JPS6218555B2 - - Google Patents
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- JPS6218555B2 JPS6218555B2 JP52024001A JP2400177A JPS6218555B2 JP S6218555 B2 JPS6218555 B2 JP S6218555B2 JP 52024001 A JP52024001 A JP 52024001A JP 2400177 A JP2400177 A JP 2400177A JP S6218555 B2 JPS6218555 B2 JP S6218555B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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-
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明はチオベンズアミド類に関する。さらに
詳しくは、本発明は或る種の新規なチオベンズア
ミド類それ自体、その製造方法およびチオベンズ
アミドを含有しかつモノアミンオキシダーゼ抑制
活性を有する薬剤に関する。 本発明により提供されるチオベンズアミド類は
モノアミンオキシダーゼ（MAO）抑制活性を有
する一般式 ［式中、Ｘは塩素以外のハロゲン原子またはト
リフルオロメチルもしくはC3〜C4−アルキル基
を表わす］ の化合物およびその酸付加塩である。 したがつて本発明は、一局面において式のチ
オベンズアミド類及びその酸付加塩並びにそれら
の製造方法に関し、そして他の一局面において上
記式の化合物またはその製薬学的に許容しうる
酸付加塩を必須の活性成分として含有するMAO
抑制活性を有する薬剤に関する。 式のチオベンズアミド類は、モルホリノ基の
窒素原子において有機酸または無機酸との付加塩
を形成する。そのような塩の例はハロゲン化水素
酸塩（塩化水素酸塩）、燐酸塩、アルキルスルホ
ン酸塩（たとえばエタンスルホン酸塩）、モノア
リールスルホン酸塩（たとえばトルエンスルホン
酸塩）、酢酸塩、くえん酸塩、安息香酸塩などで
ある。 式の好適なチオベンズアミド類は、Ｘが塩素
以外のハロゲン原子を表わすものである。 式の他の好適なチオベンズアミド類はｐ−ブ
ロモ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−チオベンズ
アミドおよびｐ−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−モルホ
リノエチル）−チオベンズアミドである。 上記式のチオベンズアミド類およびその酸付
加塩は、本発明によれば、Ｎ−（２−アミノエチ
ル）−モルホリンを一般式 ［式中、Ｘは上記の意味を有し、そしてＹはメ
トキシもしくはエトキシ基を表わす］ と反応させ、そして必要に応じて得られる式の
チオベンズアミドを酸付加塩に変えることによつ
て製造される。 Ｎ−（２−アミノエチル）−モルホリンと上記式
の化合物との反応は、溶媒の不存在下に室温乃
至140℃、好ましくは約90℃の温度で行なうのが
好都合である。 上記式の化合物は既知であるかまたは既知化
合物の同族体であり、それ自体既知の方法で製造
することができる。たとえば、一般式 ［式中、Ｘは上記の意味を有する］ のベンゾニトリルを塩化水素ガスの存在下でメタ
ノールもしくはエタノールと反応させて、一般式 ［式中、ＸおよびＹは上記の意味を有する］ の対応するベンズイミデートの塩酸塩とすること
ができる。次いでこの塩酸塩を、ピリジンの存在
下で硫化水素によつて所望の式の化合物に変え
ることができる。 上記したように、式のチオベンズアミド類お
よびその酸付加塩はモノアミンオキシダーゼ
（MAO）抑制活性を有する。この活性に基づき、
式のチオベンズアミド類およびその製薬学的に
許容しうる酸付加塩は抑うつ状態の処置に使用す
ることができる。 式のチオベンズアミド類のMAO抑制活性
は、標準の方法を用いて立証することができる。
すなわち、試験すべきチオベンズアミド類をまた
は他の化合物をラツトに経口投与した。投与して
から１時間の後、そのラツトを殺しそして肝臓ホ
モジネートにおけるMAO抑制活性を文献
［Biochem.Pharmacol.12（1963）1439〜1441］に
記載された方法により測定した。式の代表的チ
オベンズアミドおよび他の化合物のこのようにし
て確認された活性ならびにそれらの毒性は、下記
のED50値（ｕ mol／Kg、ラツトに経口投与）お
よびLD50値（mg／Kg、マウスに経口投与）から
明らかである。なお、LD50値はミラー（Miller）
及びテインター（Tainter）の方法（Proc.Soc.
