JPS6347707B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、トロンボキサンA₂（TXA₂）合成酵
素を特異的に阻害する作用を有する新規置換ビニ
ルカルボン酸誘導体およびその製造法に関する。 本発明者らは、トロンボキサンA₂（TXA₂）の
合成酵素の基質となるプロスタグランジンH₂
（PGH₂）の３次元的構造要素を分子軌道論的立
場から解析と考察を加え、トロンボキサンA₂合
成酵素阻害を有する分子モデルの構築について
種々検討した結果、従来にない構造と薬理学的に
優れた一群の新規なトロンボキサンA₂合成酵素
阻害を有する誘導体を見い出し、本発明を完成す
るに至つた。 すなわち、本発明は、 (1) 一般式 〔式中、R¹はピリジル基を、R²は低級アル
コキシ基、低級アルキル基、ハロゲン原子、ト
リフルオロメチル基、低級アルケニル基または
メチレンジオキシ基を有していてもよいフエニ
ル基、チエニル基、フリール基、ナフチル基、
ベンゾチエニル基またはピリジル基を、Ａは硫
黄原子、メチレン基または一般式

【式】（ただし、R⁴は水素原 子またはアセチル基を、ｍは０または１を示
す）で表わされる基を、R³は水素原子または
低級アルキル基を、ｎは０〜６の整数を示す〕
で表わされる置換ビニルカルボン酸誘導体 (2) 一般式 （式中の各記号は前記と同意義である）で表
わされる化合物と一般式 （C₆H₅）₃P―CH₂CH₂CH₂―（CH₂―）_oCOOR³・
X^- （） （式中、R³は水素原子または低級アルキル
基を、Ｘはハロゲン原子を示し、ｎは前記と同
意義である。）で表わされる化合物とを反応さ
せることを特徴とする一般式（）で表わされ
る化合物の製造法、および (3) 一般式 （式中、R¹およびR²は前記と同意義であり、
Ｚはハロゲン原子を示す）で表わされる化合物
と、一般式 HY¹―（CH₂―）_oCOOR³ （） 〔式中、R³およびｎは前記と同意義であり、
Y¹は硫黄原子または一般式

