JPS6231702B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は活性型ビタミンD₃類の製造法に関す
る。 更に詳しくは、温血動物のカルシウム代謝を調
節するに有用な活性型ビタミンD₃類を、高収率
で製造する工業的に極めて価値ある方法を提供す
るものである。 従来、例えば、活性型ビタミンD₃の１つであ
る１α−ヒドロキシコレカルシフエロールの製造
法としては、特開昭48−62750号公報に記載され
ている通り、コレステロールより出発して17工程
以上の数多くの工程を経て製造する方法が知られ
ており、また、特開昭51−110554号公報にもコレ
ステロールより出発する全く別異の方法であるが
１α−ヒドロキシコレカルシフエロールを製造す
る方法が知られている。そして、これらのいずれ
の方法も、１α，３β−ジアセトキシコレスタ−
５，７−ジエンに紫外線を照射し、１α，３β−
ジアセトキシプレビタミンD₃とし、次いでこれ
を１α，３β−ジアセトキシビタミンD₃に変換
する工程を最終工程として記載している。 しかるに、例えば、特開昭48−62750号公報の
実施例に記載されている通り、１α，３β−ジア
セトキシコレスタ−５，７−ジエン600μｇに紫
外線を照射し製造される１α，３β−ジアセトキ
シプレビタミンD₃の収量は120μｇ（収率20％）
にすぎず、また、特開昭51−110554号公報の例３
にも記載されている通り、１α，３β−ジアセト
キシコレスタ−５，７−ジエン135mgから13mgの
１α−ヒドロキシコレカルシフエロールと８mgの
１α−ヒドロキシプレビタミンD₃が得られてい
るにすぎない。 これら２つの１α−ヒドロキシコレカルシフエ
ロールの製造法に関する先駆者の特許出願および
その後に発表されたそれ以外の特許出願あるいは
文献発表からしても１α−ヒドロキシコレカルシ
フエロール等のいわゆる活性型ビタミンD₃を製
造する方法としては、相当する１α，３β−ジヒ
ドロキシコレスタ−５，７−ジエン類もしくはそ
の水酸基保護誘導体に紫外線を照射してプレビタ
ミンD₃を製造する反応工程は、工業的な活性型
ビタミンD₃の製造工程として極めて重要な意味
を有していると考えられる。 しかしながら、前記した例から明らかな通り、
活性型ビタミンD₃を製造する全工程数は極めて
多く、それ故全収率は当然に低下するが、とりわ
け最終工程に近い上記紫外線照射の工程における
収率向上は、直接目的物である活性型ビタミン
D₃の収率向上に寄与するため、工業的に極めて
重要な意味を有している。 かかる観点から、本発明者らは、１α，３β−
ジヒドロキシコレスタ−５，７−ジエン類に紫外
線を照射して相当するプレビタミンD₃を製造す
る工程の種々の反応条件について研究を加えた結
果、極めて多くの新しい事実を究明した。 従来、例えば、エルゴステロールに紫外線照射
を行つた場合の照射時間に対するエルゴステロー
ルの減少、生成するプレビタミンD₂および相当
するタキステロールの挙動を明らかにした結果が
報告されており、エルゴステロールの場合にはプ
レビタミンD₂の生成は、照射時間約２時間程度
で飽和量約25％程度に到達し、相当するタキステ
ロールの生成は照射時間とともに増加することが
わかつている（「ビタミン」47５号（５月）187〜
200（1973）参照）。 しかしながら、本発明者の研究によれば、１
α，３β−ジヒドロキシコレスタ−５，７−ジエ
ン類の場合には、確かに、相当するプレビタミン
D₃およびタキステロールも生成するが、それ以
外に種々の副生成物が生成し、反応は極めて複雑
であつて、それ故、例えば、プレビタミンD₃の
生成量を増加せしめようとして１α，３β−ジヒ
ドロキシコレスタ−５，７−ジエン類の転化率を
あげた場合には、タキステロールの生成が増加す
るだけでなく、プレビタミンD₃またはビタミン
D₃とは分離しがたい更に種々の副生成物が蓄積