Exp.Med.57，261，1944）により算出したもので
ある。
詳しくは、本発明は或る種の新規なチオベンズア
ミド類それ自体、その製造方法およびチオベンズ
アミドを含有しかつモノアミンオキシダーゼ抑制
活性を有する薬剤に関する。 本発明により提供されるチオベンズアミド類は
モノアミンオキシダーゼ（MAO）抑制活性を有
する一般式 ［式中、Ｘは塩素以外のハロゲン原子またはト
リフルオロメチルもしくはC3〜C4−アルキル基
を表わす］ の化合物およびその酸付加塩である。 したがつて本発明は、一局面において式のチ
オベンズアミド類及びその酸付加塩並びにそれら
の製造方法に関し、そして他の一局面において上
記式の化合物またはその製薬学的に許容しうる
酸付加塩を必須の活性成分として含有するMAO
抑制活性を有する薬剤に関する。 式のチオベンズアミド類は、モルホリノ基の
窒素原子において有機酸または無機酸との付加塩
を形成する。そのような塩の例はハロゲン化水素
酸塩（塩化水素酸塩）、燐酸塩、アルキルスルホ
ン酸塩（たとえばエタンスルホン酸塩）、モノア
リールスルホン酸塩（たとえばトルエンスルホン
酸塩）、酢酸塩、くえん酸塩、安息香酸塩などで
ある。 式の好適なチオベンズアミド類は、Ｘが塩素
以外のハロゲン原子を表わすものである。 式の他の好適なチオベンズアミド類はｐ−ブ
ロモ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−チオベンズ
アミドおよびｐ−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−モルホ
リノエチル）−チオベンズアミドである。 上記式のチオベンズアミド類およびその酸付
加塩は、本発明によれば、Ｎ−（２−アミノエチ
ル）−モルホリンを一般式 ［式中、Ｘは上記の意味を有し、そしてＹはメ
トキシもしくはエトキシ基を表わす］ と反応させ、そして必要に応じて得られる式の
チオベンズアミドを酸付加塩に変えることによつ
て製造される。 Ｎ−（２−アミノエチル）−モルホリンと上記式
の化合物との反応は、溶媒の不存在下に室温乃
至140℃、好ましくは約90℃の温度で行なうのが
好都合である。 上記式の化合物は既知であるかまたは既知化
合物の同族体であり、それ自体既知の方法で製造
することができる。たとえば、一般式 ［式中、Ｘは上記の意味を有する］ のベンゾニトリルを塩化水素ガスの存在下でメタ
ノールもしくはエタノールと反応させて、一般式 ［式中、ＸおよびＹは上記の意味を有する］ の対応するベンズイミデートの塩酸塩とすること
ができる。次いでこの塩酸塩を、ピリジンの存在
下で硫化水素によつて所望の式の化合物に変え
ることができる。 上記したように、式のチオベンズアミド類お
よびその酸付加塩はモノアミンオキシダーゼ
（MAO）抑制活性を有する。この活性に基づき、
式のチオベンズアミド類およびその製薬学的に
許容しうる酸付加塩は抑うつ状態の処置に使用す
ることができる。 式のチオベンズアミド類のMAO抑制活性
は、標準の方法を用いて立証することができる。
すなわち、試験すべきチオベンズアミド類をまた
は他の化合物をラツトに経口投与した。投与して
から１時間の後、そのラツトを殺しそして肝臓ホ
モジネートにおけるMAO抑制活性を文献
［Biochem.Pharmacol.12（1963）1439〜1441］に
記載された方法により測定した。式の代表的チ
オベンズアミドおよび他の化合物のこのようにし
て確認された活性ならびにそれらの毒性は、下記
のED50値（ｕ mol／Kg、ラツトに経口投与）お
よびLD50値（mg／Kg、マウスに経口投与）から
明らかである。なお、LD50値はミラー（Miller）
及びテインター（Tainter）の方法（Proc.Soc.
