JP6918957B2 - Ｇｐｒ８４受容体拮抗剤およびその使用 - Google Patents

Description

本発明は、G蛋白質共役型受容体84（G protein-coupled receptor 84、GPR84と略する）のリガンド分子に関する。本発明に係るリガンド分子は、GPR84の拮抗活性を有し、競合的にGPR84の作動剤による当該受容体の活性化を阻害することができ、GPR84の高度発現または過剰な興奮性による関連疾患、たとえば多発性硬化症、炎症性腸疾患、関節炎などの治療に有用である。

GPR84（G protein-coupled receptor 84、G蛋白質共役型受容体84）は、2001年にWittenbergerらによって初めて発見された中鎖脂肪酸（C9-C14）受容体で（J. Mol. Biol. 2001, 307, 799-813）、GPR84は主に骨髄、末梢血白血球（好中球、好酸球、好塩基球を含む）および脂肪細胞で発現される。リポ多糖（Lipopolysaccharide、LPS）の存在下において、単球/マクロファージにおけるGPR84の発現が上方調節され、中鎖脂肪酸はGPR84が顕著に上方調節された細胞系RAW264.7の細胞におけるIL-12 p40サブユニットの発現によって、Th1細胞の免疫応答を調節し、炎症の発生を促進し、多発性硬化症（multiple sclerosis、MS）、炎症性腸疾患、関節炎などの炎症性疾患の発生の過程において重要な役割を果たす。また、肥満、糖尿病などの代謝性疾患の発生は慢性炎症と密接に関連し、マクロファージが脂肪組織に浸潤した時、サイトカインを分泌して炎症反応の発生を促進すると同時に、脂肪細胞におけるGPR84の発現が増加し、これはGPR84も脂肪酸代謝と免疫系の間の交差調節に関与することを示す。

GPR84は炎症の発生を促進することができるため、炎症関連疾患の発生の過程において重要な役割を果たす。そのため、GPR84拮抗剤で当該GPR84の活性を阻害すると、炎症関連疾患、たとえば多発性硬化症、炎症性腸疾患、関節炎などを治療することができる。

今まで、GPR84の拮抗剤は、ベルギーのGalapagos社の2つの特許だけが報告されている（WO 2013/092791、WO 2014/095798）。この2つの特許では、当該拮抗剤はいずれもジヒドロピリミジノイソキノリノンという母核構造を有することが示された。同年12月に、同社によって、GPR84拮抗剤GLPG1205（構造は未公開）はデキストラン硫酸ナトリウム（dextran sulphate sodium、DSS）によって誘導されたマウス炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease、IBD）モデルにおいて、経口投与量が3 mg/kg/dの場合、明らかに腸炎の症状を緩和することができ、効果は臨床陽性用薬物であるシクロスポリン（cyclosporin、20 mg/kg/d）およびスルファサラジン（sulfazalazine、25 mg/kg/d）に相当することが報告された（J Crohns Colitis 2015, 9 Suppl 1, S387；J Crohns Colitis 2015, 9 Suppl 1, S92-3）。GLPG1205のI期臨床試験はすでに1年前に完成されたが、同社は、2016年1月末に、IIa期臨床試験において、GLPG1205の炎症性腸疾患に対する治療効果はプラセボに対して有意差がなく、今回の臨床試験は失敗に終わって、具体的な結果は今年の上半期に公開すると報告した。GLPG1205は、ほかの適応症の治療薬として開発を続けられる可能性がある。

GLPG1205の臨床試験の挫折は、当該化合物自身の活性または薬らしさに欠陥があるかもしれないが、GPR84は依然として炎症性疾患の標的治療における有効な標的である。現在、GPR84の研究はまだ初期段階、その詳しい病理学的機能およびその免疫調節における作用はさらなる解明が必要であるが、高活性と高選択性を有するGPR84拮抗剤の発見によって、かならず当該受容体の機能の研究、標的の検証の研究および当該受容体を標的とする薬物の研究・開発が促進される。

本発明の目的は、新規なGPR84の拮抗剤およびその製造方法と使用を提供することにある。

本発明の第一の側面では、式Iで表される構造の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

（式において、YはOまたはSで、ZはH、またはLi、Na、K、Ca、Mg、Cu、Fe、Zn、Al、Mnといった金属のイオン、またはNH₃、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドロキソコバラミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンといった塩基の共役酸である。
L₃、L₆はそれぞれ独立にO、S、NHまたはCH₂である。
環A、B、C、Dはそれぞれ独立にC₆〜C₁₀芳香環、C₃〜C₁₀シクロアルカン環、C₃〜C₁₀ヘテロシクロアルカン環、C₃〜C₁₀ヘテロ芳香環である。
R₁、R₂、R₃、R₄はそれぞれ独立に環A、B、C、Dにおける1〜4個の置換基を表し、各置換基はそれぞれ独立に、なし、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、F、Cl、Br、I、-C_rH_2r-L₇-C_sH_2s+1、-C_rH_2r-N(C_tH_2t+1)-C_sH_2s+1、置換または無置換のC₁〜C₆アルキル基、置換または無置換のC₃〜C₆シクロアルキル基、置換または無置換のC₆〜C₁₀アリール基、置換または無置換のC₃〜C₁₀ヘテロアリール基で、上記置換とはC₁〜C₆アルキル基、C₁〜C₆アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、-COO-C₁〜C₆アルキル基、-COOHからなる群から選ばれる1個または複数の置換基を有することで、L₇はそれぞれ独立にO、S、NHで、各rは独立に0〜6の整数で、各sは独立に0〜6の整数で、各tは独立に1〜6の整数である。
L₂、L₅はそれぞれ独立に、なし、CH、Nである。
L₁、L₄はそれぞれ独立に、なし、CH、O、S、SO、SO₂、-CH=CH-、CO、-C(=CH₂)-、置換または無置換のC₁〜C₆アルキレン基、-NH-、-N(C₁〜C₄アルキル基)-、C₃〜C₆シクロアルキル基またはC₃〜C₆ヘテロシクロアルキル基で、前記置換とはC₁〜C₆アルキル基、C₁〜C₆アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基からなる群から選ばれる1個または複数の置換基を有することである。

