンシン、ニゲリシンおよびサリノマイシンは、いずれも本発明によるキジマイシンと比較して急性経口毒性が高く、さらに抗マラリア効果も安定せず且つ低いため、現在に至るまで実用化に至っていない。
【０００５】
ポリエーテル系抗生物質MI215-NF3物質は特許第2780828号明細書に記載されている既知の抗生物質であり、アクチノマジュラ属の放線菌（FERM P-2675）の培養により生産される。その構造的特徴からポリエーテル系抗生物質と分類された。このMI215-NF3物質は今回、キジマイシンと改名された。キジマイシンは現在使用されている抗マラリア剤とは明らかに構造が異なる物質である。今回、動物を用いたキジマイシンの抗マラリア活性試験において、キジマイシンは安定して高い効果を示すことが知見された。しかも低毒性である。更にキジマイシンは、ポリエーテル系抗生物質耐性コクシジウムに有効な抗コクシジウム活性を有する点から、従来のポリエーテル系抗生物質とは多少異なる作用機序を有すると推察されている。従ってキジマイシンは抗マラリアの予防または治療剤として期待できる。これらの知見に基づいて、本発明が完成された。
【０００６】
従って、第１の本発明によると、次式(I)
で表わされるキジマイシンまたはその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有することを特徴とする、抗マラリア予防または治療薬が提供される。
【０００７】
キジマイシンの塩の例としては、第４級アンモニウム塩などの、製薬学的に許容できる無機塩との塩、ならびに製薬学的に許容できる各種金属との塩、例えばアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、更に有機塩基との塩、例えばアミンがある。
キジマイシンは、これを医薬の有効成分として使用する場合には経口的または非経口的にも投与できる。
【０００８】
第１の本発明によるマラリア疾患の治療および予防薬では、有効成分としてのキジマイシンまたはその塩を、単独に、あるいは賦型剤と混合した組成物の形に製剤できる。そして注射剤、経口剤、軟膏剤、坐剤等として製剤化できる。組成物に配合できる賦型剤は製剤学的に許容される液体状の担体、例えばグリセリン、オリーブ油、水、エタノールなど、あるいは固体担体、例えば乳糖、タルク、ペクチン、スターチなどであることが出来る。担体の種類および組成は投与経路や投与方法によって適宜選択する。
キジマイシンまたはその塩は、その投与量として0.2mgから1,500mg程度を経口的あるいは非経口的（例えば注射剤により）に投与できる。
【０００９】
第２の本発明においては、式(I)のキジマイシンまたはその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含む殺マラリア原虫剤が提供される。
【００１０】
次に、本発明で有効成分として用いるキジマイシンが、抗マラリア活性を示すことを試験例１〜２で例証し、またキジマイシンの急性毒性等の安全性について試験例３〜４で例証する。
試験例１（in vitro抗マラリア活性試験）
本試験では、キジマイシンおよび供試の比較化合物の各々につき、抗マラリア活性の試験、および哺乳動物の培養細胞を用いた細胞毒性の試験を平行して実施した。供試化合物の抗マラリア活性と細胞毒性との活性比から、その供試化合物の抗マラリア剤としての有用性を判定した。
【００１１】
１．培養熱帯熱マラリア原虫の培養
本試験には、プラスモジウム属の培養熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）FCR-3(ATCC 30932)株を被検マラリア原虫として用いた。一方、マラリア原虫用の培地は各種の濃度で供試化合物を含む濾過滅菌したPRMI1640培地で、pHを7.4に調整後、赤血球を含む人血清を10%となるように添加した。マラリア原虫の培養は、酸素濃度5.0%、炭酸ガス濃度5.0%、窒素濃度90%の環境下で、36.5℃の温度で行った。ヘマトクリット値（赤血球浮遊液中に占める赤血球の体積の割合）は、5%に調整してから使用した。培養開始時の熱帯熱マラリア原虫の初期感染率は0.1%とした。24穴培養プレートを用いて上記の環境下で赤血球と共にマラリア原虫を培養し、培地は毎日交換し、マラリア原虫による赤血球の感染率4%の時期に継代を行った。感染率は赤血球の薄層塗末標本を作成し、ギムザ染色或いはDiff-Qick染色を行った後に、顕微鏡（油浸、1,000×）下でマラリア原虫による感染赤血球の個数を計測して下記の計算式で算出した。
【００１２】
２．マラリア原虫の増殖阻害の試験方法