Exp.Med.57，261，1944）により算出したもので
ある。
【表】
式のチオベンズアミド類およびその製薬学的
に許容しうる酸付加塩は薬物として、たとえばそ
れらを製薬学的に許容しうる担体物質と一緒に含
有する薬剤の形態で使用することができる。この
担体物質は、経腸（たとえば経口）投与または非
経口投与に適する有機または無機の不活性担体物
質たとえば水、ゼラチン、アラビヤゴム、乳糖、
殿粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物
油、ポリアルキレングリコールなどとすることが
できる。 本薬剤は固体の形態（たとえば錠剤、糖衣錠、
坐薬またはカプセル）または液体の形態（たとえ
ば溶液、懸濁液または乳液）とすることができ
る。本薬剤は滅菌することができそして／または
たとえば保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸
透圧調整用の塩または緩衝剤のような補助剤を含
有することができる。また本薬剤はその他の治療
上有用な物質を含有することもできる。 好都合な投薬成形物（pharmaceutical dosage
forms）は、約１mg〜100mgの式のチオベンズ
アミド類またはその製薬学的に許容しうる酸付加
塩を含有する。好都合な経口投与量は１日当り約
0.1mg／Kg乃至約５mg／Kgの範囲内である。好都
合な非経口投与量は１日当り約0.01mg／Kg乃至約
0.5mg／Kgの範囲内である。上記の範囲は、個々
の必要性および担当医の指示にしたがつて増減す
ることができる。経口投与が好ましい。 以下の実施例により本発明をさらに説明する。 実施例 １ Ｏ−エチル−ｐ−ｔ−ブチル−チオベンゾエー
ト10.6ｇとＮ−（２−アミノエチル）−モルホリン
6.2ｇとを90℃で２時間加熱した。次いで、混合
物を室温に冷却し、氷水50mlで処理し、そして氷
水で冷却しながら撹拌下に3N塩酸で酸性化させ
た。次いで、この溶液を100mlずつのジエチルエ
ーテルで２回抽出し、そして水相を氷水で冷却し
ながら撹拌下にアンモニアによつて塩基性にし
た。結晶生成物を別しそして冷水およびジエチ
ルエーテルで洗浄した。酢酸エチル／ヘキサンか
ら再結晶して、融点129℃のｐ−ｔ−ブチル−Ｎ
−（２−モルホリノエチル）−チオベンズアミド
6.7ｇを得た。 出発物質として使用したＯ−エチル−ｐ−ｔ−
ブチル−チオベンゾエートは次のようにして製造
することができる： 無水エタノール450ml中のｐ−ｔ−ブチルベン
ゾニトリル41.2ｇの溶液を氷水で冷却しながら塩
化水素ガスで飽和させ、次いで４℃にて一夜静置
した。次いで、混合物を蒸発乾固させそしてさら
に残留物をエタノール300ml部と一緒に蒸発させ
た。固体残留物をジエチルエーテル500mlと一緒
に磨砕し、別した。エタノール／ジエチルエー
テルから再結晶して、融点116℃のエチルｐ−ｔ
−ブチルベンズイミデート塩酸塩56.1ｇを得た。 エチルｐ−ｔ−ブチルベンズイミデート塩酸塩
25ｇを、硫化水素で飽和させたピリジン65mlの中
に溶解させた。次いで、氷水で冷却しながら硫化
水素を溶液中に６時間通した。次いで、混合物を
４℃で一夜静置した。次いで混合物を、氷水で冷
却しながら撹拌下に、氷水50ml、濃塩酸90mlおよ
び氷90ｇで順次に処理し、次いでジエチルエーテ
ル200mlずつで３回抽出した。このエーテル溶液
を塩酸で洗浄し、炭酸カリウムで脱水し、蒸発さ
せそして蒸留した（100℃、0.04トール）。Ｏ−エ
チル−ｐ−ｔ−ブチル−チオベンゾエート21ｇが
得られた。 実施例 ２ Ｏ−エチル−ｐ−ブロモ−チオベンゾエート
6.1ｇとＮ−（２−アミノエチル）−モルホリン
3.25ｇとを90℃で２時間加熱した。次いで、混合
物を室温に冷却し、氷水25mlで処理し、そして氷
水で冷却しながら撹拌下に3N塩酸で酸性化させ
た。次いで、沈殿した生成物を別し、水および
ジエチルエーテルで洗浄した。メタノールから再
結晶して、融点231℃のｐ−ブロモ−Ｎ−（２−モ
ルホリノエチル）−チオベンズアミド塩酸塩3.7ｇ
を得た。 実施例 ３ 下記の成分を含有する錠剤をそれ自体既知の方
法で製造した： ｐ−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−チ
オベンズアミド 50.0mg 乳糖 95.0mg とうもろこし殿粉 100.0mg タルク 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg １錠の重量 250.0mg ｐ−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−チ
