JPS609026B2 - いおう含有ピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２−メチル−３−ヒドロキシ−４−エチルア
ミノメチル−５−メチル−メルカプトメチルーピリジン
（１）およびその酸付加塩の新規で有利な製法に関する
。

前記化合物は価値ある薬理学的性質を示す。

従って、それらは医薬剤として使用され得る。特にそれ
らは脳波において好ましい作用を示す。前記化合物にい
くつかの製法が既知であるが、しかしながらこれらの方
法は各種の不利点を有する。すなわち１つにはそれらは
純粋な生成物を生成せず、そして１つには収量が不満足
である。今や前記化合物が特に本発明の新規な製法によ
り著しい高収率でそして高純度で得られることが見出さ
れた。本発明の対象は、一般式０ （式中Ｘは○またはＳでありそしてＲは日、１〜４個の
炭素原子を有するアルキルまたはペンジルである）のピ
リジン誘導体または前記化合物の塩をエチルアミンで処
理しそして所望により得られた塩基（１）を酸で処理し
てその生理学的に許容し得る酸付加塩の１種に変換する
ことを特徴とする、２ーメチルー３ーヒドロキシ−４−
エチルアミノメチル−５ーメチルメルカプトメチルーピ
リジン（１）およびその酸付加塩の製法である。

出発物質の１種すなわち２ーメチルー３ーヒドロキシ−
４−ヒドロキシメチル−５ーメチルメルカプトメチルー
ピリジン（ロ）（式中Ｘは○でありそしてＲは日である
）は既知である。式０の他の化合物もまた例えば式Ｄ（
式中×は○でありそしてＲは日である）の化合物をＳＯ
Ｃ１２と反応させて２−メチル−３ーヒドロキシ−４−
クロロメチル−５−メチルメルカプトメチルーピリジン
を生成させそして次いで式Ｒ−Ｘ−Ｎａ（例えばナトリ
ウムメチレート、硫化水素ナトリウムまたはナトリウム
ベンジルメルカプチド）のアルコレートまたはメルカプ
チドと反応せしめるような既知の方法で製造され得る。
エチルアミンとの式０の化合物の反応はそれが低沸点で
あるゆえに、所望により例えば窒素またはアルゴンのよ
うな不活性ガスを添加して加圧下（約１０仇ｔ以下）で
行なうのが適当である。

不活性溶媒も存在することができ、例えばメタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはブ
タノールのようなアルコールである。反応温度は約２０
ｑｏないし約２５０こＣ好ましくは１３０００なし、し
２３０つ○が適当である。所望により得られた塩基（１
）は通常の方法によって酸と反応させて相当する酸付加
塩に転換し得る。

この反応においては生理学的に許容し得る塩を生成する
ような酸が使用され得る。すなわち無機酸例えば硫酸、
硝酸、塩酸はたは臭化水素酸のよいなハロゲン化水素酸
、オルトりん酸のようなりん酸またはスルフアミン酸が
使用され、さらに有機酸特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪
族、芳香族または複索環式のモノーまたはポリ塩基性カ
ルボン酸またはスルホン酸、例えばぎ酸、酢酸、プロピ
オン酸、ビバリン酸、ジェチル酢酸、マロン酸、こはく
酸、ピメリン酸、フマル酸、マレィン酸、乳酸、酒石酸
、りんご酸、〈えん酸、グルコン酸、アスコルビン酸、
安息香酸、サリチル酸、２ーフェニルプロピオン酸、ニ
コチン酸、ィソニコチン酸、メタンスルホン酸またはェ
タンスルホン酸、ェタンジスルホン酸、２−ヒドロキシ
ェタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルェン
スルホン酸またはナフタリンモノおよびジスルホン酸も
また使用され得る。所望により式１の化合物の遊離塩基
がその塩から例えば水酸化ナトリウムまたはカルシウム
あるいは炭酸ナトリウムまたはカルシウムのような強塩
基で処理することによって遊離され得る。

本発明による方法は塩基（１）の化合物およびその酸付
加塩を著しい高収率でそして著しく純粋な形態（実際上
副生成物を含まない）で生成する。このようにして得ら
れた化合物はさらに精製することないこ通常の医薬製剤
に直接転換され得る。実施例 １ メタノール７５０机中２ーメチルー３−ヒドロキシ−４
−メトキシメチルー５ーメチルメルカプトメチルーピリ
ジン１５０夕の溶液を礎洋付オートクレープ中で液体エ
チルアミンと一緒に１４０００に６時間加熱する。

この混合物を濃縮し、エタノール性塩酸３００の‘を残
留物に添加し、混合物を冷却し、そして得られた２−メ
チル−３−ヒドロキシ−４−エチルアミノメチル−５−
メチルメルカプトメチルーピリジンジ塩酸塩を吸引ろ過
しそして少量のメタノールおよびエーテルで洗浄する（
融点２３８００）。実施例 ２ 縄杵付オ−トクレープ中で液体エチルアミン１．８そお
よび氷袷メタノール１．８その混合物を２−メチル−３
−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−５ーメチルメル
カプトメチルーピリジン１ｋ９に添加する。

オートクレープ中に１瓜ｔの窒素圧を与えた後に前記混
合物を鷹拝しながら６時間１５０℃に加熱する。混合物
を冷却し、濃縮し、残留物をィソプロパノールに溶解さ
せそして再び濃縮する。得られた粗塩基をメタノール中
に溶解させ、この溶液を木炭で処理しそしてろ過する。
塩酸をｐＨ１．５になるまでろ液に加える。ジ塩酸塩が
冷却下に晶出する（融点２３８℃）。実施例 ３ ２−メチル−３ーヒドｏキシー４ーメルカプトメチルー
５ーメチルメルカプトメチルーピリジン６４５の９、エ
タノール２泌およびエチルアミン２の‘の混合物を封管
中で１５０ｏｏに６時間加熱する。

前記混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上クロロホル
ム／メタノール／酢酸エチル（７：２：１）でクロマト
グラフィー処理しそして２ーメチルー３ーヒドロキシー
４ーエチルアミノメチル一５−メチルメルカプトメチル
ーピリジンを得る（融点鼠〜６５００）。実施例 ４ 封管中２−メチル−３−ヒドロキシ−４・５ービス−（
メチルメルカプトメチル）−ピリジン６９０の９、イソ
プロパノール２の【およびエチルアミン２の‘の混合物
を２２０午０に６時間加熱する。

前記混合物を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィ
ー処理しそして２ーメチルー３−ヒドロキシ−４ーエチ
ルアミノメチル−５−メチルメルカプトメチルーピリジ
ンを得る（融点６４〜６５ｏｏ）実施例 ５２−メチル
−３ーヒドロキシー４ーベンジルメルカプトメチル一５
ーメチルメルカプトメチルーピリジンを実施例４と同様
に処理してそれと同一の最終生成物を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式II ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＸはＯまたはＳでありそしてＲはＨ、１〜４個の
   炭素原子を有するアルキルまたはベンジルである）のピ
   リジン誘導体またはその酸付加塩をエチルアミンで処理
   しそして所望により得られる塩基（I）を酸で処理して
   その生理学的に許容し得る酸付加塩に変換することを特
   徴とする、２−メチル−３−ヒドロキシ−４−エチルア
   ミノメチル−５−メチルメルカプトメチル−ピリジン（
   I）およびその酸付加塩の製法。