JPS6355508B2 - - Google Patents
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- JPS6355508B2 JPS6355508B2 JP59200297A JP20029784A JPS6355508B2 JP S6355508 B2 JPS6355508 B2 JP S6355508B2 JP 59200297 A JP59200297 A JP 59200297A JP 20029784 A JP20029784 A JP 20029784A JP S6355508 B2 JPS6355508 B2 JP S6355508B2
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Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
技術分野
本発明は、新規なアミド誘導体およびこれを含
有する５―リポキシゲナーゼ作用阻害剤に関する
ものである。本発明によつて提供されるアミド誘
導体は酵素である５―リポキシゲナーゼの作用を
阻害する活性を有する。アレルギーの発症因子で
あるロイコトリエンC4（LTC4）、ロイコトリエン
D4（LTD4）と云つたロイコトリエン類は生体内
でアラキドン酸から５―リポキシゲナーゼの作用
によつて生合成される。従つて５―リポキシゲナ
ーゼの作用阻害活性を有する本発明のアミド誘導
体は前記アレルギーの発症因子の生合成を抑制
し、抗アレルギー剤として有用である。 先行技術 最近、アラキドン酸から５―リポキシゲナーゼ
の作用によりロイコトリエン類が生成し、これら
のロイコトリエン類がアレルギー発症因子である
ことが解明された〔サイエンス（Science）第220
巻、568ページ、1983年、ザ アメリカン アソ
シエーシヨン フオア ジ アドバンスメント
オブ サイエンス（The American Association
for the advancement of Science）社発行〕。 前述のようにアレルギー性の疾患であるアレル
ギー性喘息、アレルギー性鼻炎の発症にはアラキ
ドン酸の５―リポキシゲナーゼ生成物であるロイ
コトリエン類（LTC4，LTD4）が重要な因子と
して関与しているので、５―リポキシゲナーゼを
失活させ、その作用を阻害する活性を有する薬剤
の出現が強く望まれている。 本発明者らはアミド誘導体を種々合成し、それ
らの５―リポキシゲナーゼの作用阻害活性を鋭意
研究した結果、本発明に係るアミド誘導体が強力
に５―リポキシゲナーゼの作用阻害活性を有する
ことを見い出し本発明を完成するに至つた。 発明の目的 本発明は新規なアミド誘導体およびこれを含有
する５―リポキシゲナーゼ作用阻害剤を提供する
ことを目的とする。 上記目的に沿う本発明は、一般式（） 〔式中、（Ｒ）mは３，４―ジヒドロキシ基、３
―メトキシ―４―ヒドロキシ基、３，４―ジメト
キシ基、３，５―ジメトキシ―４―ヒドロキシ
基、３，５―ジメトキシ―４―トルオイルオキシ
基または３，４，５―トリメトキシ基を表わす。
ｎはトランス配置の二重結合の数を表わし、１ま
たは２の整数である。Ｙは （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメ
トキシ基、ｎは４を示す） なる基（）、 なる基（）、 （式中、ｎは２または３を示す） なる基（）および （式中、ｎは２または３を示す） なる基（）から選ばれる基を表わす〕で示され
るアミド誘導体である。 また、本発明は一般式（） 〔式中、（Ｒ）mは３，４―ジヒドロキシ基、３
―メトキシ―４―ヒドロキシ基、３，４―ジメト
キシ基、３，５―ジメトキシ―４―ヒドロキシ
基、３，５―ジメトキシ―４―トルオイルオキシ
基または３，４，５―トリメトキシ基を表わす。
ｎはトランス配置の二重結合の数を表わし、１ま
たは２の整数である。Ｙは （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメ
トキシ基、ｎは４を示す） なる基（）、および なる基（）、 （式中、ｎは２または３を示す） なる基（）および （式中、ｎは２または３を示す） なる基（）から選ばれる基を表わす〕で示され
るアミド誘導体を含有する５―リポキシゲナーゼ
作用阻害剤である。 本発明における前記式（）で示されるハロゲ
ン原子としては、フロル、クロルもしくはブロム
が好ましい。尚、本発明において５―リポキシゲ
ナーゼ作用阻害剤とは５―リポキシゲナーゼの作
用を抑制する作用を有する製剤を意味する。 発明の具体的説明 本発明の前記式（）で示されるアミド誘導体
は、実施例に示す如く下記式（）で示されるカ
ルボン酸誘導体、 （式中、（Ｒ）mは３，４―ジヒドロキシ基、３
―メトキシ―４―ヒドロキシ基、３，４―ジメト
キシ基、３，５―ジメトキシ―４―ヒドロキシ
基、３，５―ジメトキシ―４―トルオイルオキシ
基または３，４，５―トリメトキシ基を表わす。
ｎはトランス配置の二重結合の数を表わし、１ま
たは２の整数である。） または、例えばその反応性誘導体（） （式中、（Ｒ）m，ｎの定義は式（）の定義と
同一である） について縮合反応及び脱保護基反応を行うことに
より得られる。 本発明のアミド誘導体は５―リポキシゲナーゼ
作用阻害剤すなわち抗アレルギー剤として使用さ
れ、投与量は症状により異なるが一般に成人１日
量10〜2000mg、好ましくは20〜600mgであり、症
状に応じて必要により１〜３回に分けて投与する
のがよい。投与方法は投与に適した任意の形態を
とることができ、特に経口投与が望ましいが静注
も可能である。 本発明の化合物は有効成分若しくは有効成分の
１つとして単独又は通常の方法で製剤担体あるい
は賦形剤等と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カ
プセル剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等に製
剤化された種々の形態で適用できる。担体あるい
は賦形剤の例としては炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デキスト
リン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等があげられる。 次に実施例および試験例を示して本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限
定されるものではない。 実施例 １ アルゴン雰囲気下、Ｎ―（ｐ―クロロベンズヒ
ドリル）ピペラジン2.25ｇ（7.83mmol）の乾燥
キシレン（20ml）溶液に、Ｎ―（４―ブロモブチ
ル）フタルイミド1.48ｇ（5.25mmol）を加え９
時間還流させた。冷却したのち、希炭酸ナトリウ
ム水溶液を加えクロロホルムにて抽出をおこなつ
た。有機層を水で洗つたのち減圧濃縮し得られる