【式】（ただし、R⁴およびｍ は前記と同意義である。）で示される基を示
す。〕で表わされる化合物とを反応させること
を特徴とする一般式（）で表わされる置換ビ
ニルカルボン酸誘導体の製造法、 である。 前記一般式（），（）および（）中、R¹，
R²で示されるピリジル基は、２―ピリジル，３
―ピリジル，４―ピリジルのいずれでもよく、ま
たR²で示されるチエニルは２―チエニル，３―
チエニル、フリルは２―フリル，３―フリル、ナ
フチルはα―ナフチル，β―ナフチル、ベンゾチ
エニルは２―ベンゾチエニル，３―ベンゾチエニ
ル，４―ベンゾチエニル，５―ベンゾチエニル，
６―ベンゾチエニル，７―ベンゾチエニルのいず
れでもよい。R²で示されるフエニル，チエニル，
フリル，ナフチル，ベンゾチエニル，ピリジルの
置換基である低級アルコキシ基としては、たとえ
ばメトキシ，エトキシ，ｎ―プロポキシ，ｉ―プ
ロポキシ，ｎ―ブトキシ，ｉ―ブトキシ，ｔ―ブ
トキシなど炭素数１〜４のものが、低級アルキル
基としては、たとえばメチル，エチル，ｎ―プロ
ピル，ｉ―プロピル，ｎ―ブチル，ｉ―ブチル，
ｔ―ブチル，ｎ―ペンチル，ｉ―ペンチルなど炭
素数１〜５のものが、ハロゲン原子としては、た
とえばフツ素，塩素，臭素などが、低級アルケニ
ル基としては、たとえばビニル，アリール，ペン
テニルなどの炭素数２〜５のものがそれぞれあげ
られる。R²で示されるフエニル，チエニル，フ
リル，ナフチル，ベンゾチエニル，ピリジルが置
換基を有するとき、これらの置換基は環上の任意
の位置に置換しうる。一般式（），（）および
（）中、R³で示される低級アルキルとしては、
たとえばメチル，エチル，ｎ―プロピル，ｎ―ブ
チル，ｔ―ブチルなどの炭素数１〜４のものがあ
げられる。一般式（）中のＸまたは一般式
（）中のＺで示されるハロゲン原子としては、
たとえば塩素，臭素などがあげられる。 一般式（）で表わされる化合物は薬理学的に
許容される有機酸または無機酸の付加塩であつて
もよく、このような付加塩としては、たとえば塩
酸，臭化水素酸，リン酸，硫酸，クエン酸，コハ
ク酸，マレイン酸，フマール酸，メタンスルホン
酸，ベンゼンスルホン酸などとの塩があげられ
る。また化合物（）のR³が水素原子であると
きは、ナトリウム塩，カリウム塩などのアルカリ
金属塩，カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩
であつてもよい。 化合物（）の代表例としては、たとえば７―
フエニル―７―（３―ピリジル）―６―ヘプテン
酸，８―フエニル―８―（３―ピリジル）―７―
オクテン酸，７―（２―チエニル）―７―（３―
ピリジル）―６―ヘプテン酸，８―（２―チエニ
ル）―８―（３―ピリジル）―７―オクテン酸，
７―（２―ナフチル）―７―（３―ピリジル）―
６―ヘプテン酸などがあげられる。 本発明の前記一般式（）で表わされる置換ビ
ニルカルボン酸誘導体およびその塩は人間，牛，
馬などの血小板ミクロゾームより可溶化分画した
トロンボキサン合成酵素に対し強力な阻害作用を
有し、人間を含む哺乳動物において、強力なトロ
ンボキサンA₂（TXA₂）の生合成阻害作用を示
す。 また、本発明の化合物（）は、動脈平滑筋弛
緩作用，血小板凝集阻害作用あるいは凝集した血
小板の再解離作用などを示すプロスタグランジン
I₂（PGI₂）の産生効率を高める効果を示す。すな
わち、プロスタグランジンG₂（PGH₂）またはプ
ロスタグランジンH₂（PGH₂）はトロンボキサン
A₂，プロスタグランジンI₂およびその他のプロス
タグランジン類の重要な中間体であり、本発明化
合物（）はPGH₂またはPGG₂からトロンボキ
サンA₂への変換酵素（トロンボキサンA₂合成酵
素）を極めて低濃度（３×10^-8モル以下）で阻害
作用を示すが、一方、生理的に極めて有用なプロ
スタグランジンI₂およびその他のプロスタグラン
ジン類への変換酵素、例えばPGI₂合成酵素およ
びプロスタグランジン合成酵素に対しては殆んど
阻害作用を示さず、むしろPGH₂あるいはPGG₂
の生体内での利用効率を高めてPGI₂の産生を増
強する作用を有する。 このように、一般式（）で表わされる置換ビ
ニルカルボン酸誘導体は、プロスタグランジンI₂
（PGI₂）合成酵素またはプロスタグランジン合成
酵素（シクロオキシゲナーゼ）の作用に著しい影
響を与えずにトロンボキサンA₂（TXA₂）合成酵
素の作用を特異的に阻害する。 また本発明化合物はウサギ，モルモツト，イヌ
などに対して毒性作用が極めて低く、毒性と薬効
有効量との巾が広いのが特徴的である。したがつ
て、本発明による化合物は、長期間連用による副
作用は少なく、血小板凝集に基ずく血栓症あるい
は心臓、脳および末梢，循環器系における血管攣
縮に因る虚血性疾患（例えば心筋梗塞，脳卒中，
腎，肺などの血管梗塞，消化管系潰瘍など）の予
防あるいは治療のために人を含む哺乳動物に使用
される。投与方法は、たとえば錠剤，カプセル
剤，散剤，顆粒剤などとして経口的に用いられる
ほか、注射剤，ペレツトとして非経口的に投与す
ることができる。投与量は成人１人につき通常１
日50〜500mgを経口的に、50〜200mgを非経口的に
２〜４回に分けて投与される。 一般式（）で表わされる化合物を製造する方
