JPS6335610B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、次式 で表わされる５―ニトロ―（2′―ｐ―カルボキシ
スチリル）フランの水溶性塩を有効成分とする魚
類疾病の予防及び治療用製剤に関する。 ニフルスチレン酸とも呼ばれる式の化合物の
ナトリウム塩は、養殖魚の細菌性疾病に対して薬
浴及び経口投与のいずれにおいても魚体によく吸
収され効果を示す魚類用医薬品である。 一般に薬浴用途に薬剤が用いられる際には、水
に対する溶解度が高いことが要求される。ニフル
スチレン酸ナトリウムは水に対する溶解度が
3.860μｇ／ml（10℃）であり、充分この条件を満
たしている。 一方、薬剤を養殖魚の餌に添加して投与するい
わゆる経口投与の場合には、生餌のミンチに添加
したり、マツシユあるいはペレツトに添加したり
して養殖魚に投与する方式が採用されている。こ
の際ニフルスチレン酸ナトリウムは水に対する溶
解度が高いため、かなり大量に水中に散逸し、実
際に経口的に摂取され体内に吸収される量は投与
量に比して著しく低いことがしばしば認められて
いた。 本発明者らはこの問題を解決するため種々研究
した結果、ニフルスチレン酸の水溶性塩を特定の
被覆剤を用いて被覆することにより、有効成分の
水中への散逸を防止し、さらに魚体内への吸収を
改善しうることを見出した。 本発明はこの知見に基づくもので、常温で固体
の高級脂肪酸及び／又はグリセリン脂肪酸エステ
ルにより被覆された５―ニトロ―（2′―ｐ―カル
ボキシスチリル）フランの水溶性塩を有効成分と
する魚類の細菌性疾病の予防及び治療用製剤であ
る。 ニフルスチレン酸の水溶性塩としては、例えば
アルカリ金属塩、アンモニウム塩、第四アンモニ
ウム塩等が用いられ、経剤上の理由からカリウム
塩及び特にナトリウム塩が好ましい。 本発明において被覆剤として用いられる高級脂
肪酸又はグリセリン脂肪酸エステルは、常温で固
体のもので、一般に約40℃以上の融点を有する。
この種の高級脂肪酸としては、一般に12個以上、
好ましくは12〜22個の炭素原子を有するものが用
いられる。グリセリン脂肪酸エステルとしては、
例えば動植物性硬化油例えば菜種油硬化油（融点
60〜63℃）、ひまし油硬化油（融点80〜85℃）、鯨
油硬化油（融点50〜52℃）、牛脂硬化油（融点54
〜60℃）、モノーもしくはジ脂肪酸グリセライド、
牛脂、豚脂、鯨油などがあげられる。これらの被
覆剤は２種以上の混合物として用いることもでき
る。また被覆剤の一部を例えばレシチン、ソルビ
タン脂肪酸エステル、蔗糖脂肪酸エステル、プロ
ピレングリコール脂肪酸エステルなどの表面活性
剤及び／又は蜜ろうなどの乳化剤によつて置き換
えることができる。表面活性剤及び乳化剤の量は
被覆剤に対し一般に0.1〜20％が好ましい。さら
に本発明の製剤はニフルスチレン酸塩以外の有効
物質を含有することもできる。 本発明の被覆製剤は、例えば被覆剤及び所望に
より乳化剤及び／又は表面活性剤を溶融し、溶融
物中にニフルスチレン酸塩を分散させたのち、こ
の分散物を例えば加圧ノズル、常圧ノズル、回転
円盤等を用いて噴霧冷却することにより製造でき
る。また溶融物中のニフルスチレン酸塩分散物を
常温に戻るまで撹拌しながら固化させると、粒状
の被覆製剤が得られる。被覆剤の使用量はニフル
スチレン酸塩に対し一般に0.1〜５倍、好ましく
は0.1〜４倍である。 本発明において重要なことは、製剤がどのよう
な被覆方法により製造されたかではなく、ニフル
スチレン酸水溶性塩が前記の高級脂肪酸及び／又
はグリセリン脂肪酸エステルにより実質的に被覆
されていることである。なぜならばいかなる方法
により製造された被覆製剤によつても、本発明の