は単結合または二重結合を表す。）

もう一つの好適な例において、環A、B、C、Dはそれぞれ独立にベンゼン環、C₃〜C₆シクロアルカン環、C₃〜C₆ヘテロシクロアルカン環、C₃〜C₆ヘテロ芳香環である。
もう一つの好適な例において、環A、B、C、Dはそれぞれ独立にベンゼン環、チオフェン環、フラン環、ピリジン環、ピリミジン環、オキサゾール環、チアゾール環、ピラゾール環、ピロール環、フラン環、シクロヘキサン環、シクロペンタン環またはシクロヘプタン環である。
もう一つの好適な例において、R₁、R₂、R₃、R₄はそれぞれ独立に環A、B、C、Dにおける1または2または3個の置換基を表し、各置換基はそれぞれ独立に、なし、置換または無置換のC₁〜C₄アルキル基、-C_rH_2r-L₇-C_sH_2s+1、-C_rH_2r-N(C_tH_2t+1)-C_sH_2s+1、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、F、Cl、Brで、上記置換とはハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、-COO-C₁〜C₆アルキル基、-COOHからなる群から選ばれる1個または複数の置換基を有することで、L₇はそれぞれ独立にO、S、NHで、各rは独立に0〜4の整数で、各sは独立に0〜4の整数で、各tは独立に1〜4の整数である。

もう一つの好適な例において、L₁、L₄はそれぞれ独立に、なし、CH、O、S、SO、SO₂、-CH=CH-、CO、-C(=CH₂)-、置換または無置換のC₁〜C₄アルキレン基、-NH-、-N(C₁〜C₃アルキル基)-、C₃〜C₆シクロアルキル基またはC₃〜C₆オキサシクロアルキル基で、前記置換とはC₁〜C₆アルキル基、C₁〜C₆アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基からなる群から選ばれる1個または複数の置換基を有することである。
もう一つの好適な例において、C₃〜C₆オキサシクロアルキル基は-C(ジオキソラン)-である。
もう一つの好適な例において、L₂および/またはL₅がなしの場合、L₃および/またはL₆に連結した炭素と環Bおよび/または環Dの炭素は-CH=CH-を形成している。
もう一つの好適な例において、L₂および/またはL₅がCHまたはNの場合、L₃および/またはL₆に連結した炭素とL₂および/またはL₅は-CH=CH-または-CH=N-を形成している。

もう一つの好適な例において、R₁は環Aにおける1〜2個の置換基を表し、各置換基はそれぞれ独立に、なし、-O(C₁〜C₄)アルキル基、ヒドロキシ基、F、Cl、Br、I、C₁〜C₄アルキル基、C₁〜C₄ハロアルキル基、-C₂H₄COOH、-C₂H₄COOC₂H₅である。
もう一つの好適な例において、R₂は環Bにおける1〜2個の置換基を表し、各置換基はそれぞれ独立に、なし、-O(C₁〜C₄)アルキル基、ヒドロキシ基、F、Cl、Br、I、C₁〜C₄アルキル基、C₁〜C₄ハロアルキル基、-C₂H₄COOH、-C₂H₄COOC₂H₅である。
もう一つの好適な例において、R₃は環Cにおける1〜2個の置換基を表し、各置換基はそれぞれ独立に、なし、-O(C₁〜C₄)アルキル基、ヒドロキシ基、F、Cl、Br、I、C₁〜C₄アルキル基、C₁〜C₄ハロアルキル基、-C₂H₄COOH、-C₂H₄COOC₂H₅である。
もう一つの好適な例において、R₄は環Dにおける1〜2個の置換基を表し、各置換基はそれぞれ独立に、なし、-O(C₁〜C₄)アルキル基、ヒドロキシ基、F、Cl、Br、I、C₁〜C₄アルキル基、C₁〜C₄ハロアルキル基、-C₂H₄COOH、-C₂H₄COOC₂H₅である。