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
した。クロロホルム溶出画分よりＮ―（ｐ―クロ
ロベンズヒドリル）―Ｎ―（４―フタリルアミノ
ブチル）ピペラジン1.46ｇ（2.99mmol）を得た。 該フタルイミド化合物555mg（1.14mmol）のエ
タノール溶液（５ml）に80％ヒドラジン・ヒドレ
ート水溶液85mg（1.36mmol）を加え、3.5時間還
流させた。反応後、反応液を過し、液を減圧
留去し得られた残渣に乾燥Ｎ，Ｎ―ジメチルホル
ムアミド５mlを加えた。この溶液にＮ―〔３―
［３，４―ジ―（β―メトキシエトキシメトキシ）
フエニル］―２―プロペノイル〕チアゾリジン―
２―チオン620mg（1.36mmol）の乾燥Ｎ，Ｎ―ジ
メチルホルムアミド（４ml）溶液を加えた。室温
にて17時間反応させた後、溶媒を減圧留去し、得
られた残渣にクロロホルムを加え不溶物を取、
液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム―メ
タノール（50：１〜20：１）溶出画分より、Ｎ―
〔４―［３―［３，４―ジ―（β―メトキシエト
キシメトキシ）フエニル］―２―プロペノイル］
アミノブチル〕―N′―（ｐ―クロロベンズヒド
リル）ピペラジン661mg（0.95mmol）を得た。該
アミド化合物630mg（0.91mmol）のメタノール
（10ml）溶液にｐ―トルエンスルホン酸・一水和
物190mg（1mmol）を加え、2.5時間還流させた。
反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、
飽和炭酸ナトリウム水溶液にてPH10とした後、ク
ロロホルム―メタノール（20：１）にて抽出、有
機層を減圧濃縮し、得られた残渣をセフアデツク
スカラムクロマトグラフイーに付し、メタノール
溶出画分より、Ｎ―〔４―［３―（３，４―ジヒ
ドロキシ）フエニル］―２―プロペノイル］アミ
ノブチル〕―N′―（ｐ―クロロベンズヒドリル）
ピペラジン446mg（0.77mmol）を得た。このも
のゝ分光学的データは下記式（）の構造を支持
する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3220，1660，1600 1H―NMR（CD3OD）δ： 1.30―1.90（4H，ｍ），2.10―2.80（10H，
ｍ），3.10―3.73（2H，ｍ），4.15（1H，
Ｓ）、6.31（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz）、6.60―
7.90（13H） 実施例 ２ アルゴン雰囲気下、Ｎ―４―ブロモブチルフタ
ルイミド1.56ｇのベンゼン溶液（30ml）に、Ｎ―
ベンズヒドリルピペラジン2.09ｇを加え、23時間
加熱、還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え抽出し、有機層を減圧濃縮し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付しクロロホルム―メタノール（100：１，
50：１）溶出画分よりＮ―ベンズヒドリル―
N′―４―フタリルアミノブチルピペラジン2.00ｇ
を得た。 アルゴン雰囲気下、該ピペラジン化合物500mg
（1.10mmol）のエタノール溶液（10ml）に80％ヒ
ドラジンヒドレート138mg（2.21mmol）を加え、
２時間、加熱還流させた。反応液を過し、液
を減圧濃縮し得られた残渣に、乾燥テトラヒドロ
フラン５mlを加え、この溶液にＮ―〔３―｛３，
４―ジ―（メトキシエトキシメトキシ）フエニ
ル｝―２―プロペノイル］チアゾリジン―２―チ
オン620mg（1.36mmol）の乾燥テトラヒドロフラ
ン溶液（６ml）を加え、室温にて一夜反応させ
た。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にクロロ
ホルムを加え不溶物を過により除き、液を減
圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、クロロホルム―メタノー
ル（100：１〜50：１）溶出画分よりＮ―〔４―
｛３―（３，４―ジメトキシエトキシメトキシフ
エニル）―２―プロペノイル〕アミノブチル―
N′―ベンズヒドリルピペラジン750mg（1.0ml）を
得た。 該アミド化合物750mg（1.0mmol）のメタノー
ル（10ml）溶液にｐ―トルエンスルホン酸・一水
和物225mg（1.18mmol）を加え、２時間加熱還流
させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水
を加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液にてPH10とし
た後、クロロホルム抽出を行つた。有機層を減圧
濃縮し得られた残渣をセフアデツクスLH―20カ
ラムクロマトグラフイーに付し、メタノール溶出
画分よりＮ―〔４―｛３―（３，４―ジヒドロキ
シフエニル）―２―プロペノイル｝アミノブチ
ル〕―N′―ベンズヒドリルピペラジン423mg
（0.87mmol）を得た。 このものゝ分光学的データは下記式（）の構
造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3220，1660，1600 実施例 ３ 60％水素化ナトリウム800mg（20mmol）を、
ｎ―ヘキサンで数回、洗浄したのち、ジメチルス
ルホキシド10mlを加え、アルゴン雰囲気下、45分
間、70゜〜75℃に加熱する。この反応液にテオフ
イリン3.6ｇ（20mmol）をジメチルスルホキシド
50mlに懸濁した液を加え室温で１時間撹拌したの
ち、ブロモエチルフタルイミド5.08ｇ（20mmol）
のジメチルスルホキシド溶液を加え、室温で一
夜、反応させた。反応液に水を加え、生成した沈
殿を取し、メタノールから再結晶し、７―（２
―フタリルアミノエチル）―テオフイリン3.95ｇ
（11.2mmol）を得た。 該テオフイリン誘導体706mg（2mmol）をエタ
ノール50mlに懸濁し、80％ヒドラジン・ヒドレー
ト500mg（8mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、
２時間加熱還流した。反応液にｎ―ブタノール
100mlを加え、室温まで冷却したのち、生成した
結晶を過により除き、液を減圧濃縮した。得
られた残渣をジメチルホルムアミド10mlに溶解さ
せ、この溶液にＮ―〔３―｛３，４―ジ―（β―
メトキシエトキシメトキシ）フエニル｝―２―プ
ロペノイル〕―チアゾリジン―２―チオン914mg
（2mmol）のジメチルホルムアミド（５ml）溶液
を加え、室温で２時間反応させた。反応液を減圧
濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、クロロホルム―メタノール