目的とする効果が達成されるからである。 本発明の被覆製剤は、淡水産ならびに海水産の
種々の魚類例えばコイ、ニジマス、ハマチ、ウナ
ギ、サケ、アユ、タイ等の養殖において魚類の細
菌性疾病の予防及び治療に使用される。使用に際
しては本製剤を水に散布して投与することもでき
るが、通常は餌料に添加して投与することが特に
有利である。 餌料としては生餌のミンチ、マツシユ、ペレツ
ト、市販の養殖魚用餌料などがあげられる。 本発明の被覆製剤は、魚類への投与の際にニフ
ルスチレン酸塩の水中への散逸を極めて有効に防
止する。さらに本被覆製剤は経口的に取込まれた
のち被覆剤が徐々に消化され、次いで吸収が起こ
り、ニフルスチレン酸塩自体を投与した場合より
も高い血漿中濃度に達し、しかもこの高い濃度が
長時間持続する。この事実は、ニフルスチレン酸
塩としては全く同量を純末及び被覆製剤の形で強
制経口投与して比較した場合に、被覆製剤の方が
高い血漿中濃度に達することから確認されたもの
である（実験例２、第３表参照）。このように本
発明によれば単に水中への薬剤の散逸を防止する
効果だけでなく、全く予期しえなかつた吸収の改
善効果が得られる。なおニフルスチレン酸塩に対
する被覆剤の量が極めて少ない0.1倍量において
もこれら本発明の優れた効果が得られる（各実験
例参照）ことから、ニフルスチレン酸塩が被覆剤
により実質的に、すなわちその表面の一部が又は
その表面が断続的に被覆されていれば足りるもの
と推定される。 製剤例 １ 牛脂硬化油（融点60℃）5.63Kg、ミツロウ0.83
Kg及び大豆レシチン0.21Kgを加熱溶融したのち温
度を80℃に保ち、ニフルスチレン酸ナトリウム
3.33Kgを加えてホモジナイザーで10分間分散させ
る。この混合物を回転数6000rpmの回転円盤に供
給し、20〜30℃に調節された室内に噴霧すると、
表面が硬化油により被覆されたニフルスチレン酸
ナトリウムの粉末製剤が得られる。 製剤例 ２ ステアリン酸（融点67〜70℃）0.48Kg及びソル
ビタントリステアレート（Span65）0.02Kgを加
熱溶融したのち温度を80℃に保ち、ニフルスチレ
ン酸ナトリウム0.5Kgを加えてホモジナイザーで
５分間分散させる。以下この混合物を実施例１と
同様に処理すると、表面がステアリン酸により被
覆されたニフルスチレン酸ナトリウムの粉末製剤
が得られる。 製剤例 ３ 菜種油硬化油（融点63℃）0.8Kgを加熱溶融し
たのち温度を80℃に保ち、ニフルスチレン酸ナト
リウム0.2Kgを加えてホモジナイザーで10分間分
散させる。以下この混合物を実施例１と同様に処
理するとニフルスチレン酸ナトリウムの被覆粉末
製剤が得られる。 製剤例 ４ 牛脂硬化油（融点60℃）0.18Kg及び大豆レシチ
ン0.02Kgをジヤケツト付ニーダーに入れ、加熱溶
融したのち温度を85℃に保ち、ニフルスチレン酸
ナトリウム1.8Kgを徐々に加え、溶融した硬化油
とニフルスチレン酸ナトリウムが均一になじむよ
う充分に混合する。次いで加熱を止め、更に混合
を続けると品温が下るに従つて硬化油が凝固し、
粉砕されてニフルスチレン酸ナトリウムの粒状製
剤が得られ、これを必要に応じて適当な篩で篩別
する。 下記実験例において用いた被覆製剤は、製剤例
３と同様にしてニフルスチレン酸ナトリウムを所
定の被覆剤で被覆することにより製造したもので
ある。 実験例 １ １の水（20℃）を満たしたビーカー中にニフ
ルスチレン酸ナトリウム純末、あるいはこれを
0.1〜６倍量の牛脂硬化油で被覆した製剤を入れ、
撹拌器で撹拌し、60分後に水中のニフルスチレン
酸ナトリウムの濃度を求め、溶出率を算出した。
その結果は第１表に示すとおりで、少量の被覆剤
を用いた場合にも溶出を顕著に防止できることが
認められる。