され、目的物である活性型ビタミンD₃の収率が
さほど向上しないだけでなく、却つて不純となる
傾向が認められ望ましくないことが明らかとなつ
た。 しかして、本発明方法によれば、１α，３β−
ジヒドロキシコレスタ−５，７−ジエン類より最
適な条件下においては80〜90％あるいはそれ以上
の高収率で活性型ビタミンD₃類が製造される。 すなわち、本発明は、活性型ビタミンD₃の前
駆体である下記式［−ａ］ 〔式中、R¹，R²は同一もしくは異なり水素原
子または水酸基の保護基であり、Ｒは６−メチル
ヘプチル−２−イル基又は水酸基、保護された水
酸基、オキソ基、保護されたオキソ基、ハロゲン
原子により置換されている相当する基。〕 で表わされる１α，３β−ジヒドロキシコレスタ
−５，７−ジエン類に紫外線を照射して、下記式
［−ａ］ ［式中、R¹，R²およびＲの定義は前記に同
じ。］ で表わされるプレビタミンD₃類に変換し、引く
つづいて該プレビタミンD₃類を熱エネルギーに
より異性化させて生成する下記式［−ａ］ ［式中、R¹，R²およびＲの定義は前記に同
じ。］ で表わされる活性型ビタミンD₃類の製造法にお
いて、反応系内に存在する１α，３β−ジヒドロ
キシコレスタ−５，７−ジエン類１重量部に対
し、反応系内に生成する式［−ａ］のプレビタ
ミンD₃類および／または式［−ａ］の活性型
ビタミンD₃類が0.03〜0.4重量部になるまで反応
せしめ、次いで、反応混合物より、式［−ａ］
のプレビタミンD₃類および／または式［−
ａ］の活性型ビタミンD₃類を分離するととも
に、未反応の式［−ａ］の１α，３β−ジヒド
ロキシコレスタ−５，７−ジエン類を上記紫外線
照射のための前駆体として循環使用することを特
徴とする活性型ビタミンD₃類の製造法である。 本発明方法は上記の如く２つの工程を主たる工
程とするものである。１つは活性型ビタミンD₃
類の前駆体である１α，３β−ジヒドロキシコレ
スタ−５，７−ジエン類に紫外線を照射する工程
（第１の工程）であり、もう１つの工程は、紫外
線を照射した後に得られる反応混合物より活性型
ビタミンD₃類および／またはそれらの相当する
プレビタミンD₃類を分離し、未反応の１α，３
β−ジヒドロキシコレスタ−５，７−ジエン類を
前記第１の工程の前駆体として循環せしめる工程
である。 第１の工程によれば、その反応自体既に公知で
あり、前記式［−ａ］の１α，３β−ジヒドロ
キシコレスタ−５，７−ジエン類は紫外線照射を
受け、９，10位の単結合が開裂を受け相当する前
記［−ａ］プレビタミンD₃類が生成する。 本発明方法の原料として用いられる活性型ビタ
ミンD₃の前駆体とは上記の通り、１α−位に水
酸基もしくは保護された水酸基を有するコレステ
ロール骨格を有する化合物であるが、とりわけ下
記式〔〕 〔式中、R¹，R²は同一もしくは異なり水素原
子または水酸基の保護基である。R³，R⁴，R⁵は
同一もしくは異なり水素原子、水酸基もしくは保
護された水酸基であり、R³とR⁴は一緒になつて
カルボニル基または保護されたカルボニル基を形
成していてもよい。 で表わされる化合物が好ましく用いられる。 上記式〔〕中、R¹，R²，R³，R⁴およびR⁵を
表わす水酸基の保護基とは、前記式［−ａ］又
は後述する式〔〕で表わされる活性型ビタミン
D₃類の構造を変化せしめることなく水酸基に転
換しうる保護基であり、例えば下記の如き基をあ
げることができる。 (1) アシル基； 例えばアセチル基、プロパノイル基、ブタノ
イル基、ペンタノイル基、ピバロイル基、カプ
ロニル基、シクロヘキサノイル基、クロロアセ
チル基、ブロモアセチル基、ベンゾイル基、ｐ
−ブロモベンゾイル基、ｐ−ニトロベンゾイル
基、エチルベンゾイル基、トルイル基等の炭素
数１〜12の脂肪族又は芳香族カルボン酸残基又
はそれらのニトロ、ハロゲン、アルコキシ置換
誘導体等が好ましく用いられる。 これらの内、特に好ましくはアセチル基、ベ
