JPS6326732B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は新規な抗菌剤に関するものである。
さらに詳細には、一般式 （式中Ｒは低級アルカノイル基およびｎは２〜５
の整数をそれぞれ意味する） で示されるホスホン酸誘導体またはその医薬とし
て許容されうる塩類と、ナリジキシン酸、テトラ
サイクリン、トリメトプリムおよびスルフアメト
キサゾールから選ばれた抗菌性物質またはその医
薬として許容されうる塩類とを含有することから
なる抗菌剤に関するものである。 これまで、多数の抗菌性物質が病原菌による感
染症の予防、治療に用いられてきたが、それらの
抗菌性物質はそれぞれ固有の抗菌スペクトラムを
持ち、それらの抗菌性物質単独では抗菌力がない
かあるいは非常に弱い抗菌力しか示さない病原菌
が存在していることが一般に知られている。従つ
て、このような病原菌による感染症の予防、治療
についてそれらの抗菌性物質単独では無効かまた
は不十分な効果しかあげられないという欠かんが
あつた。 この発明者等はこれらの抗菌性物質の欠かんの
改良を目的として種々研究の末、ナリジキシン
酸、テトラサイクリン、トリメトプリム、スルフ
アメトキサゾールから選ばれた抗菌性物質または
その塩類とホスホン酸誘導体（）またはその塩
類が種々の病原菌に対して相乗的な抗菌作用、す
なわち共力作用を示し、しかもそれらの抗菌性物
質単独では全く抗菌力を示さないかまたは弱い抗
菌力しか示さないような病原菌に対しても、ナリ
ジキシン酸、テトラサイクリン、トリメトプリ
ム、スルフアメトキサゾールから選ばれた抗菌性
物質またはその塩類にホスホン酸誘導体（）ま
たはその塩類を併用することにより、感染症の予
防、治療に十分効果的な抗菌力の増強をはかるこ
とができるという新知見を得、さらに鋭意研究の
結果この発明を完成した。 この発明の抗菌剤はホスホン酸誘導体（）ま
たはその医薬として許容され得る塩類およびナリ
ジキシン酸、テトラサイクリン、トリメトプリ
ム、スルフアメトキサゾールから選ばれた抗菌性
物質またはその医薬として許容されうる塩類を含
有する。 この発明で使用するホスホン酸誘導体（）の
Ｒにおける低級アルカノイル基とは炭素数１〜６
のアルカノイル基を意味し、その好ましい例とし
てはホルミルおよびアセチルが挙げられる。また
一般式（）のｎにおける整数のうち３が好まし
い。 すなわち、この発明で使用するホスホン酸誘導
体の最適なものは次式（′）で示される化合物
である。 （式中、R′はホルミルまたはアセチルを意味す
る） ホスホン酸誘導体（）は例えば、特開昭53−
40720号公報（公開日：昭和53年４月13日）に記
載された公知物質であり、該公報記載の合成法に
より製造することができ、さらに最適なホスホリ
ン酸誘導体（′）はストレプトマイセス・ルベ
ロムリナス（Streptomyces rubellomurinus）
ATCC31215またはストレプトマイセス・ラベン
デユラエATCC31279を培地に培養し、得られた
培養物から３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）プロピルホスホン酸または３−（Ｎ−ホ
ルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）プロピルホスホ
ン酸をそれぞれ得ることにより製造することもで
きる。 上記のホスホン酸誘導体（）の医薬として許
容されうる塩類としては例えばナトリウム塩、カ
リウム塩、カルシウム塩、バリウム塩、マグネシ
ウム塩等の金属塩、アンモニウム塩、エタノール
アミン塩、トリエチルアミン、プロカイン塩、ジ
ベンジルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等
のアミン塩等が挙げられる。 また、ナリジキシン酸、テトラサイクリン、ト
リメトプリム、スルフアメトキサゾールおよびそ
れらの塩類は公知の抗菌性物質であり、細菌感染
症治療剤として広く使用されている。 この発明の抗菌剤は人間および例えばにわと
り、七面鳥、あひる、うずら等の家きん類、牛、
馬、豚、羊、山羊、ミンク等の家畜類、犬、カナ
リア、インコ等の愛玩動物等の動物における病原
菌によつて引き起こされる感染症の治療または予
防に有用である。 この発明の抗菌剤において、ホスホン酸誘導体
（）またはその医薬として許容されうる塩類お
よびナリジキシン酸、テトラサイクリン、トリメ
トプリム、スルフアメトキサゾールから選ばれた
抗菌性物質またはその医薬として許容されうる塩
類の混合比は病原菌の種類、患者の症状などによ
り異なるが一般には10：１〜１：10（重量比）、好
ましくは４：１〜１：４（重量比）の範囲から適
宜選択されるが、通常の混合比は１：１（重量比）
程度で十分である。 この発明の抗菌剤は通常、ホスホン酸誘導体
（）またはその医薬として許容されうる塩類お
よびナリジキシン酸、テトラサイクリン、トリメ
トプリム、スルフアメトキサゾールから選ばれた
抗菌性物質またはその医薬として許容されうる塩
類と種々の製剤用の担体と組み合わせて製剤の形
態で人または動物に投与される。 そのような製剤の例として例えばカプセル剤、