オベンズアミドの代りに、活性成分としてたとえ
ばｐ−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−モルホリノエチ
ル）−チオベンズアミドも使用することができ
る。
に許容しうる酸付加塩は薬物として、たとえばそ
れらを製薬学的に許容しうる担体物質と一緒に含
有する薬剤の形態で使用することができる。この
担体物質は、経腸（たとえば経口）投与または非
経口投与に適する有機または無機の不活性担体物
質たとえば水、ゼラチン、アラビヤゴム、乳糖、
殿粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物
油、ポリアルキレングリコールなどとすることが
できる。 本薬剤は固体の形態（たとえば錠剤、糖衣錠、
坐薬またはカプセル）または液体の形態（たとえ
ば溶液、懸濁液または乳液）とすることができ
る。本薬剤は滅菌することができそして／または
たとえば保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸
透圧調整用の塩または緩衝剤のような補助剤を含
有することができる。また本薬剤はその他の治療
上有用な物質を含有することもできる。 好都合な投薬成形物（pharmaceutical dosage
forms）は、約１mg〜100mgの式のチオベンズ
アミド類またはその製薬学的に許容しうる酸付加
塩を含有する。好都合な経口投与量は１日当り約
0.1mg／Kg乃至約５mg／Kgの範囲内である。好都
合な非経口投与量は１日当り約0.01mg／Kg乃至約
0.5mg／Kgの範囲内である。上記の範囲は、個々
の必要性および担当医の指示にしたがつて増減す
ることができる。経口投与が好ましい。 以下の実施例により本発明をさらに説明する。 実施例 １ Ｏ−エチル−ｐ−ｔ−ブチル−チオベンゾエー
ト10.6ｇとＮ−（２−アミノエチル）−モルホリン
6.2ｇとを90℃で２時間加熱した。次いで、混合
物を室温に冷却し、氷水50mlで処理し、そして氷
水で冷却しながら撹拌下に3N塩酸で酸性化させ
た。次いで、この溶液を100mlずつのジエチルエ
ーテルで２回抽出し、そして水相を氷水で冷却し
ながら撹拌下にアンモニアによつて塩基性にし
た。結晶生成物を別しそして冷水およびジエチ
ルエーテルで洗浄した。酢酸エチル／ヘキサンか
ら再結晶して、融点129℃のｐ−ｔ−ブチル−Ｎ
−（２−モルホリノエチル）−チオベンズアミド
6.7ｇを得た。 出発物質として使用したＯ−エチル−ｐ−ｔ−
ブチル−チオベンゾエートは次のようにして製造
することができる： 無水エタノール450ml中のｐ−ｔ−ブチルベン
ゾニトリル41.2ｇの溶液を氷水で冷却しながら塩
化水素ガスで飽和させ、次いで４℃にて一夜静置
した。次いで、混合物を蒸発乾固させそしてさら
に残留物をエタノール300ml部と一緒に蒸発させ
た。固体残留物をジエチルエーテル500mlと一緒
に磨砕し、別した。エタノール／ジエチルエー
テルから再結晶して、融点116℃のエチルｐ−ｔ
−ブチルベンズイミデート塩酸塩56.1ｇを得た。 エチルｐ−ｔ−ブチルベンズイミデート塩酸塩
25ｇを、硫化水素で飽和させたピリジン65mlの中
に溶解させた。次いで、氷水で冷却しながら硫化
水素を溶液中に６時間通した。次いで、混合物を
４℃で一夜静置した。次いで混合物を、氷水で冷
却しながら撹拌下に、氷水50ml、濃塩酸90mlおよ
び氷90ｇで順次に処理し、次いでジエチルエーテ
ル200mlずつで３回抽出した。このエーテル溶液
を塩酸で洗浄し、炭酸カリウムで脱水し、蒸発さ
せそして蒸留した（100℃、0.04トール）。Ｏ−エ
チル−ｐ−ｔ−ブチル−チオベンゾエート21ｇが
得られた。 実施例 ２ Ｏ−エチル−ｐ−ブロモ−チオベンゾエート
6.1ｇとＮ−（２−アミノエチル）−モルホリン
3.25ｇとを90℃で２時間加熱した。次いで、混合
物を室温に冷却し、氷水25mlで処理し、そして氷
水で冷却しながら撹拌下に3N塩酸で酸性化させ
た。次いで、沈殿した生成物を別し、水および
ジエチルエーテルで洗浄した。メタノールから再
結晶して、融点231℃のｐ−ブロモ−Ｎ−（２−モ
ルホリノエチル）−チオベンズアミド塩酸塩3.7ｇ
を得た。 実施例 ３ 下記の成分を含有する錠剤をそれ自体既知の方
法で製造した： ｐ−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−チ
オベンズアミド 50.0mg 乳糖 95.0mg とうもろこし殿粉 100.0mg タルク 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg １錠の重量 250.0mg ｐ−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−チ