ンゾイル基、プロパノイル基等である。 (2) ヒドロキシル基とエーテル結合を形成する
基； 例えばｔ−ブチル基、ベンジル基、トリフエ
ニルメチル基等のトリアリルメチル基、テトラ
ヒドロピラニル基、メトキシメチル基、トリメ
チルシリル基等のアルキル置換シリル基等をあ
げることができる。 上記保護基のうち(1)のアシル基が特に好ましく
用いられるが本発明は特にこれらに限定されるも
のではない。 しかして、前記式［−ａ］もしくは上記式
〔〕で表わされる１α，３β−ジヒドロキシコ
レスタ−５，７−ジエン類の具体例としては、例
えば１α，３β−ジヒドロキシコレスタ−５，７
−ジエン，１α，３β−25−トリヒドロキシコレ
スタ−５，７−ジエン，１α，３β，24−トリヒ
ドロキシコレスタ−５，７−ジエン，１α，３
β，24（Ｓ）−トリヒドロキシコレスタ−５，７
−ジエン，１α，３β，24（Ｒ）−トリヒドロキ
シコレスタ−５，７−ジエン，１α，３β，24，
25−テトラヒドロキシコレスタ−５，７−ジエ
ン，１α，３β−ジヒドロキシ−24−オキソコレ
スタ−５，７−ジエン，24（24）−エチレンジオ
キシ−１α，３β−ジヒドロキシコレスタ−５，
７−ジエンおよび例えば、１α，３β−ジアセト
キシコレスタ−５，７−ジエン，１α，３β−ジ
ピバロイルオキシコレスター５，７−ジエン，１
α，３β−ジ（トリメチルシリルオキシ）コレス
ター５，７−ジエンの如き１α，３β−ジヒドロ
キシコレスタ−５，７−ジエンの水酸基保護誘導
体をあげることができる。もちろん、上記の如き
その他の１α，３β−ジヒドロキシコレスタ−
５，７−ジエン類についても相当する上記の如き
保護誘導体が例示されるが、具体例はそれ自体明
らかなので一々の例示はしない。 第１の工程は、上記の如き反応であるが、反応
は不活性有機溶媒中で紫外線を照射することによ
り行なわれる。 この際用いる紫外線としては、約200〜360nm
の波長範囲のものとして知られているものであ
り、本発明方法では特に260〜310nmの範囲の波
長のものが好ましく用いられる。 また、不活性有機溶媒としては、例えば、ヘキ
サン、ヘプタン、シクロヘキサン、リグロイン、
ベンゼン、トルエン、キシレン、ブロムベンゼ
ン、クロルベンゼン、ニトロベンゼン、四塩化炭
素、１，２−ジクロルエタン、１，２−ジブロモ
エタン等の炭化水素、ハロゲン化炭化水素、更に
はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、メチルセロソルブ、フエニルセロソルブ
等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、
プロパノール、ヘキサノール、シクロヘキサノー
ル等のアルコール系溶媒等が好適なものとしてよ
く用いられる。 特に、例えばベンゼン、トルエン、ジエチルエ
ーテル、メタノール、エタノール等の単独又は混
合溶媒が好ましく、かかる溶媒を用いると紫外線
照射した後、同一の溶媒中で後述する異性化を行
うことができる。 紫外線照射の際の温度は−20℃〜80℃、特に−
10℃〜20℃の範囲が好適である。また、アルゴン
あるいは窒素雰囲気等の酸素の存在しない不活性
雰囲気で行うのが好ましい。 かくして紫外線照射によれば、上記式［−
ａ］で表わされる１α，３β−ジヒドロキシコレ
スタ−５，７−ジエン類の９，10位単結合が開裂
して、上記式［−ａ］で表わされるプレビタミ
ンD₃類が生成される。 生成したプレビタミンD₃類は、熱エネルギー
により異性化され相当する活性型ビタミンD₃類
に変換される。この熱エネルギーによる異性化反
応は、温度に依存する平衡値および速度を有する
反応であり、低温度であるほどプレビタミンD₃
類の占める割合が多くなる平衡値を示し、一方、
高温度であるほどプレビタミンD₃類より活性型
ビタミンD₃類への変換速度が大となる。 それ故、上記の如くして紫外線照射を受けて生