もう一つの好適な例において、L₁は、なし、CH、CH₂、O、-N(C₁〜C₂アルキル基)-、S、-CH=CH-、-C(=CH₂)-、-C(=O)-、-CH(CH₃)-、-CH₂CH₂-、-C(CH₂CH₂)-、-S(=O)-、-SO₂-または-C(-OCH₂CH₂O-)-である。
もう一つの好適な例において、L₄は、なし、CH、CH₂、O、-N(C₁〜C₂アルキル基)-、S、-CH=CH-、-C(=CH₂)-、-C(=O)-、-CH(CH₃)-、-CH₂CH₂-、-C(CH₂CH₂)-、-S(=O)-、-SO₂-または-C(-OCH₂CH₂O-)-である。
もう一つの好適な例において、L₂がなしの場合、L₃に連結した炭素と環Bの炭素は-CH=CH-を形成している。
もう一つの好適な例において、L₅がなしの場合、L₆に連結した炭素と環Dの炭素は-CH=CH-を形成している。
もう一つの好適な例において、L₂がCHまたはNの場合、L₃に連結した炭素とL₂は-CH=CH-または-CH=N-を形成している。
もう一つの好適な例において、L₅がCHまたはNの場合、L₆に連結した炭素とL₅は-CH=CH-または-CH=N-を形成している。

もう一つの好適な例において、前記化合物は、

である。

あるいは、もう一つの好適な例において、式Iに記載の各環および置換基はそれぞれ独立に明細書に記載の具体的な各化合物における相応する基である。

本発明の第二の側面では、第一の側面に記載の化合物の製造方法であって、

式S1化合物、式S2化合物および式S3化合物を原料とし、反応させて式Iで表される構造を有する化合物を得る工程を含む方法を提供する。
（ただし、R₁、R₂、R₃、R₄、L₁、L₂、L₃、L₄、L₅、L₆、Y、Z、環A、B、C、Dの定義は前記の通りで、

は単結合または二重結合を表す。
XはF、Cｌ、BｒまたはIである。）

本発明の第三の側面では、第一の側面に記載の化合物の製造方法であって、
以下の工程を含む方法を提供する。

（ただし、R₁、R₂、R₃、R₄、L₁、L₂、L₃、L₄、L₅、L₆、Y、Z、環A、B、C、Dの定義は前記の通りで、

は単結合または二重結合を表す。
XはF、Cｌ、BｒまたはIである。）

本発明の第四の側面では、第一の側面に記載の化合物または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む薬物組成物を提供する。

本発明の第五の側面では、第一の側面に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは第四の側面に記載の薬物組成物の使用であって、
（i） GPR84拮抗剤の製造における使用、
（ii） GPR84拮抗剤としての使用、
（iii）GPR84受容体の高度発現または過剰な興奮性による関連疾患を治療する薬物の製造における使用
を提供する。
もう一つの好適な例において、前記疾患は多発性硬化症、炎症性腸疾患、または関節炎である。

本発明の第五の側面では、GPR84受容体の高度発現または過剰な興奮性による関連疾患を治療する方法であって、必要な患者に本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法を提供する。

別途に定義しない限り、本文に用いられるすべての専門用語と科学用語は、当業者に熟知される意味と同様である。また、記載の内容と類似あるいは同等の方法および材料は、いずれも本発明の方法に用いることができる。ここで記載の好ましい実施方法及び材料は例示のためだけである。
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（たとえば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組み合わせ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。

具体的な実施形態
本願の発明者は幅広く深く研究したところ、初めて、競合的にGPR84の作動剤による当該受容体の活性化を阻害することができ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、関節炎などを含む、GPR84の高度発現または過剰な興奮性による関連疾患を治療する薬物の製造に有用である、新規な構造のGPR84の拮抗剤を研究・開発した。これに基づき、本発明を完成させた。

定義
本発明において、C₆〜C₁₀とは6〜10個の炭素原子を有することで、C₃〜C₆とは3〜6個の炭素原子を有することで、ほかも同じように表記する。
0〜4の整数とは0、1、2、3、4で、6〜10個の炭素原子とは6、7、8、9、10この炭素原子で、ほかも同じように表記する。

本発明において、別途に説明しない限り、芳香環、シクロアルカン環、アルキル基などの用語は当業者に熟知の意味と同様である。たとえば、アルキル基とは飽和の直鎖または分岐鎖の炭化水素基で、たとえば-CH₃または-CH(CH₃)₂が挙げられる。アルキレン基とは飽和の炭化水素基から形態上で2つの1価の水素が離脱して残った部分で、メチレン基（-CH₂-）、エチレン基（-CH₂CH₂-）などを含むが、これらに限定されない。アルコキシ基とは-O-(アルキル基)で、-OCH₃、-OCH₂CH₃などを含むが、これらに限定されない。シクロアルキル基とは飽和の環状炭化水素基で、たとえばシクロへキシル基が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基とは少なくとも1つのヘテロ原子（たとえばN、OまたはS）を含む飽和の環状炭化水素基である。ヘテロ芳香環とは少なくとも1つのヘテロ原子を含む飽和の芳香環である。

別途に説明しない限り、本明細書に記載の芳香環、ヘテロ芳香環、シクロアルカン環、アルキル基、アルキレン基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基などは置換のものと無置換のものの両方を含み、可能な置換基はC₁〜C₁₀アルキル基、C₂〜C₁₀アルケニル基、C₂-C₁₀アルキニル基、C₃-C₂₀シクロアルキル基、C₃-C₂₀シクロアルケニル基、C₁-C₂₀ヘテロシクロアルキル基、C₁-C₂₀ヘテロシクロアルケニル基、C₁-C₂₀アルコキシ基、アリール基、アリーロキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリーロキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基やカルボン酸エステル基などを含むが、これらに限定されない。