顆粒剤、錠剤、トローチ剤、シロツプ剤、軟膏
剤、坐剤、注射剤等が挙げられる。 ここで、医薬として許容されうる担体として
は、例えば、水、グルコース、ラクトース、でん
粉、セルロース、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、アルギン酸、タルク、くえん
酸ナトリウム、炭酸カルシウム、りん酸水素カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム、注射用蒸留
水、尿素等のほか、抗生物質の製剤に通常使用さ
れる担体が挙げられる。 この発明の抗菌剤（細菌感染症予防治療剤）の
投与量は投与対象、症状、投与方法等により異な
るが、一般的には、ホスホン酸誘導体（）また
はその医薬として許容されうる塩類およびナリジ
キシン酸、テトラサイクリン、トリメトプリム、
スルフアメトキサゾールから選ばれた抗菌性物質
またはその医薬として許容されうる塩類の混合物
として、５〜200mg／Kg／日、好ましくは10〜100
mg／Kg／日の範囲内から適宜選択される。これら
の投与量は、１日に２〜４回分割してもよい。 この発明の抗菌剤は例えば次の試験例で示すよ
うに低毒性である。 試験例 １ （急性毒性） (1) 試験された混合物 (a) ３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）プロピルホスホン酸のモノナトリウム塩
およびナリジキシン酸（１：１重量比）から
なる混合物 (b) ３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）プロピルホスホン酸のモノナトリウム塩
および塩酸テトラサイクリン（１：１重量
比）からなる混合物 (c) ３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）プロピルホスホン酸のモノナトリウム塩
およびトリメトプリム（１：１重量比）から
なる混合物 (d) ３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）プロピルホスホン酸のモノナトリウム塩
およびスルフアメトキサゾール（１：１重量
比）からなる混合物 (2) 実験方法 上記試験混合物の１つを含有する0.5％メチ
ルセルロース水溶液（0.5ml）を５週令のDDY
系雄マウス３匹にそれぞれ経口投与（投与量１
ｇ／Kg）し、投与後１週間観察した。 (3) 試験結果 上記のいずれの混合物を投与した場合にも試
験されたマウスに異常は認められなかつた。 次に、この発明の抗菌剤の種々の病原菌に対す
る抗菌活性を試験例により説明する。 試験例 ２ 〔３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）
プロピルホスホン酸とナリジキシン酸との共力
作用〕 ３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）
プロピルホスホン酸のモノナトリウム塩、ナリジ
キシン酸または３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロ
キシアミノ）プロピルホスホン酸のモノナトリウ
ム塩およびナリジキシン酸（４：１、１：１また
は１：４重量比）の混合物を所定量含有する栄養
寒天培地（培地組成：水１につき肉エキス３
ｇ、ペプトン５ｇ、硝酸カリウム１ｇおよび寒天
12ｇ含有）に病原菌の一夜培養物の10³倍希釈液
をマルチプル・イノキユレーターを用いてスポツ
ト接種し、37℃で18時間培養後、MICを測定し
た。 さらに抗菌力について共力作用を調べる目的
で、得られたMIC値からフラクシヨナル・イン
ヒビトリー・コンセントレーシヨン（Fractional
Inhibitory Concentration、以下FICと略す）値
およびFIC係数を次の計算法により算出した。 計算法 (a) ３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）
プロピルホスホン酸のモノナトリウム塩の
MIC値：AO (b) ナリジキシン酸のMIC値：BO (c) ３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）
プロピルホスホン酸のモノナトリウム塩および
ナリジキシン酸の混合物のMIC値：Cab ３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）
プロピルホスホン酸のモノナトリウム塩およびナ
リジキシン酸の混合物の混合比がｍ：ｎ（重量比）
である場合には、各FIC値およびFIC係数は次の
等式により算出される。 Γ３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）
プロピルホスホン酸のモノナトリウム塩のFIC ＝ｍ／ｍ＋ｎ・Cab／Ao Γナリジキシン酸のFIC ＝ｎ／ｍ＋ｎ・Cab／Bo ΓFIC係数 ＝ｎ／ｍ＋ｎ・Cab／Ao＋ｎ／ｍ＋ｎ・Cab／Bo 試験結果を次表１に示す。