成したプレビタミンD₃類は、紫外線照射工程中
において、既に活性型ビタミンD₃類に徐々に異
性化することになる。 主としてプレビタミンD₃類を製造しようとす
る場合には、この第１の工程の紫外線照射を異性
化速度が小さい低温、且つ短時間とするのが望ま
しく、また、主としてビタミンD₃類を製造しよ
うとする場合には紫外線照射温度、時間の寄与も
さることながら、紫外線照射後において、好適な
温度に一定時間保持する（例えば、80℃で２〜３
時間など）ことにより異性化を積極的に行なわし
め、次いで、第２の工程の分離工程を実施するの
が望ましい。 本発明方法の最大の特徴は、この第１の工程に
おける紫外線照射反応を、生成したプレビタミン
D₃類および／またはこれらが熱エネルギーによ
つて異性化されて生成する活性型ビタミンD₃類
の生成量が、そのとき反応系内に存在する未反応
１α，３β−ジヒドロキシコレスタ−５，７−ジ
エン類１重量部に対し、0.03〜0.4重量部になる
まで、更に好ましくは0.15〜0.35重量部になるま
でつづけ、それを超えてまで紫外線照射をつづけ
ない点にある。 本発明者の研究によれば、活性型ビタミンD₃
の前駆体である１α，３β−ジヒドロキシコレス
タ−５，７−ジエン類に紫外線を照射し、それら
の９，10位の単結合を開裂する反応においては、
単にタキステロールのみならず、少くともその他
に２種類の副生成物が生成し、これらは原料であ
る５，７−ジエン類の消費量の増加とともに生成
量が増加しまた、更に別異の副生成物に変換する
と推察するに十分な事実が認められた。 それ故、生成するプレビタミンD₃類および／
またはこれより生成する活性型ビタミンD₃類の
量が、未反応の１α，３β−ジヒドロキシコレス
タ−５，７−ジエン類に対して、上記上限を超え
る場合には、第２の工程における反応混合物から
のプレビタミンD₃類および／または活性型ビタ
ミンD₃類の分離が純度良く行なわれ難く、ま
た、未反応の１α，３β−ジヒドロキシコレスタ
−５，７−ジエン類が回収して使用しうるほどの
十分な量で存在するにもかかわらず、これをその
まま循環使用する場合には、次第に、反応系内に
数多くの副生成物およびその副生量が蓄積され、
結局、未反応１α，３β−ジヒドロキシコレスタ
−５，７−ジエン類を再度利用する工業的な方法
を達成し得ないことが明らかとなつたのである。
もちろん、上記生成量の下限値0.03は、それより
低い値の場合には、循環回数および循環量が多量
にすぎ望ましくないとして定められたものであ
る。 かくして、第１の工程を経て、反応混合物は第
２の工程で分離され、未反応の１α，３β−ジヒ
ドロキシコレスタ−５，７−ジエン類は第１の工
程の前駆体である原料として使用される。 前述した通り、第１の工程で得られた反応混合
物は、プレビタミンD₃類および／または活性型
ビタミンD₃類を含んでいる。そして、プレビタ
ミンD₃類を製造しようとする場合には、第１の
工程を比較的低温且つ短時間で行うことが望まし
いことも前述した。しかして、活性型ビタミン
D₃類を製造しようとする場合には、第１の工程
で得られた反応混合物を更に異性化反応が十分に
進行するまで、保持したのち、第２の工程に付し
ていてもよいが、更に、第２の工程で分離したプ
レビタミンD₃類を、熱エネルギーによる異性化
反応に付してもよい。 前述した通り、プレビタミンD₃類より活性型
ビタミンD₃類への変換は、温度に依存してその
平衡値および速度を異にする。 従つて、平衡値および変換速度を考慮して、温
度を定めることができ、かかる意味において温度
は反応自体の進行には本質的に重要なものではな
い。 実際的にはこのような点を考慮して、通常異性
化温度として10〜120℃、好ましくは40〜100℃が
採用される。 その際異性化は、通常不活性有機溶媒中で行う
ことが望ましく、前述した好適な溶媒を用いれ
ば、前記紫外線照射の際使用したと同一の溶媒を