GPR84拮抗剤
本発明によって提供されるGPR84拮抗剤は、式Iの構造を有する化合物である。

（各置換基の定義は前記と同様である。）

最も好ましくは、本発明に係る式I化合物は実施例で製造された化合物である。
また、本発明はその薬学的に許容される塩を提供するが、式I化合物と無機塩基または有機塩基系化合物が反応して得られる塩が含まれる。
無機塩基から得られる塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などを含むが、これらに限定されない。特に好ましくは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。

薬学的に許容される有機無毒塩基から得られる塩では、前記塩基は第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミンの塩、自然に存在する置換アミンを含む置換のアミン、シクロアミンや塩基性イオン交換樹脂、たとえばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドロキソコバラミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含むが、これらに限定されない。

製造方法
式I化合物は、下記経路1〜経路6のうちのいずれかによって実現することができる。
経路1：
反応はピリジンで行われる。反応温度は60℃〜100℃である。反応時間は約1〜24時間必要である。反応完了後、AcOEt、Et₂O、CH₂Cl₂、CHCl₃などの溶媒で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した後、低温で減圧で溶媒を除去し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーにかけて目的産物を得、得られた産物はNMRなどの方法によって確認する。
原料S1=S3の場合、当該反応は2当量の原料S1が必要で、得られた産物P1は対称構造である。原料S1≠S3の場合、反応で生成するのはP1〜P3の3つの産物の混合物で、各産物はカラムクロマトグラフィーによって分離する。

各置換基の定義は前記の通りである。

経路2：
反応はトルエンで行われる。使用される塩基はヘキサメチルジシラザンで、反応温度は80℃〜120℃である。反応時間は約1〜24時間必要である。反応完了後、AcOEt、Et₂O、CH₂Cl₂、CHCl₃などの溶媒で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した後、低温で減圧で溶媒を除去し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーにかけて目的産物を得、得られた産物はNMRなどの方法によって確認する。

原料S4=S6の場合、当該反応は2当量の原料S1が必要で、得られた産物P1は対称構造である。原料S4≠S6の場合、反応で生成するのはP1〜P3の3つの産物の混合物で、各産物はカラムクロマトグラフィーによって分離する。
各置換基の定義は前記の通りである。

経路3：塩形成

原料P2をEAに溶解させ、塩基（Mの共役塩基、Mの水酸化物またはMの炭酸化合物）の水溶液を入れて2回洗浄し、水層をEAで逆抽出、EA層を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて産物P4を得る。
Mは、Li、Na、K、Ca、Mg、Cu、Fe、Zn、Al、Mnといった金属のカチオン、
またはNH₃、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドロキソコバラミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩基の共役酸である。ほかの各置換基の定義は前記の通りである。

経路4：脱アルキル基

原料P5を乾燥したDCMに溶解させ、N₂の保護において、ドライアイス-アセトンで冷却しながらBBr₃のDCM溶液を滴下した後、すこしずつ室温に昇温させ、一晩撹拌する。反応液に水を入れて希釈し、EAで抽出し、EA層を食塩水で洗浄し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって産物P6を得る。
R1'はC1〜C4アルキル基で、ほかの各置換基の定義は前記の通りである。

経路5：加水分解

原料P7をDCM/MeOHの混合溶液に溶解させ、室温で撹拌しながらNaOH水溶液を入れ、室温で反応させる。反応完了後、反応液を減圧で濃縮してMeOHを除去し、さらに水を入れて希釈し、1N HClでpH=2になるように調整した後、EAで抽出し、食塩水で洗浄し、有機相を無水Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、濃縮し、得られた粗製品をPE/DCMで再結晶させ、加水分解物P8を得る。
R₅はC1〜C4アルキル基で、L₇はC1〜C4アルキレン基で、ほかの各置換基の定義は前記の通りである。

経路6：酸化

原料P9をMeOHに溶解させ、室温で撹拌しながらオキソンの水溶液を滴下し、室温で一晩反応させる。反応液に水を入れて希釈し、EAで抽出し、食塩水で洗浄し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって産物P10および11を得る。

用途
式I化合物は、GPR84の拮抗剤として、競合的にGPR84の作動剤による当該受容体の活性化を阻害することができ、GPR84の高度発現または過剰な興奮性による関連疾患を治療する薬物の製造に有用で、前記疾患は多発性硬化症、炎症性腸疾患、関節炎などを含む。

薬物組成物
本発明の薬物組成物は、治療有効量の式I化合物またはその薬学的に許容される塩と、1つまたは複数の薬用可能な担体とを含有する。

「薬用可能な担体」、「薬学的に許容される担体」または「薬学的に使用可能な担体」とは、ヒトに適用でき、且つ十分な純度および充分に低い毒性を持たなければならない、1種または複数種の相溶性固体または液体フィラーまたはゲル物質をいう。「相溶性」とは、組成物における各成分が本発明の活性成分（式I化合物またはその薬学的に許容される塩）と、またその同士の間で配合することができ、活性成分の効果を顕著に低下させないことをいう。薬用可能な担体の部分の例の一部として、セルロースおよびその誘導体(たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートなど)、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤(たとえばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム)、硫酸カルシウム、植物油(たとえば大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブオイルなど)、多価アルコール(たとえばプロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど)、乳化剤(たとえばツイン（登録商標）)、湿潤剤(たとえばドデシル硫酸ナトリウム)、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質除去蒸留水などがある。