〔３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）プロピルホスホン酸とテトラサイクリンの共力作用〕

所定量の３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）プロピルホスホン酸のモノナトリウム
塩、塩酸テトラサイクリンまたは３−（Ｎ−ホル
ミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）プロピルホスホン
酸のモノナトリウム塩と塩酸テトラサイクリンの
混合物（４：１、１：１または１：４重量比）を
含有する栄養寒天培地に病原菌の一夜培養物の
10³倍希釈液をマルチプル・イノキユレーターを
用いてスポツト接種し、37℃で18時間培養後、
MIC値を測定した。FIC値およびFIC係数を試験
例２と同様にして算出した。 結果を次表２に示す。

〔３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）プロピルホスホン酸とトリメトプリムの共力作用〕

所定量の３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）プロピルホスホン酸のモノナトリウム
塩、トリメトプリムまたは３−（Ｎ−ホルミル−
Ｎ−ヒドロキシアミノ）プロピルホスホン酸のモ
ノナトリウム塩とトリメトプリムの混合物（４：
１、１：１または１：４重量比）を含有する栄養
寒天培地に病原菌の一夜培養物の10³倍希釈液を
マルチプル・イノキユレーターを用いてスポツト
接種し、37℃で18時間培養後、MIC値を測定し
た。 FIC値およびFIC係数を試験例２と同様にして
算出した。 結果を次表３に示す。

〔３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）プロピルホスホン酸とスルフアメトキサゾールの共力作用〕

所定量の３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）プロピルホスホン酸のモノナトリウム
塩、スルフアメトキサゾールまたは３−（Ｎ−ホ
ルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）プロピルホスホ
ン酸のモノナトリウム塩とスルフアメトキサゾー
ルの混合物（４：１、１：１または１：４重量
比）を含有するミユーラーヒントン寒天培地（培
地組成：水１につき、肉エキス２ｇ、カザミノ
酸17.5ｇ、でん粉1.5ｇ、寒天17ｇ）に病原菌の
一夜培養物の10³倍希釈液をマルチプル・イノキ
ユレーターを用いてスポツト接種し、37℃で18時
間培養後、MIC値を測定した。 FIC値およびFIC係数を試験例２と同様にして
算出した。 結果を次表４に示す。

【表】 次に、この発明を実施例により説明する。 実施例 １ ３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）プ
ロピルホスホン酸のモノナトリウム塩 125mg ナリジキシン酸 125mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 以上の成分をよく混合して硬質カプセルに充て
んし、カプセル剤とする。 実施例１と同様にして下記実施例２〜４に示す
混合物のカプセル剤を製造した。 実施例 ２ カプセル剤の有効成分として３−（Ｎ−ホルミ
ル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）プロピルホスホン酸
のモノナトリウム塩（200mg）および塩酸テトラ
サイクリン（100mg）からなる混合物を使用した。 実施例 ３ カプセル剤の有効成分として３−（Ｎ−ホルミ
ル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）プロピルホスホン酸
のモノナトリウム塩（250mg）およびトリメトプ
リム（125mg）の混合物を使用した。 実施例 ４ カプセル剤の有効成分として３−（Ｎ−ホルミ
ル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）プロピルホスホン酸
のモノナトリウム塩（125mg）およびスルフアメ
トキサゾール（125mg）の混合物を使用した。 実施例 ５ ３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）プ
ロピルホスホン酸のモノナトリウム塩 200mg ナリジキシン酸 50mg ステアリン酸マグネシウム ５mg カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩25mg 乳 糖 220mg 上記成分をよく混合し、常法により打錠して錠
剤とする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｒは低級アルカノイル基およびｎは２〜５
   の整数をそれぞれ意味する） で示されるホスホン酸誘導体またはその医薬とし
   て許容されうる塩類と、ナリジキシン酸、テトラ
   サイクリン、トリメトプリムおよびスルフアメト
   キサゾールから選ばれた抗菌性物質またはその医
   薬として許容されうる塩類とを含有することを特
   徴とする抗菌剤。 ２ ホスホン酸誘導体が一般式 （式中R′はホルミルまたはアセチルを意味する） で示される化合物である特許請求の範囲第１項記
   載の抗菌剤。 ３ ホスホン酸誘導体が３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ
   −ヒドロキシアミノ）プロピルホスホン酸であ
   り、抗菌性物質がナリジキシン酸である特許請求
   の範囲第２項記載の抗菌剤。 ４ ホスホン酸誘導体が３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ
   −ヒドロキシアミノ）プロピルホスホン酸であ
   り、抗菌性物質がテトラサイクリンである特許請
   求の範囲第２項記載の抗菌剤。 ５ ホスホン酸誘導体が３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ
   −ヒドロキシアミノ）プロピルホスホン酸であ
   り、抗菌性物質がトリメトプリムである特許請求
   の範囲第２項記載の抗菌剤。 ６ ホスホン酸誘導体が３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ
   −ヒドロキシアミノ）プロピルホスホン酸であ
   り、抗菌性物質がスルフアメトキサゾールである
   特許請求の範囲第２項記載の抗菌剤。