法において、一般式（）で表わされる化合物と
一般式（）で表わされる化合物の反応は通常溶
媒中塩基の存在下に行なわれる。塩基としては、
たとえばｎ―ブチルリチウム，水素化ナトリウ
ム，第３級ブトキシカリウムなどがあげられる
が、なかでもｎ―ブチルリチウム，水素化ナトリ
ウムが好ましく用いられる。溶媒としては、たと
えばエーテル，テトラヒドロフラン，ジメチルホ
ルムアミド，ジメチルスルホキシドまたはこれら
の溶媒から選ばれた２種以上の混合溶媒があげら
れる。この反応は乾燥不活性ガス（たとえば窒素
ガス，ヘリウムガスなど）雰囲気下に行なうのが
よい。反応温度は−10℃〜50℃、好ましくは０℃
〜30℃である。本反応はホスホランの特有な色の
消失を観察することによつてその反応の進行度合
を知ることができ、通常１〜６時間程度で反応が
終了する。 また、一般式（）で表わされる化合物と一般
式（）で表わされる化合物との反応は通常溶媒
中塩基の存在下に行なわれる。塩基としては、た
とえば水素化ナトリウム，第３級ブトキシカリウ
ム，炭酸カリウム，ナトリウムメトキサイドなど
が好ましい。溶媒としては、たとえばエーテル，
テトラヒドロフラン，ジメチルホルムアミド，ジ
メチルスルホキシドまたはこれらの溶媒から選ば
れた２種以上の混合溶媒があげられる。反応温度
は通常−10℃〜60℃、好ましくは０℃〜30℃であ
り、反応時間は通常１〜３時間である。 このようにして製造される置換ビニルカルボン
酸誘導体（）は、たとえば抽出，濃縮，結晶化
法，液体クロマトグラフイーなど通常の手段によ
り分離，精製することができる。また化合物
（）は３置換オレフイン化合物に属し、２種の
幾何学的異性体が存在する場合があり、異性体の
分離は、必要により、分別結晶化法あるいはクロ
マトグラフイーなどによつて行なうことができ
る。 一般式（）で表わされる化合物がカルボン酸
〔式（）中R³が水素原子〕であるときは必要に
よりこれをエステル化することによりエステル体
〔式（）中R³が低級アルキル基〕に導びくこと
ができ、また逆にエステル体であるときは必要に
よりこれを遊離のカルボン酸に導びくこともでき
る。 前記一般式（）で表わされる化合物は化合物
（）にビニルマグネシウムハライドを反応させ
て一般式 （式中の各記号は前記と同意義である）で表わ
される化合物を得、ついでこれをハロゲン化処理
することによつて製造することができる。 化合物（）とビニルマグネシウムハライドと
の反応はたとえば窒素，ヘリウムなどの不活性ガ
ス雰囲気下にたとえばエーテル，テトラヒドロフ
ランあるいはこれらの混合物からなる溶媒中、−
５℃から室温で行なわれる。 化合物（）をハロゲン化処理する反応は、た
とえばメチレンクロライド，クロロホルム，エー
テル，イソプロピルエーテルなどの溶媒中、化合
物（）にたとえばチオニルクロライド，チオニ
ルブロマイド，五塩化リン，三塩化リン，三臭化
リンなどのハロゲン化剤を反応させることによつ
て行なわれる。この反応は生成物である化合物
（）が不安定であるため、特に反応温度に注意
する必要がある。通常反応温度は−20℃〜20℃程
度である。このようにして得られるハライド体
（）は精製することなく、化合物（）との縮
合反応に用いることができる。 前記一般式（）の化合物は下式に示されるよ
うに、有機リチウム化合物とアルデヒド化合物を
反応させることによつて化合物（）を得、つい
でこれに二酸化マンガンまたはジメチルスルホキ
サイド―修酸クロライドを反応させることによつ
て製造することができる。 以下に参考例，実施例および実験例を記載して
本発明をより具体的に説明する。 参考例 １ 方法 Ａ アルゴン気流下に３―ブロムピリジン（10.0
ｇ，63mmole）をエーテル（200ml）に溶解し、
−30℃に冷却した。この溶液にｎ―ブチルリチウ
ムヘキサン溶液（1.62モル濃度，40ml）を10分間
で滴下し、同反応条件下で５分間撹拌した。この
反応溶液にｐ―イソプロピルベンツアルデヒド
（10.0ｇ，67mmole）のエーテル（20ml）溶液を
５分間で滴下した。徐々に反応温度を室温にまで
上昇させ、ついで反応物に水（300ml）を加え、
生成物を酢酸エチル（300ml）を加え、生成物を
酢酸エチル（300ml）で抽出した。有機層を水洗、
乾燥（硫酸マグネシウム）後、減圧濃縮し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフイーに付し、酢酸エ
チルで展開して目的の２級アルコール体（表１中
ａ―２）（９ｇ，76％）を得た。 上記方法に準じて製造された２級アルコール体
（表１中ａ―１〜ａ―22）を表１にまとめて
示す。 方法 Ｂ ベンゾチオフエン（2.0ｇ，14.9mmole）をテ
トラヒドロフラン（６ml）とエーテル（12ml）に
溶解し、−20〜０℃でｎ―ブチルリチウムヘキサ
ン溶液（1.62モル濃度，12.5ml）を滴下すると青
色溶液となつた。15分後、ニコチンアルデヒド
（1.6ｇ）のテトラヒドロフラン（５ml）溶液を０
〜25℃で滴下した。１時間撹拌反応後、反応液に
水（50ml）を加え、酢酸エチルで生成物を抽出し
た。常法に従つて分離精製して、２級アルコール
体（表１中ａ―23）（2.1ｇ）を得た。物性，そ
の他を表１に示す。