（50：１）溶出画分より７―〔２―［３―｛３，
４―ジ―（β―メトキシエトキシメトキシ）フエ
ニル｝―２―プロペノイル］アミノエチル〕―テ
オフイリン861mg（1.53mmol）を得た。 該アミド体861mg（1.53mmol）を50mlのメタノ
ールに溶解し、ｐ―トルエンスルホン酸・一水和
物760mg（4mmol）を加え、１時間、加熱還流し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えPH10としたのち、水を加え、生成する沈殿を
取し、メタノールより再結晶し７―〔２―｛３―
（３，４―ジハイドロキシ）フエニル―２―プロ
ペノイル｝―アミノエチル〕―テオフイリン410
mg（1.06mmol）を得た。 このものゝ分光学的データは下記式（）の構
造を支持する。 1H―NMR（d6―DMSO）δ： 3.22（3H，Ｓ），3.42（3H，Ｓ），3.75（2H，
ｍ），4.33（2H，ｍ），6.17（1H，ｄ，Ｊ＝
16Hz），6.85（1H，bs），6.72（2H，bs），
7.17（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），7.85（1H，ｓ） IRνKBr nax（cm-1）： 3350，1702，1650，1640，1600 実施例 ４ アルゴン雰囲気下、ベンズヒドリル２―クロロ
エチルエーテル3.00ｇ（12.2mmol）に、エチル
Ｎ―ピペラジノカルボキシレート４ml
（27.3mmol）を加え160℃にて１時間反応させた。
冷却後、反応液に水を加え炭酸ナトリウム水溶液
にてPH10とし酢酸エチルにて抽出をおこなつた。
有機層を減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し酢酸エチル―ヘキ
サン（１：１）溶出画分よりＮ―（２―ベンズヒ
ドロキシエチル）―N′―エトキシカルボニルピ
ペラジン4.12ｇ（11.2mmol）を得た。 該ピペラジン誘導体4.12（11.2mmol）のメタノ
ール（20ml）、水（10ml）溶液に水酸化カリウム
13.2ｇ（235mmol）を加え19時間還流させた。反
応液に水を加えｎ―ブタノールにて抽出をおこな
い有機層を水で洗つたのち減圧濃縮した。得られ
る残渣をセフアデツクスカラムクロマトグラフイ
ーに付しメタノール溶出画分よりＮ―（２―ベン
ズヒドロキシエチル）ピペラジン3.15ｇ
（10.6mmol）を得た。 該アミン化合物265mg（0.894mmol）の乾燥ジ
メチルフオルムアミド（５ml）溶液に、Ｎ―〔３
―［３，４―ビス（β―メトキシエトキシメトキ
シ）フエニル］―２―プロペノイル〕チアゾリジ
ン―２―チオン620mg（1.36mmol）を加え室温に
て18時間反応させた。反応液を減圧濃縮し得られ
る残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付し、クロロホルム―メタノール（100：１）溶
出画分よりＮ―〔３―［３，４―ビス（β―メト
キシエトキシメトキシ）フエニル］―２―プロペ
ノイル〕―N′―（２―ベンズヒドロキシエチル）
ピペラジン561mg（0.884mmol）を得た。 該アミド化合物561mg（0.884mmol）のメタノ
ール（10ml）溶液にｐ―トルエンスルフオン酸・
一水和物178mg（0.936mmol）を加え４時間還流
させた。反応液を減圧濃縮し得られる残渣に水を
加え炭酸ナトリウム水溶液にてPH10としｎ―ブタ
ノールにて抽出をおこない有機層を水洗し、有機
層を減圧濃縮し得られる残渣をセフアデツクスカ
ラムクロマトグラフイーに付しメタノール溶出画
分よりＮ―〔３―（３，４―ジヒドロキシフエニ
ル）―２―プロペノイル〕―N′―（２―ベンズ
ヒドロキシエチル）ピペラジン242mg
（0.528mmol）を得た。このものゝ分光学的デー
タは下記式の構造（XI）を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3100，1640，1600，1585 1H―NMR（重メタノール）δ： 2.47（6H，ｍ），3.53（6H，ｍ），5.30（1H，
Ｓ），6.57〜7.60（15H，ｍ）， 実施例 ５ ２―クロロエタノール3.27ｇの乾燥ベンゼン溶
液（3.5ml）に濃硫酸0.8ｇを加え、アルゴン雰囲
気下50℃に加熱する。これにベンズヒドロール
5.0ｇの乾燥ベンゼン溶液（6.5ml）をゆつくりと
加え30分後から1.5時間加熱還流させる。冷却後
ベンゼン層を水洗し、無水Na2SO4にて乾燥後溶
媒を減圧下留去しベンズヒドリル―２―クロロエ
チルエーテル6.7ｇを得た。 該エーテル化合物3.7ｇの乾燥ジメチルフオル
ムアミド溶液（30ml）にフタルイミドカリウム
3.4ｇを加え100℃にて２時間反応させる。反応液
を過し減圧下溶媒留去した後メタノールより再
結晶し、ベンズヒドリル―２―フタリルアミノエ
チルエーテル4.4ｇを得た。 ベンズヒドリル―２―フタリルアミノエチルエ
ーテル536mgのエタノール溶液（10ml）に、80％
ヒドラジンヒドレート水溶液150mgを加え1.5時間
加熱還流させた。反応液を減圧下濃縮し得られた
残渣を、乾燥テトラヒドロフラン20mlに懸濁さ
せ、これにＮ―３―（３，４―ジ―β―メトキシ
エトキシメトキシ）フエニル―２―プロペノイル
チアゾリジン―２―チオン460mgを加えアルゴン
雰囲気下室温にて20時間撹拌した。反応液を減圧
下濃縮し、得られた残渣に2N水酸化ナトリウム
水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を
減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付しクロロホルム―メタノ
ール（50：１）溶出画分より２―〔３―（３，４
―ジ―β―メトキシエトキシメトキシ）フエニル
―２―プロペノイル〕アミノエチルベンズヒドリ
ルエーテル433mgを得た。 該アミド化合物430mgのメタノール溶液（15ml）
にｐ―トルエンスルホン酸・一水和物15.2mgを加
え、１時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付しクロロホルム―メタノール（50：１）溶
出画分より２―〔３―（３，４―ジヒドロキシ）
フエニル―２―プロペノイル〕アミノエチルベン
ズヒドリルエーテル162mgを得た。このものゝ分
光学的データは下記式（XII）の構造を支持する。 1H―NMR（CDCl3）δ（ppm）： 3.63（4H，ｍ），5.40（1H，Ｓ），6.13（1H，
ｄ（Ｊ＝15Hz）），6.40（1H，bs），6.63―
7.80（16H，ｍ） IRνKBr nax（cm） 3300，1650，1600，1510，1280 実施例 ６ アルゴン雰囲気下、Ｎ―ベンズヒドリル―
N′―（４―フタリルアミノブチル）ピペラジン
500mg（1.10mmol）のエタノール溶液（10ml）に