本発明の化合物および薬物組成物は様々な形態が可能で、たとえば、カプセル、錠剤、顆粒剤、溶液状、粉剤、散剤やシロップなどの形態で経口投与してもよく、あるいは注射剤の形態で非経口投与してもよく、本発明の化合物および薬物組成物は適当な固体または液体の担体に存在してもよく、適当な注射または点滴用の消毒器具に存在してもよい。上記製剤は、通常の製薬方法によって製造することができる。
本発明の化合物および医薬品組成物は、ヒトおよび動物を含む哺乳動物の臨床使用に用いることが可能で、口、鼻または胃腸管などの経路で投与することができる。最も好ましい投与経路は、経口投与である。

本発明で説明された上記特徴、あるいは実施例で説明された特徴は任意に組み合わせることができる。本願説明書で開示されたすべての特徴はいずれの組成物の様態とも併用することができ、説明書で開示された各特徴は、任意の相同、同等あるいは類似の目的の代替性特徴に置き換えることができる。そのため、特に説明しない限り、開示された特徴は同等あるいは類似の特徴の一般的な例にすぎない。

以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例で具体的な条件が示されていない実験方法は、通常、たとえばSambrookら、「モレキュラー・クローニング：研究室マニュアル」(ニューヨーク、コールド・スプリング・ハーバー研究所出版社、1989) に記載の条件などの通常の条件に、あるいは、メーカーのお薦めの条件に従う。特に説明しない限り、百分率および部は重量百分率および重量部である。

下記実施例において、NMRはVarian 製のMercury-VX 300MまたはMercury-VX400M装置によって測定され、NMR校正は、δ H 7.26 ppm(CDCl₃)、2.50 ppm(DMSO-d₆)、3.15 ppm(CD₃OD)である。試薬は主に上海化学試薬公司から提供された。TLC薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは山東煙台会友シリカゲル開発有限公司によって生産され、型番はHSGF 254で、化合物の精製に使用された順相カラムクロマトグラフィーのシリカゲルは山東青島海洋化工社支社によって生産され、型番はzcx-11で、200〜300メッシュである。

実施例1
化合物CLH514の製造

G1の合成は文献：J. Med. Chem. 2010, 53, 7021-7034; PCT Int. Appl., 2009016085, 05 Feb 2009を参照する。G1の類似物は、一部は試薬会社から購入することができ、ほかはG1の合成と相同または類似の経路によって製造された。
原料G1（510 mg, 2.25 mmol）乾燥したピリジン（2.5 mL）に溶解させ、N₂の保護において再蒸留したPOCl₃（207 μL, 2.25 mmol）を滴下し、130℃で3h反応させた。反応液を室温に冷却し、水を入れて希釈し、6N HClでpH = 2になるように調整し、EAで抽出し、水層で3回逆抽出し、無水Na₂SO₄で乾燥した。ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/MeOH = 20/1〜10/1）にかけ、目的化合物CLH514を得た（230 mg，40％，白色固体）。¹H NMR (d₆-DMSO, 300 MHz): δ 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.41-7.50 (m, 4H), 7.20-7.40 (m, 12H), 3.56 (br, 1H).

同様の方法によって以下の化合物を合成した。

実施例2
化合物CLH536の製造

原料G1（2.635g, 11.64 mmol）を乾燥したピリジン（10 mL）に溶解させ、N₂の保護において再蒸留したPOCl₃（0.610 mL, 6.64 mmol）を滴下し、130℃で3h反応させた。反応液を室温に冷却し、水を入れて希釈し、6N HClでpH = 2になるように調整し、EAで抽出し、EA層を飽和Na₂CO₃で洗浄し、水層で3回逆抽出し、無水Na₂SO₄で乾燥した。ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/MeOH = 20/1〜10/1）にかけ、目的化合物CLH536を得た（2.247 g，72％，白色固体）。¹H NMR (d₆-DMSO, 300 MHz): δ 7.72 (dd, J = 5.4 Hz, 1.8 Hz, 2H), 7.40-7.44 (m, 4H), 7.15-7.35 (m, 12H)。

同様の方法によって以下の化合物を合成した。

実施例3
化合物CLH666の製造

原料G2は試薬会社から購入され、原料G3の合成はG1と相同の合成経路を使用した。
原料G2（62.7 mg, 0.192 mmol）、G3（49.2 mg，0.192 mmol）を乾燥したピリジン（0.5 mL）に溶解させ、N₂の保護において再蒸留したPOCl₃（21 μL, 0.230 mmol）を滴下し、130℃で2h反応させた。反応液にEAを入れて希釈した後、水を入れて希釈し、6N HClでpH=1になるように調整し、EAで3回抽出し、EA層をそれぞれ飽和食塩水、飽和Na₂CO₃で洗浄し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/MeOH = 20/1〜6/1）にかけ、目的化合物CLH666を得た（23 mg，18％，白色固体）。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.53 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16-7.37 (m, 5H), 6.83-7.16 (m, 8H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.75-4.00 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.43 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