培養マラリア原虫に感染した赤血球を遠心で集め、血清を含む培地で洗浄を行った後、非感染赤血球を加え、初期感染率を0.3%とした。この時のヘマトクリット値は3%である。実験に用いる供試化合物は滅菌水、ジメチルホルムアミド(DMF)、あるいはジメチルスルホキシド(DMFO)に溶解した溶液としてあらかじめ用意しておく。
24穴培養プレートに供試化合物の溶液を5〜10μlずつ加え、試験は、duplicateあるいはtriplicateで行った。対照区は滅菌水、DMF、あるいはDMSOを10μlずつウエルに加えた。
【００１３】
次に、あらかじめ用意しておいた熱帯熱マラリア原虫培養液を各ウエルに990〜995μlずつ加え、静かにピペッティングを行い培地に一様に懸濁させる。
【００１４】
培養プレートはCO2−O2−N2インキュベーター中で72時間培養した後、それぞれのウエルについて、薄層塗末標本を作成した。赤血球を染色した後、顕微鏡下で観察し、供試化合物を加えた本発明区の感染率、及び対照区の感染率を算出する。
【００１５】
求めた感染率から下記の計算式によって増殖率を算出する。
後記の表１に、既存の抗マラリア剤（比較の供試化合物）及びキジマイシンについて得られた試験結果を示す。
但しａ：感染率（Zero時間の）
ｂ：供試化合物添加区の感染率
ｃ：対照区の感染率
【００１６】
３．マウス乳癌由来FM3A細胞に対する供試化合物の毒性の評価
マウス乳癌由来FM3A細胞の野生株であるF28-7株を供試細胞として用いた。培地は、ES培地に非働化した胎児牛血清を2%となるように添加したものであり、CO2濃度5%、37℃で培養した。この条件下でのマウス乳癌由来FM3A細胞の倍加時間は約12時間である。
【００１７】
前培養を行い、対数増殖期に入った供試細胞を、5×104cells/mlになるように培地で希釈する。
【００１８】
供試化合物の溶液は、マラリア原虫の抗マラリア活性測定時に調製した溶液を用いる。24穴培養プレートに供試化合物溶液を5〜10μlずつ加える（培地等を加えると最終濃度は1×10−４〜1×10−６Mとなる）。
【００１９】
試験はduplicateあるいはtriplicateで行った。対照区として滅菌水、DMF、あるいはDMSOを10μl加えたウエルも同時に用意した。次に、用意しておいた培養細胞浮遊液を990〜995μlずつ加え、静かにピペッティングを行い培地に一様に懸濁させた。これを前記の培養環境下でFM3A細胞を48時間培養した後、それぞれのウエルについて細胞数をcell counter(CC-108, Toa Medical Electronics)で計数する。
【００２０】
FM3A細胞増殖に対する阻害活性は、供試化合物を添加したウエルの細胞数及び対照区の細胞数から、次式で算出する。これより供試化合物の細胞毒性を評価する。
但しＡ：細胞数（Zero時間の）
Ｂ：対照区：48時間培養後の細胞数
Ｃ：供試化合物添加区：48時間培養後の細胞数
【００２１】
マラリア原虫に対する供試化合物の薬効判定は、下記の選択毒性を基準にして行う。ここで選択毒性とは、下記のことである。
【００２２】
上記のEC50値とは、マラリア原虫、あるいはFM3A細胞の培地に供試化合物を添加していない対照区のマラリア原虫感染率、あるいは増殖率を100%とみなして、供試化合物の添加によって、対照区のマラリア原虫またはFM3A細胞の増殖を50%阻害する供試化合物濃度のことである（モル濃度で表示する）。
【００２３】
試験例２（in vivo抗マラリア活性試験）
１．使用マウスおよびマラリア原虫
マウスは、ICR系の体重26〜31g、５週令の雄を１群５匹用いる。実験にはネズミマラリア原虫（Plasmodium berghei NK65株)を用いる。本マラリア原虫は、マウスに感染すると急激に増殖し、感染マウスをことごとく死亡させる猛毒株として知られている。
２．試験方法
ネズミマラリア原虫（Plasmodium berghei NK65株)に感染したICRマウスの心臓から採血し、赤血球に対するネズミマラリア原虫の感染率を測定した。次いで採血した血液サンプルの１mlの赤血球浮遊液あたり５×106匹の原虫となるように調整し、非感染マウスの尾静脈に0.2ml接種する。この原虫接種の時を０日として、それぞれ２時間、１日、２日、３日後に、DMSO(100μm)に溶解させた供試化合物を腹腔内に投与した。４日目に、マウス尾部静脈より血液を採取し、血液の塗抹標本を作成し、顕微鏡下で観察した。無処理区と処理区との感染率を測定した。
【００２４】
この結果、キジマイシンは５mg/kgの濃度で70％の率で原虫の増殖を抑制する高い活性を示した。一方、同時に行った実験において、現在臨床に用いられている比較化合物としてのアルテミシニン（５mg/kg）の投与区では、45％の率で原虫増殖を抑制した。