【表】

【表】

【表】

【表】 参考例 ２ 参考例１で製造されたアルコール体（ａ）は
下記に示す方法Ａまたは方法Ｂのいずれかの方法
に従つて製造することによつてカルボニル体（表
２中ａ）が得られた。二酸化マンガンによる酸
化は全べての２級アルコール体（）の酸化に適
用でき、また、ジメチルスルホキシド―蓚酸クロ
ライドによる酸化はチオフエン核を含む化合物以
外のすべてのものに適用できた。 方法 Ａ アルコール体（ａ―11）（4.0ｇ，21mmole）
をメチレンクロライド（70ml）に溶解し、二酸化
マンガン（13ｇ）を加えて10時間加温撹拌した。
反応後、二酸化マンガンを別し、酢酸エチルお
よびアセトンでよく二酸化マンガンを洗い、液
を濃縮後、生成物をイソプロピルエーテル―酢酸
エチル混合溶液から再結晶するとカルボニル体
（表２中ａ―12）（３ｇ，75％）が得られた。 方法 Ｂ 蓚酸クロライド（2.2ml）をメチレンクロライ
ド（50ml）に溶解し、−60℃に冷却した。この溶
液にジメチルスルホキサイド（４ml）を含むメチ
レンクロライド（５ml）溶液を−60℃〜−50℃の
温度範囲内で滴下した。ついでアルコール体（
ａ―２，4.5ｇ，20mmole）のメチレンクロライ
ド（50ml）溶液を同温度条件下に10分間で滴下
し、さらに15分後、トリエチルアミン（15ml）を
徐々に加え、その後約１時間要して反応温度を室
温になるまで上昇させた。反応後、水（20ml）を
加え、溶媒を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽
出した。有機層を水洗、乾燥後、減圧濃縮し、生
成物を常法に従つてシリカゲルクロマトグラフイ
ーで精製してカルボニル体（表２中ａ―３，
4.3ｇ，98％）を得た。 上記二つの方法に準じて反応を行い、表２に示
すカルボニル化合物（表２中ａ―１〜ａ―
25）を製造した。