80％ヒドラジン・ヒドレート水溶液138mg
（2.21mmol）を加え、2.5時間還流させた。反応
後、反応液を過し、液を減圧留去し得られた
残渣に乾燥テトラヒドロフラン５mlを加えた。こ
の溶液にＮ―〔３―［３―メトキシ―４―（β―
メトキシエトキシメトキシ）フエニル］―２―プ
ロペノイル〕チアゾリジン―２―チオン492mg
（1.28mmol）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（86
ml）を加えた。室温にて23.5時間反応させた後、
溶媒を減圧留去し、得られた残渣にクロロホルム
を加え不溶物を取、液を減圧濃縮し得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム―メタノール（100：１〜50：
１）溶出画分より、Ｎ―〔４―［３―［―メトキ
シ―４―（β―メトキシエトキシメトキシ）フエ
ニル］―２―プロペノイル］アミノブチル〕―
N′―ベンズヒドリルピペラジン640mg
（1.09mmol）を得た。該アミド化合物630mg
（1.07mmol）のメタノール（10ml）溶液にｐ―ト
ルエンスルホン酸・一水和物225mg（1.18mmol）
を加え、4.5時間還流させた。反応液を減圧濃縮
し、得られた残渣に水を加え、飽和炭酸ナトリウ
ム水溶液にてPH10とした後、クロロホルム抽出を
行つた。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をセ
フアデツクスカラムクロマトグラフイーに付し、
メタノール溶出画分より、Ｎ―〔４―［３―（３
―メトキシ―４―ヒドロキシ）フエニル］―２―
プロペノイル］アミノブチル〕―N′―ベンズヒ
ドリルピペラジン461mg（0.92mmol）を得た。こ
のものゝ分光学的データは下記式の構造（）
を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3220，1660，1600 1H―NMR（重クロロホルム）δ： 1.30―1.90（4H，ｍ），2.10―2.90（10H，
br，Ｓ），3.10―3.60（2H，ｍ），3.75（3H，
Ｓ），4.20（1H，Ｓ），6.27（1H，ｄ，Ｊ＝
16Hz），7.80―6.60（14H） 実施例 ７ ７―（２―フタリルアミノエチル）―テオフイ
リン353mg（1mmol）をエタノール20mlに懸濁
し、80％ヒドラジン・ヒドレート250mg
（4mmol）を加え、アルゴン雰囲気下２時間加熱
還流した。反応後にｎ―ブタノール50mlを加え、
室温まで冷却したのち生成した結晶を過により
除き、過を減圧濃縮した。得られた残渣はジメ
チルホルムアミド５mlに溶解させ、この溶液にＮ
―｛３―（３―メトキシ―４―β―メトキシエト
キシメトキシ）フエニル―２―プロペノイル｝チ
アゾリジン―２―チオン383mg（1mmol）のジメ
チルホルムアミド溶液（２ml）を加え、室温で２
時間反応させた。反応物を減圧濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム―メタノール（50：１）溶出画
分より７―〔２―｛３―（３―メトキシ―４―β
―メトキシエトキシメトキシ）フエニル―２―プ
ロペノイル｝アミノエチル〕―テオフイリン365
mg（0.75mmol）を得た。 該アミド体365mg（0.75mmol）を30mlのメタノ
ールに溶解しｐ―トルエンスルホン酸・一水和物
380mg（2mmol）を加え、１時間加熱還流した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
PH10としたのち、水を加え、生成する。沈殿を
取し、メタノールより再結晶し７―〔２―｛３―
（３―メトキシ―４―ハイドロキシ）フエニル―
２―プロペノイル｝アミノエチル〕―テオフイリ
ン209mg（0.52mmol）を得た。 このものゝ分光学的データは下記式（）の
構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3300，1705，1660，1645，1610 実施例 ８ アルゴン雰囲気下、Ｎ―（２―ベンズヒドロキ
シエチル）ピペラジン625mg（2.11mmol）の乾燥
ジメチルホルムアミド（２ml）溶液に、Ｎ―〔３
―［３―メトキシ―４―（β―メトキシエトキシ
メトキシ）フエニル］―２―プロペノイル〕チア
ゾリジン―２―チオン998mg（2.60mmol）の乾燥
ジメチルホルムアミド（４ml）溶液を加え、室温
にて２時間反応させた。反応液を減圧濃縮し得ら
れる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付しクロロホルム―メタノール（100：１）溶
出画分よりＮ―〔３―［３―メトキシ―４―（β
―メトキシエトキシメトキシ）フエニル］―２―
プロペノイル〕―N′―（２―ベンズヒドロキシ
エチル）ピペラジン813mg（1.45mmol）を得た。 該アミド化合物813mg（1.45mmol）のメタノー
ル（16ml）溶液にｐ―トルエンスルホン酸・一水
和物288mg（1.51mmol）を加え１時間反応させ
た。反応液に水を加え炭酸ナトリウム水溶液にて
PH10とし酢酸エチルにて抽出をおこなつた。有機
層を水洗したのち減圧濃縮し得られる残渣をセフ
アデツクスカラムクロマトグラフイーに付しメタ
ノール溶出画分よりＮ―〔３―（３―メトキシ―
４―ヒドロキシフエニル）―２―プロペノイル〕
―N′―（２―ベンズヒドロキシエチル）ピペラ
ジン556mg（1.18mmol）を得た。このものゝ分光
学的データは下記式の構造（）を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3300，1645，1600，1590 1H―NMR（重メタノール）δ： 2.48（6H，ｍ），3.63（6H，ｍ），3.80（3H，
Ｓ），5.32（1H，Ｓ），6.75―7.72（15H，
ｍ） 実施例 ９ アルゴン雰囲気下、３―クロロ―１―プロパノ
ール3.85ｇ（40.7mmol）のベンゼン（４ml）溶
液に濃硫酸（0.5ml）を加え、この溶液にベンズ
ヒドロール５ｇ（27.2mmol）のベンゼン（６ml）
溶液を加え、0.8時間還流させた。反応液をベン
ゼンにて希釈後、水にて洗浄、有機層を硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、ベンズヒドリ
ル―３―クロロプロピルエーテル6.80ｇ
（26.1mmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、該エーテル化合物6.80ｇ
（26.1mmol）に、エチル―Ｎ―ピペラジノカルボ
キシレート9.77ｇ（61.8mmol）を加え、外浴150
℃にて23時間反応させた。反応液をクロロホルム
にて希釈後、炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて
洗浄、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧
濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、酢酸エチル―ベンゼン
（１：５〜１：１）溶出画分よりＮ―（３―ベン
ズヒドロキシプロピル）―N′―エトキシカルボ
ニルピペラジン9.47ｇ（24.8mmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、該ピペラジン誘導体9.47ｇ
（24.8mmol）のメタノール（20ml）溶液に水酸化
カリウム28ｇ（0.5mol）の水―メタノール
（１：260ml）溶液を加え21時間還流させた。反応
液に水を加え、酢酸エチル抽出を行つた。有機層
を減圧濃縮し、Ｎ―（３―ベンズヒドロキシプロ
ピル）ピペラジン7.5ｇ（24.2mmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、該ピペラジン誘導体620mg
（2mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（５ml）溶
液にＮ―〔３―［３―メトキシ―４―（β―メト
キシエトキシメトキシ）―フエニル］―２―プロ
ペノイル〕―チアゾリジン―２―チオン766mg
（2.0mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（５ml）
溶液を加え、室温にて一夜反応させた。反応液を
減圧濃縮し、クロロホルムで希釈し、2N水酸化
ナトリウム水溶液、水にて洗浄、有機層を硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ク
ロロホルム―メタノール（50：１）溶出画分よ
り、Ｎ―〔３―［３―メトキシ―４―（β―メト
キシエトキシメトキシ）フエニル］―２―プロペ
ノイル〕―N′―（３―ベンズヒドロキシプロピ
ル）ピペラジン1.08ｇ（1.88mmol）を得た。 該アミド化合物1.08ｇ（1.88mmol）をメタノ
ール10mlに溶解させｐ―トルエンスルホン酸・一
水和物380mg（2mmol）を加え、アルゴン雰囲気
下、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後残
渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸
エチルにて抽出を行つた。有機層を硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付しクロロホ
ルム―メタノール（20：１）溶出画分よりＮ―
〔３―［３―メトキシ―４―ヒドロキシ）フエニ
ル―２―プロペノイル〕―N′―（３―ベンズヒ
ドロキシプロピル）ピペラジン603mg
（1.24mmol）を得た。このものゝ分光学データは
下記式（）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3400，1640，1585 1H―NMR（重メタノール）δ： 1.98（2H，ｍ），2.38（6H，ｍ），3.58（6H，
ｍ），3.82（3H，Ｓ），5.28（1H，Ｓ），6.67
〜7.78（15H，ｍ） 実施例 10 ベンズヒドリル―２―フタリルアミノエチルエ
ーテル471mgのエタノール溶液（6.5ml）に、80％
ヒドラジンヒドレート水溶液132mgを加え1.5時監
加熱還流させた。反応液を減圧下濃縮し得られた
残渣を、乾燥テトラヒドロフラン20mlり懸濁さ
せ、これにＮ―３―（３―メトキシ―４―β―メ
トキシエトキシメトキシ）フエニル―２―プロペ
ノイルチアゾリジン―２―チオン460.2mgを加え
アルゴン雰囲気下室温にて20時間撹拌した。反応
液を減圧下濃縮し、得られた残渣に2N水酸化ナ
トリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。
有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付しクロロホルム
溶出画分より２―〔３―（３―メトキシ―４―β
―メトキシエトキシメトキシ）フエニル―２―プ
ロペノイル〕アミノエチルベンズヒドリルエーテ
ル548mgを得た。 該アミド化合物545mgのメタノール溶液（20ml）
にｐ―トルエンスルホン酸・一水和物21mgを加え
１時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
しクロロホルム―メタノール（50：１）溶出画分
より２―〔３―（３―メトキシ―４―ヒドロキ
シ）フエニル―２―プロペノイル〕アミノエチル
ベンズヒドリルエーテル334mgを得た。このも
のゝ分光学的データは下記式（）の構造を支
持する。 1H―NMR（CDCl3）δ（ppm）： 3.53（4H，ｍ），3.68（1H，Ｓ），6.30（1H，
Ｓ），6.25（1H，ｄ（Ｊ＝15Hz）），6.50（1H，
bs），6.67―7.40（14H，ｍ），7.50（1H，ｄ
（Ｊ＝15Hz） IRνKBr nax（cm-1）： 3300，1660，1585，1508，1270 実施例 11 ベンズヒドリル―３―クロロプロピルエーテル
2.6ｇ（10mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド溶
液（20ml）にフタルイミドカリウム２ｇ
（10.8mmol）を加え、100℃にて２時間反応させ
る。反応液を過し、減圧下にて溶媒を留去した
後、メタノールより再結晶し、ベンズヒドリル―
３―フタリルアミノエチルエーテル3.04ｇ
（8.2mmol）を得た。 該エーテル化合物371mg（1mmol）のエタノー
ル溶液（10ml）に80％ヒドラジンヒドレート水溶
液125mg（2mmol）を加え、２時間加熱還流し
た。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を乾燥テ
トラヒドロフラン10mlに懸濁させ、Ｎ―〔３―
［３メトキシ―４―（β―メトキシエトキシメト
キシ）フエニル］―２―プロペノイル〕チアゾリ
ジン―２―チオン490mg（1.2mmol）の乾燥テト
ラヒドロフラン溶液（10ml）を加え、アルゴン雰
囲気下、室温にて18時間反応させた。反応液を減
圧濃縮し、得られた残渣にクロロホルムを加え、
2N水酸化ナトリウムで洗浄し、有機層を減圧濃
縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、クロロホルム溶出画分より
３―〔３―［３―メトキシ―４―（β―メトキシ
エトキシメトキシ）フエニル］―２―プロペノイ
ル〕アミノプロピルベンズヒドリルエーテル378
mg（0.75mmol）を得た。 該アミド化合物378mg（0.75mmol）のメタノー
ル溶液（10ml）にｐ―トルエンスルホン酸・一水