【００２５】
試験例３（マウスにおける急性経口毒性試験）
ICR系雄性マウス(５週令）を用いて、キジマイシン（モノNa塩)の経口投与による急性毒性試験を行った。経口投与時のキジマイシンのLD50値は180.3mg/kgを示した。従って、本発明によるキジマイシンの急性経口毒性は、モネンシン[mice(経口投与)でLD50 43.8±5.2mg/kg]およびサリノマイシン[mice(経口投与)でLD50 50mg/kg]と比較して３倍以上も低毒性であった。
【００２６】
【発明の効果】
本発明によれば、新規な抗マラリア剤として、新規な化学構造を有ししかも安全性の高いキジマイシンまたはその塩を有効成分として含有するマラリア疾患の予防・治療薬が提供される。
【発明の属する技術分野】
本発明はキジマイシンまたはその塩を有効成分とするマラリア病の治療および予防薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
1996年に発表されたWHOのWorld Health Reportによると、結核およびジフテリアと並びマラリアは既に克服されたと考えられていた感染症であるが、マラリアは流行の兆しが見えるとして再興感染症（Reemerging Infections）に指摘されている。1995年には世界で210万人がマラリアで死亡しており、マラリア感染者に至っては2億7千万人にのぼっている。マラリアの発生地域は、地球温暖化によって、これまで希にしか確認されていなかった温帯地域にも拡大しつつあり、近い将来、日本の本州での流行も懸念されている。さらにマラリア原虫は各種薬剤に対し耐性を獲得し、撲滅を困難なものにしている。このような状況下において、マラリアの撲滅に向けてワクチンの開発、媒介する蚊の生態生理の解明、マラリア原虫の生理機構の解明、人の免疫応答の解析、病理病態解析、新規抗マラリア剤の開発など、あらゆる方面から研究がなされている。中でも、マラリアを根絶する上で新規抗マラリア剤の開発が渇望されている。
【０００３】
マラリアの治療に現在使用されている薬剤としては、キニーネ、クロロキン、ピリメタミン、メフロキン、アルテミシニン等が知られているが、それらの効果、人に対する毒性、副作用の点から、および耐性マラリア原虫の発生などから、必ずしも満足できるマラリア治療剤ではない。
【０００４】
また、ポリエーテル系抗生物質のモネンシン、ニゲリシン〔「Life Sci.」 vol. 59(20) 309〜315頁(1996)〕およびサリノマイシン〔「Zentralbl. Bakteriol., Mikrobiol. Hyg.,」〕Ser A 256(3), 305〜313頁(1984)〕等が、微生物の生産する抗マラリア活性を示す物質として知られている。しかしながら、モネンシン、ニゲリシンおよびサリノマイシンは、いずれも本発明によるキジマイシンと比較して急性経口毒性が高く、さらに抗マラリア効果も安定せず且つ低いため、現在に至るまで実用化に至っていない。
【０００５】
ポリエーテル系抗生物質MI215-NF3物質は特許第2780828号明細書に記載されている既知の抗生物質であり、アクチノマジュラ属の放線菌（FERM P-2675）の培養により生産される。その構造的特徴からポリエーテル系抗生物質と分類された。このMI215-NF3物質は今回、キジマイシンと改名された。キジマイシンは現在使用されている抗マラリア剤とは明らかに構造が異なる物質である。今回、動物を用いたキジマイシンの抗マラリア活性試験において、キジマイシンは安定して高い効果を示すことが知見された。しかも低毒性である。更にキジマイシンは、ポリエーテル系抗生物質耐性コクシジウムに有効な抗コクシジウム活性を有する点から、従来のポリエーテル系抗生物質とは多少異なる作用機序を有すると推察されている。従ってキジマイシンは抗マラリアの予防または治療剤として期待できる。これらの知見に基づいて、本発明が完成された。
【０００６】
従って、第１の本発明によると、次式(I)
【０００７】
キジマイシンの塩の例としては、第４級アンモニウム塩などの、製薬学的に許容できる無機塩との塩、ならびに製薬学的に許容できる各種金属との塩、例えばアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、更に有機塩基との塩、例えばアミンがある。
キジマイシンは、これを医薬の有効成分として使用する場合には経口的または非経口的にも投与できる。
【０００８】