【表】

【表】

【表】

【表】 実施例 １ アルゴン気流下、ジメチルスルホキサイド（40
ml）に水素化ナトリウム（1.0ｇ）を加え、30分
間80℃に加熱した。反応物を室温にまで冷却後、
これに５―カルボキシベンチルトリフエニルホス
ホニウムブロマイド（9.5ｇ，21mmole）を加え
て５分間撹拌した。この反応混合物に３―ベンゾ
イルピリジン3.7ｇ（0.02mole）のテトラヒドロ
フラン溶液（10ml）を加えた。その後室温で30分
撹拌した後、水（100ml）を加え、酢酸エチル
（50ml）で２回抽出し、水溶液を２規定塩酸でPH
を６に調節し、生成物を酢酸エチルで抽出した。
有機層を水洗、乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶
媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フイーに付し、エタノール―酢酸エチル（１：
５）で展開すると(E)＋（Ｚ）―７―（３―ピリジ
ル）―７―フエニル―６―ヘプテエン酸（表３―
１中ａ―３，ａ―４）（4.5ｇ79％）が得られ
た。 上記実施例に準じて表３―１中（ａ―１〜
ａ―10），表３―２中（ｂ―11〜ｂ―38），表
３―３中（ｃ―39〜ｃ―41）および表３―４
中（ｄ―42）を製造した。 異性体の分離は、分別結晶化法あるいはローバ
ー・リクロプレプRP―８（Lobar・Lichroprep）
（40−63μmメルク社製）を用いた液体クロマトグ
ラフイーによつて行われた。

【表】

【表】 ＊１：異性体の表示は、３置換オレフイン結合におい
て、ピリジン核と水素原子が同方向にあるも
のをＥとし、その反対にあるものをＺとした。
以下の表においても同様である。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 で表わした。以下の表においても同様の付号を
使用する。

【表】 ＊２：表３−２を参照

【表】 ＊２：表３−２を参照
実施例 ２ 五塩化リン（3.0ｇ，14.2mmole）をジクロル
メタン（４ml）に懸濁し、１―フエニル―１―
（３―ピリジル）―２―プロペン―１―オール
（2.0ｇ，9.5mmole）のジクロルメタン（20ml）
溶液を０℃で滴下した。滴下終了後、室温で１時
間撹拌し、水，飽和炭酸水素ナトリウム水の順に
洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）
後、30℃以下で約20mlにまで濃縮し、この溶液を
さらにモレキユラーシーブス4Aで乾燥した。こ
の溶液を(a)溶液とする。別に、水素化ナトリウム
（400mg，10mmole）をジメチルホルムアミド
（５ml）に懸濁し、アルゴン雰囲気下０℃でメタ
ヒドロキシ安息香酸メチル（1.37ｇ，9.0mmole）
のジメチルホルムアミド（５ml）溶液を滴下し
た。０℃で30分撹拌後、(a)溶液を滴下し、続いて
1.5時間室温で撹拌した。反応物を氷水に注ぎ、
生成物を酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥（硫酸
マグネシウム）後、溶媒を減圧で留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
エーテル―酢酸エチル（７：３）で展開すると３
―〔３―（３―ピリジル）―３―フエニル―２―
プロペニルオキシ〕安息香酸メチル（ｆ―56）
（3.0ｇ，92％）が得られた。 上記実施例２に準じて製造された置換ビニルカ
ルボン酸誘導体（）を表４―１中（ｅ―43，
ｅ―44，ｅ―52），表４―２中（ｆ―55〜
ｆ―63），表６（ｉ―77，ｉ―78）に示す。 実施例 ３ ３―〔３―（３―ピリジル）―３―フエニル―
２―プロペニルオキシ〕安息香酸メチル（ｆ―
56，1.5ｇ，4.35mmole）を水（３ml）とメタノ
ール（10ml）の混合液に溶かし、水酸化ナトリウ
ム（700mg，17.5mmole）を加えて、60℃で２時
間撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、１規定
塩酸でPH５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗い、乾燥後、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、酢酸エチルで展開し、目的とする３―
〔３―（３―ピリジル）―３―フエニル―２―プ
ロペニルオキシ〕安息香酸（ｅ―46）（1.15ｇ，
80％）を得た。同様の加水分解反応操作によつて
表４―１に示す置換ビニルカルボン酸誘導体（
ｅ―45〜ｅ―51，ｅ―53，ｅ―54）が製造
された。 実施例 ４ (E)―７―（３―ピリジル）―７―フエニル―６
―ヘプテン酸（ａ―4300mg）に２規定塩酸（５
ml）を加えて溶かした後、減圧濃縮した。析出し
た結晶をエタノール―イソプロピルエーテルから
再結晶すると(E)―７―（３―ピリジル）―７―フ
エニル―６―ヘプテン酸の塩酸塩（ｉ―75）
（285mg）が得られた。融点163―165℃物性その他
は表６に示す。 実施例 ５ (E)―７―（３―ピリジル）―７―フエニル―６
―ヘプテン酸（ａ―４）（560mg）と炭酸水素ナ
トリウム（160mg）を水（５ml）に加え、均一溶
液としたのち、減圧濃縮し、エタノール―イソプ
ロピルエーテルより粉末化して(E)―７―（３―ピ
リジル）―７―フエニル―６―ヘプテン酸ナトリ
ウム（ｉ―76300mg）を得た。物性その他を表
６に示す。 実施例 ６ （Ｅ＋Ｚ）―７―（３―ピリジル）―７―フエ
ニル―６―ヘプテン酸（ａ―３，ａ―４）
（0.5ｇ）を酢酸エチル（50ml）にとかし、冷却下
にジアゾメタンエーテル溶液を加えた。反応後溶
媒を濃縮し、残渣をローバーカラムクロマトグラ
フイー（RP―８）に付し、(E)―および（Ｚ）―
７―（３―ピリジル）―７―フエニル―６―ヘプ
テン酸メチル（ｇ―72）および（ｇ―73）を
各々分離した。 実施例６の反応操作に準じて置換ビニルカルボ
ン酸誘導体（ｇ―64〜ｇ―74）を製造した。
これらの物性およびその他の物理恒数を表５に示
す。