和物19mg（0.1mmol）を加え、１時間加熱還流し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、クロロホルム―メタノール（50：
１）溶出画分より３―〔３―（３―メトキシ―４
―ヒドロキシフエニル）―２―プロペノイル〕ア
ミノプロピルベンズヒドリルエーテル230mg
（0.55mmol）を得た。このものゝ分光学的データ
は下記式（）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3300，1655，1610 実施例 12 アルゴン雰囲気下、Ｎ―ベンズヒドリル―
N′―（４―フタリルアミノブチル）―ピペラジ
ン500mg（1.10mmol）のエタノール溶液（10ml）
に80％ヒドラジン・ヒドレート水溶液138mg
（2.21mmol）を加え２時間加熱還流させた。反応
液を過し、液を加圧濃縮し得られれた残渣に
乾燥テトラヒドロフラン５mlを加えた。この溶液
にＮ―｛３―（３，４―ジメトキシフエニル）―
２―プロペノイル｝―チアゾリジン―２―チエン
372mg（1.2mmol）の乾燥テトラヒドロフラン溶
液（５ml）を加え、室温にて一夜反応させた。反
応液を減圧濃縮し得られた残渣にクロロホルムを
加え、不溶物を過により除き液を減圧濃縮し
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム―メタノール（50：１）溶出画
分よりＮ―〔４―｛３―（３，４―ジメトキシフ
エニル）―２―プロペノイル｝アミノブチル〕―
N′―ベンズヒドリルピペラジン500mg
（0.97mmol）を得た。このものゝ分光学的データ
は下記式（）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：3300，1660 実施例 13 ７―（２―フタリルアミノエチル）―テオフイ
リン706mg（2mmol）をエタノール50mlに懸濁
し、80％ヒドラジン・ヒドレート500mg
（8mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、２時間加
熱還流した。反応液にｎ―ブタノール100mlを加
え、室温まで冷却したのち生成した結晶を過に
より除き、液を減圧濃縮した。得られた残渣を
ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、この溶液に
Ｎ―｛３―（３，４―ジメトキシフエニル）―２
―プロペノイル｝―チアゾリジン―２―チオン
620mg（2mmol）のジメチルホルムアミド５ml溶
液を加え、室温にて２時間反応させた。反応液を
加圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、クロロホルム―メタノー
ル（50：１）溶出画分より７―〔２―｛３―
（３，４―ジメトキシフエニル）―２―プロペノ
イル｝―アミノエチル〕―テオフイリン610mg
（1.48mmol）を得た。このものゝ分光学的データ
は下記式（）の構造を支持する。 1H―NMR（d6―DMSO）δ： 3.18（3H，Ｓ），3.32（2H，ｍ），3.56（2H，
ｍ），3.67（6H.S），4.27（2H，ｍ），6.23
（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），7.20（1H，ｄ，Ｊ
＝16Hz），6.80〜7.03（3H，ｍ），7.87（1H，
ｄ，Ｊ＝４Hz） IRνKBr nax（cm-1）： 3300，1702，1660，1655，1615 実施例 14 アルゴン雰囲気下、Ｎ―（２―ベンズヒドロキ
シエチル）ピペラジン296mg（1mmol）の乾燥ジ
メチルホルムアミド（２ml）溶液に、Ｎ―〔３―
（３，４―ジメトキシフエニル）―２―プロペノ
イル〕チアゾリジン―２―チオン372mg
（1.2mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（４ml）
溶液を加え、室温にて２時間反応させた、反応液
を減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付し、クロロホルム―メタ
ノール（100：１）溶出画分より、Ｎ―〔３―
（３，４―ジメトキシフエニル）―２―プロペノ
イル〕―N′―（２―ベンズヒドロキシエチル）
―ピペラジン348mg（0.72mmol）を得た。このも
のゝ分光学的データは下記式（）の構造を
支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：1640，1600 実施例 15 ベンズヒドリル―２―フタリルアミノエチルエ
ーテル472mgのエタノール溶液（65ml）に、80％
ヒドラジンヒドレート水溶液132mgを加え1.5時間
加熱還流させた。反応液を減圧下濃縮し得られた
残渣を、乾燥テトラヒドロフラン20mlに懸濁さ
せ、これにＮ―３―（３，４―ジメトキシ）フエ
ニル―２―プロペノルチアゾリジン―２―チオン
371.3mgを加え、アルゴン雰囲気下室温にて13時
間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残
渣に2N水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホ
ルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
しクロロホルム溶出画分より２―〔３―（３，４
―ジメトキシフエニル―２―プロペノイル〕アミ
ノエチルベンズヒドリルエーテル465mgを得た。
このものゝ分光学的データは下記式（XII）の構
造を支持する。 1H―NMR（CDCl3）δ（ppm）： 3.55（4H，ｍ），3.80（6H，ｍ），5.32（1H，
Ｓ），6.33（1H，ｂ（Ｊ＝15.5Hz）），6.63
（1H，bs），6.67〜7.27（12H，ｍ），7.53
（1H，ｄ（Ｊ＝15.5Hz） IRνKBr nax（cm-1）： 3250，1650，1508，1270 実施例 16 アルゴン雰囲気下Ｎ―ベンズヒドリル―N′―
４―フタリルアミノブチルピペラジン0.50ｇのエ
タノール溶液（10ml）に、80％ヒドラジンヒドレ
ート水溶液137.8mgを加え2.5時間加熱還流した。
反応液を過し、液を減圧下濃縮し、得られた
残渣に乾燥テトラヒドロフラン（５ml）を加え
た。この懸濁液に、Ｎ―３―（３，５―ジメトキ
シ―４―β―メトキシエトキシメトキシ）フエニ
ル―２―プロペノイルチアゾリジン―２―チオン
500.8mgの乾燥テトラヒドロフラン溶液（５ml）
を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて22時間撹拌
した。反応液を減圧下濃縮後、クロロホルムにて
過し、液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付す、クロ