第１の本発明によるマラリア疾患の治療および予防薬では、有効成分としてのキジマイシンまたはその塩を、単独に、あるいは賦型剤と混合した組成物の形に製剤できる。そして注射剤、経口剤、軟膏剤、坐剤等として製剤化できる。組成物に配合できる賦型剤は製剤学的に許容される液体状の担体、例えばグリセリン、オリーブ油、水、エタノールなど、あるいは固体担体、例えば乳糖、タルク、ペクチン、スターチなどであることが出来る。担体の種類および組成は投与経路や投与方法によって適宜選択する。
キジマイシンまたはその塩は、その投与量として0.2mgから1,500mg程度を経口的あるいは非経口的（例えば注射剤により）に投与できる。
【０００９】
第２の本発明においては、式(I)のキジマイシンまたはその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含む殺マラリア原虫剤が提供される。
【００１０】
次に、本発明で有効成分として用いるキジマイシンが、抗マラリア活性を示すことを試験例１〜２で例証し、またキジマイシンの急性毒性等の安全性について試験例３〜４で例証する。
試験例１（in vitro抗マラリア活性試験）
本試験では、キジマイシンおよび供試の比較化合物の各々につき、抗マラリア活性の試験、および哺乳動物の培養細胞を用いた細胞毒性の試験を平行して実施した。供試化合物の抗マラリア活性と細胞毒性との活性比から、その供試化合物の抗マラリア剤としての有用性を判定した。
【００１１】
１．培養熱帯熱マラリア原虫の培養
本試験には、プラスモジウム属の培養熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）FCR-3(ATCC 30932)株を被検マラリア原虫として用いた。一方、マラリア原虫用の培地は各種の濃度で供試化合物を含む濾過滅菌したPRMI1640培地で、pHを7.4に調整後、赤血球を含む人血清を10%となるように添加した。マラリア原虫の培養は、酸素濃度5.0%、炭酸ガス濃度5.0%、窒素濃度90%の環境下で、36.5℃の温度で行った。ヘマトクリット値（赤血球浮遊液中に占める赤血球の体積の割合）は、5%に調整してから使用した。培養開始時の熱帯熱マラリア原虫の初期感染率は0.1%とした。24穴培養プレートを用いて上記の環境下で赤血球と共にマラリア原虫を培養し、培地は毎日交換し、マラリア原虫による赤血球の感染率4%の時期に継代を行った。感染率は赤血球の薄層塗末標本を作成し、ギムザ染色或いはDiff-Qick染色を行った後に、顕微鏡（油浸、1,000×）下でマラリア原虫による感染赤血球の個数を計測して下記の計算式で算出した。
２．マラリア原虫の増殖阻害の試験方法
培養マラリア原虫に感染した赤血球を遠心で集め、血清を含む培地で洗浄を行った後、非感染赤血球を加え、初期感染率を0.3%とした。この時のヘマトクリット値は3%である。実験に用いる供試化合物は滅菌水、ジメチルホルムアミド(DMF)、あるいはジメチルスルホキシド(DMFO)に溶解した溶液としてあらかじめ用意しておく。
24穴培養プレートに供試化合物の溶液を5〜10μlずつ加え、試験は、duplicateあるいはtriplicateで行った。対照区は滅菌水、DMF、あるいはDMSOを10μlずつウエルに加えた。
【００１３】
次に、あらかじめ用意しておいた熱帯熱マラリア原虫培養液を各ウエルに990〜995μlずつ加え、静かにピペッティングを行い培地に一様に懸濁させる。
【００１４】
培養プレートはCO2−O2−N2インキュベーター中で72時間培養した後、それぞれのウエルについて、薄層塗末標本を作成した。赤血球を染色した後、顕微鏡下で観察し、供試化合物を加えた本発明区の感染率、及び対照区の感染率を算出する。
【００１５】
求めた感染率から下記の計算式によって増殖率を算出する。
後記の表１に、既存の抗マラリア剤（比較の供試化合物）及びキジマイシンについて得られた試験結果を示す。
ｂ：供試化合物添加区の感染率
ｃ：対照区の感染率
【００１６】
３．マウス乳癌由来FM3A細胞に対する供試化合物の毒性の評価
マウス乳癌由来FM3A細胞の野生株であるF28-7株を供試細胞として用いた。培地は、ES培地に非働化した胎児牛血清を2%となるように添加したものであり、CO2濃度5%、37℃で培養した。この条件下でのマウス乳癌由来FM3A細胞の倍加時間は約12時間である。
【００１７】
前培養を行い、対数増殖期に入った供試細胞を、5×104cells/mlになるように培地で希釈する。
【００１８】
供試化合物の溶液は、マラリア原虫の抗マラリア活性測定時に調製した溶液を用いる。24穴培養プレートに供試化合物溶液を5〜10μlずつ加える（培地等を加えると最終濃度は1×10−４〜1×10−６Mとなる）。
【００１９】