【表】

【表】 ＊２：表３−２を参照

【表】

【表】 ＊２：表３−２を参照

【表】

【表】

【表】

【表】 実験例 １ トロンボキサンA₂（TXA₂）合成酵素阻害作用 TXA₂合成酵素の標品として、ニーデルマン
（Needleman）らの方法（Science 193 163，
1976）に従つて調製したインドメサシン処理の馬
血小板ミクロゾーム（インドメサシン処理馬血小
板ミクロゾーム：1PM）を用いた。先づIPMの
50mMトリス緩衝溶液（PH7.5）60μ（蛋白とし
て140μg含有）に種々の濃度の薬物を含む溶液
60μを加え、室温で５分間放置した。この混液
の100μを採取し、氷冷下にプロスタグランジ
ンH₂（PGH₂）30ngを含む緩衝液20μを加え０
℃，５分間放置しトロンボキサンA₂（TXA₂）を
生成させた。トリス緩衝液500μを添加して反
応を停止させた後、その50μを用いてTXA₂の
安定代謝物であるトロンボキサンB₂（TXB₂）の
ラジオイムノアツセイ〔柴生田ら（Shibouta et.
al）Biochem.Pharmacol.28 3601 1979〕によ
る定量を行つた。薬物未添加群と添加群のTXB₂
の生成能の差よりTXA₂合成酵素に対する阻害率
（％）を求めた。 以下代表的な化合物についての結果を表７に示
す。