ロホルム―メタノール（50：１，20：１）溶出画
分よりＮ―ベンズヒドリル―N′―３―（３，５
―ジメトキシ―４―β―メトキシエトキシメトキ
シ）フエニル―２―プロペノイルアミノブチルピ
ペラジン549.2mgを得た。 該アミド化合物549.2mgのメタノール溶液（815
ml）にｐ―トルエンスルホン酸・一水和物253.6
mgを加え、1.2時間加熱還流した。反応液を減圧
下濃縮し、得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機
層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム―
メタノール（50：１，20：１）溶出画分よりＮ―
ベンズヒドリル―N′―３―（３，５―ジメトキ
シ―４―ヒドロキシ）フエニル―２―プロペノイ
ルアミノブチルピペラジン463.8mgを得た。この
ものゝ分光学的データは下記式（）の構造
を支持する。 1H―NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.50（4H，ｍ），2.43（10H，ｍ），3.67（6H，
Ｓ），4.12（1H，Ｓ），6.27（2H，ｍ），6.28
（1H，ｄ（Ｊ＝15.5Hz）），6.60（2H，Ｓ），
6.83〜7.63（11H，ｍ） IRνKBr nax（cm-1）： 3200，2880，2760，1660，1600 実施例 17 アルゴン雰囲気下、Ｎ―（２―ベンズヒドロキ
シエチル）ピペラジン424mg（1.43mmol）の乾燥
ジメチルホルムアミド（２ml）溶液に、Ｎ―〔３
―［３，５―ジメトキシ―４―（β―メトキシエ
トキシメトキシ）フエニル］―２―プロペノイ
ル〕チアゾリジン―２―チオン475mg
（1.15mmol）を加え室温にて２時間反応させた。
反応液を減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルメ―
メタノール（100：１）溶出画分よりＮ―〔３―
［３，５―ジメトキシ―４―（β―メトキシエト
キシメトキシ）フエニル］―２―プロペノイル―
N′―（２―ベンズヒドロキシエチル）ピペラジ
ン588mg（0.995mmol）を得た。 該アミド化合物588mg（0.995mmol）のメタノ
ール（10ml）溶液にｐ―トルエンスルホン酸・一
水和物190mg（0.999mmol）を加え１時間還流さ
せた。反応液に水を加え炭酸ナトリウム水溶液に
てPH10とし酢酸エチルにて抽出をおこなつた。有
機層を水洗したのち、減圧下濃縮し得られる残渣
をセフアデツクスカラムクロマトグラフイーに付
しメタノール溶出画分よりＮ―〔３―（３，５―
ジメトキシ―４―ヒドロキシフエニル）―２―プ
ロペノイル〕―N′―（２―ベンズヒドロキシエ
チル）ピペラジン375mg（0.746mmol）を得た。
このものゝ分光学的データは下記式の構造（
）を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3350，1650，1610 1H―NMR（重メタノール）δ： 2.53（6H，ｍ），3.67（6H，ｍ），3.83（3H，
Ｓ），5.33（1H，Ｓ），6.62〜7.70（14H，
ｍ） 実施例 18 アルゴン雰囲気下、Ｎ―（３―ベンズヒドロキ
シプロピル）ピペラジン160mg（0.52mmol）の乾
燥テトラヒドロフラン（５ml）溶液にＮ―〔３―
（３，５―ジメトキシ―４―（β―メトキシエト
キシメトキシ）―フエニル〕―２―プロペノイ
ル〕―チアゾリジン―２―チオン206mg
（0.5mmol）の乾燥テトラヒドロフラン溶液を加
え、室温にて一夜反応させた。反応液を減圧濃縮
しクロロホルムで希釈し2N―水酸化ナトリウム
水溶液、水にて洗浄し有機層を硫酸ナトリウムに
て乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホル
ム―メタノール（50：１）溶出画分よりＮ―〔―
［３，５―ジ―メトキシ―４―（β―メトキシエ
トキシメトキシ）フエニル］―２―プロペノイル
―N′―（３―ベンズヒドロキシプロピル）ピペ
ラジン270mg（0.45mmol）を得た。 該アミド化合物270mg（0.45mmol）をメタノー
ル５mlに溶解しｐ―トルエンスルホン酸―酔歩物
95mg（0.5mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、１
時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後残渣に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル
にて抽出を行つた。有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム―
メタノール（20：１）溶出画分よりＮ―〔３―
（３，５―ジメトキシ―４―ヒドロキシフエニル）
―２―プロペノイル〕―N′―（３―ベンズヒド
ロキシプロピル）ピペラジン200mg（0.38mmol）
を得た。このものゝ分光学的データは下記式（
）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3400，1642，1600 1H―NMR（重メタノール）δ： 1.80（2H，ｍ），2.40（6H，ｍ），3.67（6H，
ｍ），3.80（3H，Ｓ），5.28（1H，Ｓ），6.7
〜7.7（14H，ｍ） 実施例 19 ベンズヒドリル―２―フタリルアミノエチルエ
ーテル247mg（1mmol）のエタノール（10ml）溶
液に80％ヒドラジン・ヒドレート水溶液125mg
（2mmol）を加え、２時間加熱還流した。反応液
を減圧濃縮し、得られた残渣を乾燥テトラヒドロ
フラン10mlに懸濁し、Ｎ―〔３―［３，５―ジメ
トキシ―４―（β―メトキシエトキシメトキシ）
フエニル］―２―プロペノイル〕チアゾリジン―
２―チオン495mg（1.2mmol）の乾燥テトラヒド
ロフラン溶液（10ml）を加え、室温にて18時間反
応させた。反応液を減圧濃縮しクロロホルムで希
釈し、2N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、有
機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム
溶出画分より２―〔３―［３，５―ジメトキシ―
４―（β―メトキシエトキシメトキシ）フエニ
ル］―２―プロペノイル〕アミノエチルベンズヒ
ドリルエーテル350mg（0.67mmol）を得た。 該アミド化合物350mg（0.67mmol）のメタノー
ル（10ml）溶液にｐ―トルエンスルホン酸・一水
和物20mg（0.1mmol）を加え、１時間、加熱還流
した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し、クロロホルム―メタノール