用いることができる。 かくして、熱エネルギーによる異性化反応によ
れば、上記式［−ａ］で表わされるプレビタミ
ンD₃類より、前述の下記式［−ａ］ ［式中、．R¹，R²およびＲの定義は前記に同
じ。］ および下記式〔〕 ［式中、R₁，R₂，R₃，R₄およびR₅の定義は前
記に同じ。］ で表わされる活性型ビタミンD₃類が形成され
る。 しかして、本発明の研究によれば、第２の工程
を行うに際して、分離に付す上記反応混合物は、
もちろん、反応系内に存在する１α−ヒドロキシ
コレスタ−５，７−ジエン類１重量部に対し0.03
〜0.4重量部でプレビタミンD₃類および活性型ビ
タミンD₃類を含むが、それが主として活性型ビ
タミンD₃類である場合には、恐らく、プレビタ
ミンD₃と活性型ビタミンD₃との本質的な安定性
の差と思われるが、分離が極めて容易に行なわれ
うることが明らかとなつた。 第２の工程における反応混合物からのプレビタ
ミンD₃類および／または活性型ビタミンD₃類の
分離は、カラムクロマトグラフイー、プレパラテ
イブ薄層クロマトグラフイー、高速液体クロマト
グラフイー、再結晶法等によつて行うことができ
る。また、非金属性銀を吸着した二酸化硅素
（SiO₂）含有担体、例えば、硝酸銀含有シリカゲ
ルを用いるクロマトグラフイーを用いることもで
きる。 また、これらの分離・精製法の２つ又はそれ以
上を組合せることにより、更に高純度のプレビタ
ミンD₃類および／または活性型ビタミンD₃類を
製造することができる。 本発明者の研究によれば、上記分離方法の内で
も、とりわけ高速液体クロマトグラフイーによる
分離方法は、特に、シリカゲルを担体の主成分と
する高速液体クロマトグラフイーによる分離方法
は、分離収率を特に高める点において極めて好ま
しいことが明らかとなつた。 上記分離により、プレビタミンD₃類の水酸基
保護誘導体もしくは活性型ビタミンD₃類の水酸
基保護誘導体が得られた場合、その保護基がアシ
ル基の時は、通常、アルカリ性のメタノール、エ
タノールの如きアルコール溶液中で分解する方法
あるいはエーテル等の溶媒中LiAlH₄等による還
元的に分解し脱アシル化せしめる方法等により行
なわれる。脱アシル化反応は−10℃〜50℃の温度
で行うのが好ましい。 また保護基がヒドロキシ基とエーテル結合して
いる場合、その一部は、還元的に除去するか、酸
又はアルカリと接触させることにより容易に除去
することができる。 かくして、脱保護基反応に付して得られたプレ
ビタミンD₃類もしくは活性型ビタミンD₃類の精
製には、上記第２の工程での分離手段がそのまま
用いられる。 以上詳述した通り、本発明方法によれば、極め
て高い収率、例えば80〜90％の高収率で１α，３
β−ジヒドロキシコレスタ−５，７−ジエン類よ
り、温血動物のカルシウム代謝を調節するのに有
効な活性型ビタミンD₃類を製造しうるというす
ぐれた効果を奏することができる。 以下、実施例により本発明を更に詳細に説明す
る。 実施例 １ (a) １回目の反応： １α，３β−ジアセトキシコレスタ−５，７−
ジエン2.660ｇを無水ベンゼン３，３に溶解
し、これに200Wの高圧水銀ランプ（Hanovia製
654−Ａ型）を用い、バイコールフイルターを通
して、アルゴンガス雰囲気中で４分間紫外線を照
射した。得られた紫外線照射混合物を、No.25−４
とする。この１部をサンプリングし、液体クロマ
トグラフイー［HLCという。カラム：シリカゲ
ル（Zorbax SIL）25cm×2.1mmφ溶離液；
CH₂Cl₂／ｎ−ヘキサン＝１／３，検出；254ｍμ
に於ける吸収（UV−254検出器）］により分析し
た。結果を表−１に示した。次に、このNo.25−４
を２つに等分した。そのうちの一方をNo.25−4U
とする。又、もう一方は80℃で２時間、アルゴン
雰囲気中でリフラツクスさせた。この熱異性化混
合物をNo.25−4Hとする。このNo.25−4Hの１部を