実施例4
化合物CLH568、CLH582の製造

原料CLH596a（45.2 mg，0.076 mmol）を乾燥したDCM（1 mL）に溶解させ、N₂の保護において、ドライアイス-アセトンで冷却しながら2N BBr₃のDCM溶液（190 μL，0.3 mmol）を滴下した後、室温に戻し、一晩撹拌した。反応液に水を入れて希釈し、EAで3回抽出し、EA層をそれぞれ食塩水、飽和Na₂CO₃で洗浄し、有機相を濃縮し、シリカゲル分取プレートによって精製し（DCM/MeOH = 7/1で2回）、産物を得た。

CLH568（18.3 mg，42.3％，白色固体）。¹H NMR (d₆-DMSO, 300 MHz): δ 9.50-9.70 (br, 2H), 7.47 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.10-7.35 (m, 10H), 7.04 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.89 (J = 7.8 Hz, 2H).
CLH582（11.2 mg，25.3%，白色固体）。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.30-7.40 (m, 3H), 7.15-7.26 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70-7.05 (m, 8H), 6.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H).

実施例5
化合物CLH680の製造

原料CLH736（13 mg，0.018 mmol）を4 mLのメタノールに溶解させ、室温で撹拌しんがら1N NaOH水溶液（1 mL）を入れ、室温2h反応させた。反応液を減圧で濃縮してMeOHを除去した後、水を入れて希釈し、1N HClでpH=2になるように調整した後、EAで抽出し、食塩水で洗浄し、水層を1回逆抽出し、ろ過し、濃縮し、得られた粗製品をPE/DCMで再結晶させ、産物CLH680を得た（8.8 mg，72％，白色固体）。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.20-7.40 (m, 6H), 6.90-7.15 (m, 8H), 3.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 6H).

同様の方法によって以下の化合物を合成した。

実施例6
化合物CLH600、CLH584、CLH568aの製造

原料CLH536（100 mg，0.186 mmol）をMeOH（20 mL）に溶解させ、室温で撹拌しながらオキソン（モノ過硫酸水素カリウム複塩，500 mg，1.627 mmol）的H₂O（20 mL）溶液を滴下し、室温で一晩反応させた。反応液に水を入れて希釈し、EAで抽出し、食塩水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/MeOH = 25/1〜6/1）にかけ、産物を得た：

CLH600（20 mg，18％，白色固体）。 ¹H NMR (d₆-DMSO, 300 MHz): δ 8.16 (s, 2H), 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 7.65-7.80 (m, 8H), 7.50-7.65 (m, 4H).
CLH584（12 mg，11％，白色固体）。 ¹H NMR (d₆-DMSO, 300 MHz): δ 8.00-8.12 (m, 3H), 7.46-7.80 (m, 11H), 7.30-7.46 (m, 4H).
CLH568a（10 mg，9％，白色固体）。¹H NMR (d₆-DMSO, 300 MHz): δ 6.60-7.90 (m, 8H), 7.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.32-7.50 (m, 7H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H).

実施例7
化合物XYF532の製造
原料G1（226 mg，1 mmol）をTHF（4 mL）に溶解させ、氷浴においてメチルマグネシウムブロミドのエチルエーテル溶液（3 mol/L，0.5 mL）を滴下し、室温に昇温させて3時間反応させ、飽和塩化アンモニウムを入れて反応をクエンチングした。EAで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥後、塩酸/酢酸エチル溶液（4 mol/L，2 mL）を入れ、室温で一晩反応させ、反応液を濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって分離し（PE/EA=20/1〜10/1）、産物G4を得た（135 mg、収率60％）。

原料G4（135 mg，0.60 mmol）を四塩化炭素（5 mL）に溶解させ、順にNBS（139 mg，0.78mmol）およびAIBN（10 mg）を入れ、加熱して還流させながら5時間反応させた後、室温に冷却し、ろ過して固体を除去し、ろ液を濃縮してカラムクロマトグラフィーによって分離し、産物G5を得た（82mg、収率45％）。

原料G5（100mg，0.33mmol）および次亜リン酸アミン塩（11mg ，0.13mmol）を無水トルエン（1.5 mL）に溶解させ、アルゴンガスの保護においてヘキサメチルジシラザン（HMDS，110 μL，0.53mmol）を入れ、加熱して一晩還流させた。室温に冷却し、回転乾燥でトルエンを除去し、ジクロロメタン：メタノール（1:1）を入れて溶解させ、回転乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/MeOH = 25/1〜6/1）にかけ、産物XYF532を得た（30mg、収率43％）。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.10-7.40 (m, 18H), 2.96-3.27 (br, 4H).

実施例8
1．実験の目的
本発明の化合物のGPR84の拮抗活性テストを行った。
2．材料の由来
ヒト由来のGPR84細胞系は、HEK293細胞系にGPR84およびGα16タンパク質をコードするプラスミドを形質導入して得られた。蛍光色素Fluo-4 AMはInvitrogen社から購入された。

3．テストの原理
細胞内において、Ca²⁺イオンは非常に重要なG蛋白質共役型受容体シグナル経路のセカンドメッセンジャーで、Gα₁₆タンパク質と共役したGPR84が作動剤と結合すると、細胞内におけるCa²⁺イオンの濃度は顕著に増加する。Fluo-4はCa²⁺イオンに特異的な蛍光プローブで、Ca²⁺イオンと定量的に結合して蛍光を放出することができる。そのため、蛍光検出法によって、96ウェルまたは384ウェルの平底マイクロプレートにおいて化合物の作動活性または拮抗活性を検出する。