オベンズアミドの代りに、活性成分としてたとえ
ばｐ−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−モルホリノエチ
ル）−チオベンズアミドも使用することができ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、Ｘは塩素以外のハロゲン原子またはト
リフルオロメチルもしくはC3〜C4−アルキル基
を表わす］ のチオベンズアミド類およびその酸付加塩。 ２ ｐ−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−
チオベンズアミドである特許請求の範囲第１項記
載のチオベンズアミド類。 ３ ｐ−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−モルホリノエチ
ル）−チオベンズアミドである特許請求の範囲第
１項記載のチオベンズアミド類。 ４ 一般式 ［式中、Ｘは塩素以外のハロゲン原子またはト
リフルオロメチルもしくはC3〜C4−アルキル基
を表わす］ のチオベンズアミド類またはその製薬学的に許容
しうる酸付加塩を必須の活性成分として含有する
ことを特徴とするモノアミンオキシダーゼ抑制活
性を有する薬剤。 ５ Ｎ−（２−アミノエチル）−モルホリンを一般
式 ［式中、Ｘは塩素以外のハロゲン原子またはト
リフルオロメチルもしくはC3〜C4−アルキル基
を表わし、そしてＹはメトキシもしくはエトキシ
基を表わす］ の化合物と反応させ、そして必要に応じて得られ
る下記式のチオベンズアミドを酸付加塩に変え
ることを特徴とする一般式 ［式中、Ｘは上記の意味を有する］ のチオベンズアミド類およびその酸付加塩の製造
方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT167476A AT344713B (de) | 1976-03-08 | 1976-03-08 | Verfahren zur herstellung von neuen morpholinderivaten und ihren saeureadditionssalzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS52108982A JPS52108982A (en) | 1977-09-12 |
| JPS6218555B2 true JPS6218555B2 (ja) | 1987-04-23 |
Family
ID=3518532
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2400177A Granted JPS52108982A (en) | 1976-03-08 | 1977-03-07 | Thiobenzamide and method of its preparation |
| JP61249776A Granted JPS6289672A (ja) | 1976-03-08 | 1986-10-22 | ｐ−クロロ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チオベンズアミド含有薬剤 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61249776A Granted JPS6289672A (ja) | 1976-03-08 | 1986-10-22 | ｐ−クロロ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チオベンズアミド含有薬剤 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4226865A (ja) |
| JP (2) | JPS52108982A (ja) |
| AT (1) | AT344713B (ja) |
| AU (1) | AU509507B2 (ja) |
| BE (1) | BE852144A (ja) |
| CA (1) | CA1081227A (ja) |
| CH (1) | CH624399A5 (ja) |
| DE (1) | DE2710063A1 (ja) |
| DK (1) | DK148825C (ja) |
| FR (1) | FR2362137A1 (ja) |
| GB (1) | GB1572745A (ja) |
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