サンプリングし、上記と同じ条件下にHCL分析
をした。結果を表−１に示した。No.25−4Hおよ
びNo.25−4Uのそれぞれを別個に、減圧下に30℃
以下で濃縮乾固した。それぞれの濃縮乾固物の全
量を、別個にシリカゲル80ｇを充填したカラムを
用いクロマトグラフイーにより分離した。展開溶
媒として、ベンゼン−ヘキサン、ベンゼン更にベ
ンゼン−酢酸エチルに順次変えて用いた。結果を
表−２に示した。 (b) ２回目の反応： 上記No.25−4UおよびNo.25−4Hそれぞれよりカ
ラムクロマトグラフイーにより得られた１α，３
β−ジアセトキシコレスタ−５，７−ジエンを含
む留分の全量を、それぞれ別個に上記１回目の反
応と同様な条件下に、但し、紫外線照射時間を７
分間とし、紫外線照射を行つた。得られた紫外線
照射混合物のうちNo.25−4Uより得られたもの
を、No.26−7Uとする。一方、No.25−4Hより得ら
れた紫外線照射物を、上記第１回目の反応と同じ
条件下に熱異性化せしめた。この熱異性化混合物
をNo.26−7Hとする。 これら２つのNo.26−7UとNo.26−7Hとの１部を
とり、上記と同様にしてHLC分析を行い、ま
た、上記と同様にして、それぞれの全量をカラム
クロマトグラフイーにより分離した。結果をそれ
ぞれ表−１および表−２に示した。 (c) ３回目〜５回目の反応： 上記No.26−7Uおよび26−7Hそれぞれよりカラ
ムクロマトグラフイーにより得られた１α，３β
−ジアセトキシコレスタ−５，７−ジエンを含む
留分の全量を、それぞれ別個に、上記２回目の反
応と同様に繰返し行つた。同様にして、第４回目
および第５回目の反応を繰返した。但し、第３回
目〜第５回目の紫外線照射の際の濃度はいずれも
第１回目および第２回目の場合の濃度と異なり、
25％減の濃度で行つた。また、紫外線照射時間
は、第３回目、第４回目はいずれも５分間であ
り、第５回目は、第４回目から回収した原料が減
少したため紫外線照射効率を考慮し、３分間とし
た。結果を表−１および表−２に示した。 なお、表中、No.27−5UはNo.26−7Uより回収さ
れた原料を用いた紫外線照射混合物を意味してお
り、No.27−5H、No.28−5H、およびNo.29−3Hはそ
れぞれNo.26−7H、No.27−5HおよびNo.28−5Hより
回収された原料を用いた熱異性化混合物を意味し
ている。 表−１の結果より明らかな通り、本発明方法に
よれば、循環回収使用した原料を用いて繰返し反
応を行うことにより、平均94％を超える選択率
で、１α，３β−ジアセトキシコレスタ−５，７
−ジエンより１α，３β−ジアセトキシビタミン
D₃および１α，３β−ジアセトキシプレビタミ
ンD₃を製造しうることがわかる。

【表】 表中、副生物を表わす2p，10p，12pとは、
HLCにより明確なピークとして確認されるもの
であり、2pとは目的物および原料より早い時間
で検出されるもので、10pおよび12pとはいずれ
も目的物および原料より遅い時間で検出されるも
のである。また、転化率とは、原料の消費割合
（％）であり、選択率とは消費された原料に対す
る目的物の生成割合（％）である。また、転化
率、選択率の平均値上段は、Ｕ系の平均値であ
り、下段はＨ系の平均値である。

【表】

【表】 実施例 ２ 実施例１と同様にして、１α，３β−ジヒドロ
キシコレスタ−５，７−ジエンを出発物質にして
循環反応（紫外線照射および熱異性化）を５回繰
返し行つた。 各回の熱異性化混合物を実施例１と同様にして
HLC分析を行い（但し、溶離液として３％メタ
ノール含有CH₂Cl₂を用いた）、平均転化率21.3％
（生成目的物対未反応原料の重量比平均0.23）、平
均選択率86.2％の結果を得た。 実施例 ３ 実施例１と同様にして、１α，３β−ジピバロ
イルオキシコレスタ−５，７−ジエンを出発物質
にして循環反応を３回繰返し行つた。各回の熱異