GPR84拮抗剤の受容体に対する阻害効果の検出：GPR84細胞を蛍光色素Fluo-4でインキュベートした後、異なる濃度の拮抗化合物を入れて一定の時間インキュベートし、作動剤がGPR84と結合する部位(拮抗結合部位)を取らせ、さらに一定の濃度の作動剤（6-OAU）をいれ、拮抗化合物と結合部位を競合させ、同時に波長が485 nmの光源で励起させて波長525 nmで細胞内におけるカルシウムイオンの濃度変化による色素の蛍光強度の変化を検出し、GraphPad PRISMソフトによって化合物の半数阻害濃度（IC₅₀）を算出した。

4．実験の過程
HBSSの調製：0.4 g/L KCl (5.4 mM)、0.12 g/L Na₂HPO₄・12H₂O (0.3 mM)、0.06 g/L KH₂PO₄ (0.4 mM)、0.35 g/L NaHCO₃ (4.2 mM)、0.14 g/L CaCl₂ (1.3 mM)、0.10 g/L MgCl₂・6H₂O (0.5 mM)、0.05 g/L MgSO₄ (0.6 mM)、8.0 g/L NaCl (137 mM)で、上記各成分を量って超純水で溶解させ、塩酸またはNaOH溶液でpHが7.4になるように調整し、ろ過し、4℃で1か月保存した。
カルシウム緩衝液の調製：まず、560 mM D-グルコース(100×)ストック水溶液、250 mM 1,2-ジフェニル-4-(2-フェニルスルフィニル)エチル-3,5-ピラゾリジンジオン(1000×)ストック液を調製した。さらに、100 mLのHBSSにBSA（0.5 g）、560 mMのD-グルコースストック液（1 mL）および250 mM 1,2-ジフェニル-4-(2-フェニルスルフィニル)エチル-3,5-ピラゾリジンジオンストック液（100 μL）を入れ、最終濃度がそれぞれ0.5％ BSA、5.6 mM D-グルコース、250 μM 1,2-ジフェニル-4-(2-フェニルスルフィニル)エチル-3,5-ピラゾリジンジオンになるようにし、均一に混合し、使用直前に調製した。

色素の調製：まず、3％のCremophor EL(100×)をPBSで溶解させたストック液および2 mM Fluo-4(1000×)をDMSOで溶解させたストック液を調製した後、1 mLの色素の調製はまず1 μLの2 mM Fluo-4 AMと10 μLの3％のCremophor ELを均一に混合し、さらに1 mLのカルシウム緩衝液で希釈して均一に混合した。
4万個/ウェルの密度で細胞を96ウェル細胞培養プレートに接種し、続いて細胞密度が80〜90％になるように24時間以上培養して実験の検出に使用した。被験の細胞ウェルにおける培養液を吸い取り、新しく調製した色素を40 μl/ウェルで入れ、37度のインキュベーターで恒温で40〜50分間インキュベートした。

細胞のインキュベート過程における化合物の調製（この工程は事前に用意してもよい）：実験前に新しくカルシウム緩衝液を調製して拮抗剤として使用される化合物を最終使用濃度の1.5倍に希釈し、作動剤として使用される化合物を最終使用濃度の3倍に希釈した（DMSOで溶解させた化合物の場合、DMSOの最終使用濃度が1％以下になるようにする）。
インキュベート工程が完了した後、色素を全部吸い取り、カルシウム緩衝液で1洗浄した後、50 μLの異なる濃度の拮抗剤を含むカルシウム緩衝液に替えてさらに10 minインキュベートした。
FlexStation IIIマイクロプレート検出装置によって25 μL/ウェルで一定の濃度（一般的に作動剤のEC₈₀程度の有効濃度とする）の作動剤を含むカルシウム緩衝液を入れて刺激し、同時に波長が485 nmの光源で励起させて波長525 nmで細胞内におけるカルシウムイオンの濃度変化による色素の蛍光強度の変化を検出した。

5．実験結果

各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。

Claims (10)

1. 式I：
   

   

   式中において、
   YはOまたはSであり、
   ZはH、金属のイオン、または塩基の共役酸であり、ここで、金属はLi、Na、K、Ca、Mg、Cu、Fe、Zn、Al、およびMnからなる群から選択され；塩基はNH₃、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、アミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドロキソコバラミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンからなる群から選択され、
   L₃、L₆はそれぞれ独立にOまたはCH₂であり、
   環A、B、C、Dはそれぞれ独立にC₆〜C₁₀芳香環、C₃〜C₁₀シクロアルカン環、C₃〜C₁₀ヘテロシクロアルカン環、C₃〜C₁₀ヘテロ芳香環であり、
   R₁、R₂、R₃、R₄はそれぞれ独立に環A、B、C、Dにおける1〜4個の置換基を表し、各置換基はそれぞれ独立に、なし、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、F、Cl、Br、I、-C_rH_2r-L₇-C_sH_2s+1、-C_rH_2r-N(C_tH_2t+1)-C_sH_2s+1、置換または無置換のC₁〜C₆アルキル基、置換または無置換のC₃〜C₆シクロアルキル基、置換または無置換のC₆〜C₁₀アリール基、置換または無置換のC₃〜C₁₀ヘテロアリール基であり、前記置換とは、C₁〜C₆アルキル基、C₁〜C₆アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、-COO-C₁〜C₆アルキル基、-COOHからなる群から選ばれる1個または複数の置換基を有することであり、L₇はそれぞれ独立にO、S、NHであり、各rは独立に0〜6の整数であり、各sは独立に0〜6の整数であり、各tは独立に1〜6の整数であり、
   L₂、L₅はそれぞれ独立に、なし、またはCHであり、
   L₁、L₄はそれぞれ独立に、なし、CH、O、S、SO、SO₂、-CH=CH-、CO、-C(=CH₂)-、置換または無置換のC₁〜C₆アルキレン基、-NH-、-N(C₁〜C₄アルキル基)-、C₃〜C₆シクロアルキル基またはC₃〜C₆ヘテロシクロアルキル基であり、前記置換とは、C₁〜C₆アルキル基、C₁〜C₆アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基からなる群から選ばれる1個または複数の置換基を有することであり、
   