試験はduplicateあるいはtriplicateで行った。対照区として滅菌水、DMF、あるいはDMSOを10μl加えたウエルも同時に用意した。次に、用意しておいた培養細胞浮遊液を990〜995μlずつ加え、静かにピペッティングを行い培地に一様に懸濁させた。これを前記の培養環境下でFM3A細胞を48時間培養した後、それぞれのウエルについて細胞数をcell counter(CC-108, Toa Medical Electronics)で計数する。
【００２０】
FM3A細胞増殖に対する阻害活性は、供試化合物を添加したウエルの細胞数及び対照区の細胞数から、次式で算出する。これより供試化合物の細胞毒性を評価する。
Ｂ：対照区：48時間培養後の細胞数
Ｃ：供試化合物添加区：48時間培養後の細胞数
【００２１】
マラリア原虫に対する供試化合物の薬効判定は、下記の選択毒性を基準にして行う。ここで選択毒性とは、下記のことである。
上記のEC50値とは、マラリア原虫、あるいはFM3A細胞の培地に供試化合物を添加していない対照区のマラリア原虫感染率、あるいは増殖率を100%とみなして、供試化合物の添加によって、対照区のマラリア原虫またはFM3A細胞の増殖を50%阻害する供試化合物濃度のことである（モル濃度で表示する）。
試験例２（in vivo抗マラリア活性試験）
１．使用マウスおよびマラリア原虫
マウスは、ICR系の体重26〜31g、５週令の雄を１群５匹用いる。実験にはネズミマラリア原虫（Plasmodium berghei NK65株)を用いる。本マラリア原虫は、マウスに感染すると急激に増殖し、感染マウスをことごとく死亡させる猛毒株として知られている。
２．試験方法
ネズミマラリア原虫（Plasmodium berghei NK65株)に感染したICRマウスの心臓から採血し、赤血球に対するネズミマラリア原虫の感染率を測定した。次いで採血した血液サンプルの１mlの赤血球浮遊液あたり５×106匹の原虫となるように調整し、非感染マウスの尾静脈に0.2ml接種する。この原虫接種の時を０日として、それぞれ２時間、１日、２日、３日後に、DMSO(100μm)に溶解させた供試化合物を腹腔内に投与した。４日目に、マウス尾部静脈より血液を採取し、血液の塗抹標本を作成し、顕微鏡下で観察した。無処理区と処理区との感染率を測定した。
【００２４】
この結果、キジマイシンは５mg/kgの濃度で70％の率で原虫の増殖を抑制する高い活性を示した。一方、同時に行った実験において、現在臨床に用いられている比較化合物としてのアルテミシニン（５mg/kg）の投与区では、45％の率で原虫増殖を抑制した。
【００２５】
試験例３（マウスにおける急性経口毒性試験）
ICR系雄性マウス(５週令）を用いて、キジマイシン（モノNa塩)の経口投与による急性毒性試験を行った。経口投与時のキジマイシンのLD50値は180.3mg/kgを示した。従って、本発明によるキジマイシンの急性経口毒性は、モネンシン[mice(経口投与)でLD50 43.8±5.2mg/kg]およびサリノマイシン[mice(経口投与)でLD50 50mg/kg]と比較して３倍以上も低毒性であった。
【００２６】
【発明の効果】
本発明によれば、新規な抗マラリア剤として、新規な化学構造を有ししかも安全性の高いキジマイシンまたはその塩を有効成分として含有するマラリア疾患の予防・治療薬が提供される。
Claims (2)
- 次式(I)
で表されるキジマイシン(kijimicin)またはその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有することを特徴とする、マラリア疾患の治療および予防薬。 - 次式(I)
で表されるキジマイシンまたはその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有することを特徴とする、殺マラリア原虫剤。
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| US11324763B2 (en) | 2014-03-25 | 2022-05-10 | National University Corporation Kagawa University | Malaria transmission prevention agent having rare sugar as effective component thereof and malarial parasite growth regulating agent |
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2000
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