【表】 実施例 ８ 血管壁プロスタグランジンI₂（PGI₂）生合成へ
のプロスタグランジンH₂（PGH₂）またはプロ
スタグランジンG₂（PGG₂）の利用促進作用 血小板凝集実験はボーン（Born）の方法
（Nature 194，927 1962）に準じた。常法によ
り調製したウサギ多血小板血漿の250μに一定
濃度の薬物を含む50mMトリス緩衝溶液（PH7.5）
25μを加え２分間撹拌した。この混液にラツト
より採取した大動脈の切片（PGI₂合成酵素活性
を含む）を１mg添加し２分後アラキドン酸25μ
（0.21mM）を加え血小板凝集能をしらべた。ア
ラキドン酸添加６分後に反応液より20μずつ採
取し、トロンボキサンB₂（TXB₂，TXA₂の安定
代謝物）および６―ケト―プロスタグランジン
F₁〓（６―Keto―PGE₁〓）（PGI₂の安定代謝物）を
ラジオイムノアツセイにより測定した。〔柴生田
ら（Shibouta et.al）Biochem.Pharmacol.28，
3601（1979）寺下ら（Terashita et.al），Japan，
J.Pharmacol.，32，351（1982）〕。ラツト大動脈
切片非添加時と添加時の血小板凝集能および
TXB₂と６―Keto―PGF₁〓の生成量について比較
した。 （成績）表８において、大動脈片非添加時、ア
ラキドン酸（0.21mM）による血小板凝集率は
100％であり、この時TXB₂は32ng生成し、６―
Keto―PGF₁〓の生成はみられなかつた。10^-6Mの
７―フエニル―７―（３―ピリジル）―６―ヘプ
テン酸（ａ―４）を作用させると凝集は93％ま
で軽度抑制された。この時TXB₂生成はほぼ完全
（2ng）に抑制された。大動脈片を添加すると凝
集は70％に抑制されると共にTXB₂は32から27ng
へと減少し、一方、６―Keto―PGF₁〓は０から
22ngへと増加した。これに対して大動脈片と
10^-6Mの（_a―４）を共存させると凝集率は31
％とさらに抑制され同時にTXB₂生成は完全に抑
制され、一方、６―Keto―PGF₁〓は22から38ng
に著増した。これらの成績より、化合物（ａ―
４）は血小板においてアラキドン酸からのTXA₂
の生合成を完全に抑制すると共に、血管壁が共存
する場合は、TXA₂の前駆物質であるPGH₂，
PGG₂の血管PGI₂合成への利用を促進増強するも
のとみなされる。

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R¹はピリジル基を、R²は低級アルコ
   キシ基、低級アルキル基、ハロゲン原子、トリフ
   ルオロメチル基、低級アルケニル基またはメチレ
   ンジオキシ基を有していてもよいフエニル基、チ
   エニル基、フリール基、ナフチル基、ベンゾチエ
   ニル基またはピリジル基を、Ｙは硫黄原子、メチ
   レン基または一般式【式】（た だし、R⁴は水素原子またはアセチル基を、ｍは
   ０または１を示す）で示される基を、R³は水素
   原子または低級アルキル基を、ｎは０〜６の整数
   を示す〕で表わされる置換ビニルカルボン酸誘導
   体。 ２ 一般式 （式中、R¹はピリジル基を、R²は低級アルコ
   キシ基、低級アルキル基、ハロゲン原子、トリフ
   ルオロメチル基、低級アルケニル基またはメチレ
   ンジオキシ基を有していてもよいフエニル基、チ
   エニル基、フリール基、ナフチル基、ベンゾチエ
   ニル基またはピリジル基を示す）で表わされる化
   合物と一般式 （C₆H₅）₃P―CH₂CH₂CH₂―（CH₂―）_oCOOR³・
   X^- （式中、R³は水素原子または低級アルキル基
   を、Ｘはハロゲン原子を、ｎは０〜６の整数を示
   す）で表わされる化合物とを反応させることを特
   徴とする一般式 （式中、各記号は前記と同意義）で表わされる
   置換ビニルカルボン酸誘導体の製造法。 ３ 一般式 （式中、R¹はピリジル基を、R²は低級アルコ
   キシ基、低級アルキル基、ハロゲン原子、トリフ
   ルオロメチル基、低級アルケニル基またはメチレ
   ンジオキシ基を有していてもよいフエニル基、チ
   エニル基、フリール基、ナフチル基、ベンゾチエ
   ニル基またはピリジル基を、Ｚはハロゲン原子を
   示す）で表わされる化合物と一般式 HY¹―（CH₂―）_oCOOR³ 〔式中、R³は水素原子または低級アルキル基
   を、Y¹は硫黄原子または一般式
   【式】（ただしR⁴は水素原子ま たはアセチル基を、ｍは０または１で示す）で示
   される基を、ｎは０〜６の整数を示す〕で表わさ
   れる化合物とを反応させることを特徴とする一般
   式 （式中、各記号は前記と同意義である）で表わ
   される置換ビニルカルボン酸誘導体の製造法。