   

   は単結合または二重結合を表す、
   で表される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
2. 環A、B、C、Dが、それぞれ独立に、ベンゼン環、C₃〜C₆シクロアルカン環、C₃〜C₆ヘテロシクロアルカン環、C₃〜C₆ヘテロ芳香環であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
3. R₁、R₂、R₃、R₄が、それぞれ独立に、環A、B、C、Dにおける1または2または3個の置換基を表し、各置換基はそれぞれ独立に、なし、置換または無置換のC₁〜C₄アルキル基、-C_rH_2r-L₇-C_sH_2s+1、-C_rH_2r-N(C_tH_2t+1)-C_sH_2s+1、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、F、Cl、Br、Iであり、前記置換とは、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、-COO-C₁〜C₆アルキル基、-COOHからなる群から選ばれる1個または複数の置換基を有することであり、L₇はそれぞれ独立にO、S、NHであり、各rは独立に0〜4の整数であり、各sは独立に0〜4の整数であり、各tは独立に1〜4の整数であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
4. L₁、L₄が、それぞれ独立に、なし、CH、O、S、SO、SO₂、-CH=CH-、CO、-C(=CH₂)-、置換または無置換のC₁〜C₄アルキレン基、-NH-、-N(C₁〜C₃アルキル基)-、C₃〜C₆シクロアルキル基またはC₃〜C₆オキサシクロアルキル基であり、前記置換とは、C₁〜C₆アルキル基、C₁〜C₆アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基からなる群から選ばれる1個または複数の置換基を有することであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
5. L₂および/またはL₅がなしの場合、L₃および/またはL₆に連結した炭素と環Bおよび/または環Dの炭素は-CH=CH-を形成しているか、あるいは
   L₂および/またはL₅がCHの場合、L₃および/またはL₆に連結した炭素とL₂および/またはL₅は-CH=CH-を形成していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
6. 

   

   

   

   
   であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
7. 請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
   式S1化合物、式S2化合物および式S3化合物を原料とし、反応させて式P2で表される構造を有する化合物を得;
   P2で表される化合物をEAに溶解させ、Zの共役塩基、Zの水酸化物またはZの炭酸化合物を添加して式Iで表される化合物を得る工程：
   

   

   ただし、R₁、R₂、R₃、R₄、L₁、L₂、L₃、L₄、L₅、L₆、Y、環A、B、C、Dの定義は請求項１の通りであり、
   

   

   は単結合または二重結合を表し、
   Zは金属のイオン、または塩基の共役酸であり、ここで、金属はLi、Na、K、Ca、Mg、Cu、Fe、Zn、Al、およびMnからなる群から選択され；塩基はNH ₃ 、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、アミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドロキソコバラミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンからなる群から選択され；
   XはF、Cｌ、BｒまたはIである、
   を含むことを特徴とする前記方法。
8. 請求項１に記載の化合物の製造方法であって、以下の工程：
   式S1化合物、式S2化合物および式S3化合物を原料とし、反応させて式P2で表される構造を有する化合物を得;
   P2で表される化合物をEAに溶解させ、Zの共役塩基、Zの水酸化物またはZの炭酸化合物を添加して式Iで表される化合物を得る工程：
   

   

   ただし、R₁、R₂、R₃、R₄、L₁、L₂、L₃、L₄、L₅、L₆、Y、環A、B、C、Dの定義は請求項１の通りであり、
   

   

   は単結合または二重結合を表し、
   ZはH、金属のイオン、または塩基の共役酸であり、ここで、金属はLi、Na、K、Ca、Mg、Cu、Fe、Zn、Al、およびMnからなる群から選択され；塩基はNH ₃ 、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、アミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドロキソコバラミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンからなる群から選択され；
   XはF、Cｌ、BｒまたはIである、
   を含むことを特徴とする前記方法。
9. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、
   薬学的に許容される担体と、
   を含むことを特徴とする薬物組成物。
10. 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項９に記載の薬物組成物の使用であって、
    （i） GPR84拮抗剤の製造に使用されること、
    （ii） GPR84拮抗剤（対象からヒトを除く）として使用されること、
    （iii）GPR84受容体の高度発現または過剰な興奮性による関連疾患を治療する薬物の製造に使用されること、
    を特徴とする前記使用。