性化混合物を実施例１と同様にしてHLC分析を
行い（但し、溶離液として２〜20％イソプロピル
アルコール含有イソオクタンを用いグラデイエン
ト法で行つた）、平均転化率23.6％（生成目的物
対未反応原料の重量比平均0.26）、平均選択率
92.5％の結果を得た。 実施例 ４ 実施例１と同様にして、１α，３β，24−トリ
ヒドロキシコレスタ−５，７−ジエンを出発物質
にして、循環反応を３回繰返し行つた。各回の熱
異性化混合物を実施例１と同様にしてHLC分析
を行い（但し、溶離液として１〜10％イソプロピ
ルアルコール含有ｎ−ヘキサンを用いグラデイエ
ント法で行つた）、平均転化率22.7％（生成目的
物対未反応原料の重量比平均0.21）、平均選択率
84.7％の結果を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 活性型ビタミンD₃の前駆体である下記式
   ［−ａ］ 〔式中、R¹，R²は同一もしくは異なり水素原
   子または水酸基の保護基であり、Ｒは６−メチル
   ヘプチル−２−イル基または水酸基、保護された
   水酸基、オキソ基、保護されたオキソ基、ハロゲ
   ン原子により置換されている相当する基。〕 で表わされる１α，３β−ジヒドロキシコレスタ
   −５，７−ジエン類に紫外線を照射して、下記式
   ［−ａ］ ［式中、R¹，R²およびＲの定義は前記に同
   じ。］ で表わされるプレビタミンD₃類に変換し、引き
   つづいて該プレビタミンD₃類を熱エネルギーに
   より異性化させて生成する下記式［−ａ］ ［式中、R¹，R²およびＲの定義は前記に同
   じ。］ で表わされる活性型ビタミンD₃類を製造する方
   法において、反応系内に存在する未反応の式［
   −ａ］の１α，３β−ジヒドロキシコレスタ−
   ５，７−ジエン類１重量部に対し、反応系内に生
   成する式［−ａ］のプレビタミンD₃類およ
   び／または式［−ａ］の活性型ビタミンD₃類
   を0.03〜0.4重量部になるまで反応せしめ、次い
   で反応混合物より式［−ａ］のプレビタミン
   D₃類および／または式［−ａ］の活性型ビタ
   ミンD₃類を分離するとともに、未反応の式［
   −ａ］の１α，３β−ジヒドロキシコレスタ−
   ５，７−ジエン類を上記紫外線照射のための前駆
   体として循環使用することを特徴とする活性型ビ
   タミンD₃類の製造法。 ２ 反応混合物より、プレビタミン類および／ま
   たは活性型ビタミンD₃類をシリカゲルを担体を
   主成分とする高速液体クロマトグラフイーにより
   分離する特許請求の範囲第１項に記載の活性型ビ
   タミンD₃類の製造法。 ３ １α，３β−ジヒドロキシコレスタ−５，７
   −ジエン類が下記式〔〕 〔式中、R¹，R²は同一もしくは異なり水素原
   子または水酸基の保護基である。R³，R⁴，R⁵は
   同一もしくは異なり水素原子、水酸基もしくは保
   護された水酸基であり、R³とR⁴は一緒になつて
   カルボニル基または保護されたカルボニル基を形
   成していてもよい。〕 で表わされる化合物である特許請求の範囲第１項
   または第２項に記載の活性型ビタミンD₃類の製
   造法。 ４ １α，３β−ジヒドロキシコレスタ−５，７
   −ジエン類が、１α，３β−ジヒドロキシコレス
   タ−５，７−ジエン，１α，３β，25−トリヒド
   ロキシコレスタ−５，７−ジエン，１α，３β，
   24−トリヒドロキシコレスタ−５，７−ジエン，
   １α，３β，24，25−テトラヒドロキシコレスタ
   −５，７−ジエン，１α，３β−ジヒドロキシ−
   24−オキソコレスタ−５，７−ジエンおよびこれ
   らの水酸基保護誘導体よりなる群から選ばれたい
   ずれかの化合物である特許請求の範囲第１項〜第
   ３項のいずれかに記載の活性型ビタミンD₃類の
   製造法。