【表】

【表】 実験例 ２ 供試魚として850〜1140ｇの切ゴイ14尾を用い
た。水温20℃の条件下でニフルスチレン酸ナトリ
ウム純末、あるいはこれを0.1〜６倍量のステア
リン酸で被覆した製剤を、それぞれ有効物質50
mg／Kg魚体重になるように強制的に又は自由摂餌
により経口投与し、同一個体における血漿中濃度
を経時的に測定した。その結果を第２表及び第３
表に示す。 ニフルスチレン酸ナトリウムの血漿中濃度は、
キユーピエ氏管から採血した血液を3000rpmで遠
心分離し、その上清中のニフルスチレン酸ナトリ
ウムの濃度をバチルス・ナツトーを用いる米らの
微生物測定法（米康夫著「魚病研究」第７巻64〜
66頁1972年参照）により測定した。なお下記実験
例３及び４においても同様の方法で血漿中濃度を
測定した。

【表】

【表】 コイにおけるこれらの実験から、ニフルスチレ
ン酸ナトリウムを0.1〜４倍量のステアリン酸で
被覆した製剤はニフルスチレン酸ナトリウム自体
よりも明らかに高い濃度で長時間血漿中に吸収さ
れることが認められる。また強制経口投与の実験
から、ニフルスチレン酸ナトリウム量としては同
量の純末と被覆製剤の吸収を比較すると、被覆製
剤の場合に明らかに高い血漿中濃度が長時間持続
し、吸収の改善が認められる。 これらの実験において、ニフルスチレン酸ナト
リウムに対して６倍量以上の高級脂肪酸又はグリ
セリン脂肪酸エステルで被覆した製剤は、明らか
に吸収が悪かつたので、以後ニフルスチレン酸ナ
トリウムに対して５倍量までの被覆剤で被覆した
製剤を用いて実験を行つた。 実験例 ３ 供試魚として平均体重40ｇのニジマス30尾を用
いた。水温12℃の条件下でニフルスチレン酸ナト
リウム純末、あるいはこれを0.1〜５倍量の牛脂
硬化油で被覆した製剤を有効物質50mg／Kg魚体重
になるように自由摂餌で投与したのち、経時的に
採血して血中濃度を測定した。その結果を第４表
に示す。

【表】 この実験からニジマスにおいてもニフルスチレ
ン酸ナトリウムを0.1〜５倍量の被覆剤で被覆し
た製剤は、ニフルスチレン酸ナトリウム純末より
も高濃度が長時間血中で持続することが認められ
る。 実験例 ４ 海産養殖魚の代表種であるハマチを用いて実験
を行つた。体重90ｇのハマチに、水温25℃の条件
下でニフルスチレン酸ナトリウム純末、あるいは
これを0.1〜５倍量の菜種油硬化油で被覆した製
剤を有効物質100mg／Kg魚体重になるように自由
摂餌で投与し、経時的に採血して血中濃度を測定
した。その結果を第５表に示す。

【表】 この結果から海産魚のハマチにおいても、本発
明の被覆製剤は優れた吸収改善効果を示すことが
明らかである。 前記の実験例２〜４では健康魚におけるニフル
スチレン酸水溶性塩の吸収が本発明の被覆製剤に
よつて著しく改善されることが確認され、従つて
本製剤の投与により魚類を細菌性疾病から予防す
ることができる。 実験例 ５ ハマチの稚魚期（モジヤコと呼ばれる時期）に
発生する細菌性疾病である類結節症に対する本被
覆製剤の効果について試験した。 供試魚として平均体重5.5ｇのモジヤコを用い
た。各試験区の尾数は2000尾とし、３ｍ×３ｍ×
３ｍの小割生簀で飼育した。餌はマイワシを１日
２回に分けて普通の量で投餌した。実験期間中の
水温は22〜25℃であつた。実験開始４日後から類
結節症が発生し、細菌検査でこれを確認すると同
時に、薬剤投与を開始し、５日間連続投与した。
薬剤は投与量が50mg／Kgになるように餌に混合し
て投与した。薬剤投与開始後10日までの死亡数に
より効果を検討した。この結果を第６表に示す。

【表】 ＊ 投薬日
モジヤコの個体差により感染のしやすさ、疾病
の重さ、摂餌量等は各個体において相違するが、
この結果から本発明の被覆製剤はニフルスチレン
酸ナトリウム自体の効果を強化し、優れた予防及
び治療効果を示すことが認められる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 常温で固体の高級脂肪酸及び／又はグリセリ
   ン脂肪酸エステルにより被覆された５―ニトロ―
   （2′―ｐ―カルボキシスチリル）フランの水溶性
   塩を有効成分とする魚類の細菌性疾病の予防及び
   治療用製剤。