（50：１）溶出画分より２―〔３―［３，５―ジ
メトキシ―４―ヒドロキシ］フエニル―２―プロ
ペノイル〕アミノエチルベンズヒドリルエーテル
182mg（0.42mmol）を得た。このものゝ分光学的
データは下記式（）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3400，1660，1600 実施例 20 アルゴン雰囲気下Ｎ―（ｐ―クロロベンズヒド
リル）―N′―（４―フタリルアミノブチル）ピ
ペラジン555mg（1.14mmol）のエタノール（５
ml）溶液に80％ヒドラジン・ヒドレート85mg
（1.36mmol）を加え２時間加熱還流させた。反応
液を減圧濃縮し得られる残渣に乾燥ジメチルホル
ムアミド（２ml）を加えた。この溶液にＮ―［５
―（３，４―ジ―β―メトキシエトキシメトキ
シ）フエニル―2.4ペンタジエノイル］チアゾリ
ジン―２―チオン685mg（1.2mmol）の乾燥ジメ
チルホルムアミド（２ml）溶液を加えた。室温に
て３時間反応させたのち減圧濃縮して得られる残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム―メタノール（50：１）溶出画
分よりＮ―（ｐ―クロロベンズヒドリル）―
N′―〔４―［５―［３，４―ジ―（β―メトキ
シエトキシメトキシ）フエニル］―２，４―ペン
タジエノイル］アミノブチル〕ピペラジン563mg
（0.78mmol）を得た。 該アミド化合物563mg（0.78mmol）のメタノー
ル（10ml）溶液にｐ―トルエンスルホン酸・一水
和物152mg（0.8mmol）を加え、２時間、加熱還
流させた。反応液を減圧濃縮し得られる残渣に水
を加え、炭酸ナトリウム水溶液にてPH10とし、ク
ロロホルムで抽出をおこなつた。有機層を減圧濃
縮し得られる残渣をセフアデツクスLH―20カラ
ムクロマトグラフイーに付し、メタノール溶出画
分よりＮ―（ｐ―クロロベンズヒドリル）―
N′―〔４―［５―（３，４―ジヒドロキシフエ
ニル）―２，４―ペンタジエノイル）アミノブチ
ル〕ピペラジン284mg（0.52mmol）を得た。 このものゝ分光学的データは下記式（）
の構造を支持する。 IRνKBr（cm-1）： 3300，1660，1600 実施例 21 アルゴン雰囲気下Ｎ―ベンズヒドリル―N′―
（４―フタリルアミノブチル）ピペラジン0.05ｇ
のエタノール溶液（10ml）に、80％ヒドラジンヒ
ドレート水溶液137.8mgを加え、2.5時間加熱還流
した。反応液を過し、液を減圧下濃縮し、得
られた残渣に乾燥テトラヒドロフラン（５ml）を
加えた。この懸濁液にＮ―〔５―（３，４―ジ―
β―メトキシエトキシメトキシ）フエニル―２，
４―ペンタジエノイル〕チアゾリジン―２―チオ
ン571.1mgの乾燥テトラヒドロフラン溶液（５ml）
を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて20時間撹拌
した。反応液を減圧下濃縮後、クロロホルムにて
過し液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付す。クロロ
ホルム―メタノール（70：１〜50：１）溶出画分
よりＮ―ベンズヒドリル―N′―５―（３，４―
ジ―β―メトキシエトキシメトキシ）フエニル―
２，４―ペンタジエノイルアミノブチルピペラジ
ン622.6mgを得た。 該アミド化合物622.6mgのメタノール溶液（15
ml）にｐ―トルエンスルホン酸・一水和物392.5
mgを加え１時間加熱還流した。反応液を減圧下濃
縮し、得られた残渣に飽和炭素水素ナトリウム水
溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を
減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、クロロホルム―メタノー
ル（10：１）溶出画分よりＮ―ベンズヒドリル―
N′―５―（３，４―ジヒドロキシ）フエニル―
２，４―ペンタジエノイルアミノブチルピペラジ
ン334.0mgを得た。このものゝ分光学的データは
下記式（）の構造を支持する。 1H―NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.48（4H，ｍ），2.42（10H，ｍ），4.17（1H，
ｓ），5.98（1H，ｄ（Ｊ＝15.5Hz）），6.52―
7.50（16H，ｍ） IRνKBr nax（cm-1）： 2880，2760，1655，1600 実施例 22 アルゴン雰囲気下、Ｎ―（２―ベンズヒドロキ
シエチル）ピペラジン690mg（2.33mmol）の乾燥
ジメチルホルムアミド（２ml）溶液に、Ｎ―〔５
―［３，４―ビス（β―メトキシエトキシメトキ
シ）フエニル］―２，４―ペンタジエノイル〕チ
アゾリジン―２―チオン1.75ｇ（3.26mmol）を
加え室温にて18時間反応させた。反応液を減圧濃
縮し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付しクロロホルム―メタノール
（100：１）溶出画分よりＮ―〔５―［３，４―ビ
ス（β―メトキシエトキシメトキシ）フエニル］
―２，４―ペンタジエノイル〕―N′―（２―ベ
ンズヒドロキシエチル）ピペラジン856mg
（1.30mmol）を得た。 該アミド化合物856mg（1.30mmol）のメタノー
ル（17ml）溶液にｐ―トルエンスルフオン酸・一
水和物257mg（1.35mmol）を加え４時間還流させ
た。反応液に飽和食塩水を加え、炭酸ナトリウム
水溶液にてPH10とし酢酸エチルにて抽出をおこな
つた。有機層を水洗したのち減圧濃縮し得られる
残渣をセフアデツクスカラムクロマトグラフイー
に付しメタノール溶出画分よりＮ―［５―（３，
４―ジヒドロキシフエニル）―２，４―ペンタジ
エノイル］―N′―（２―ベンズヒドロキシエチ
ル）ピペラジン439mg（0.906mmol）を得た。こ
のものゝ分光学的データは下記式の構造（
）を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3200，1640，1610，1590 1H―NMR（重メタノール）δ： 2.43（6H，ｍ），3.52（6H，ｍ），5.30（1H，
Ｓ），6.35（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz），6.67〜
7.57（16H，ｍ） 実施例 23 Ｎ―（３―ベンズヒドロキシプロピル）ピペラ
ジン650mg（2.1mmol）の乾燥テトラヒドロフラ
ン（５ml）溶液に、Ｎ―〔５―［３，４―ジ―
（β―メトキシエトキシメトキシ）フエニル］―
２，４―ペンタジエノイル〕―チアゾリジン―２
―チオン966mg（2.0mmol）の乾燥テトラヒドロ
フラン（６ml）溶液を加え、室温にて14時間反応
させた。反応液を減圧濃縮後、クロロホルムにて
希釈し、2N水酸化ナトリウム水溶液、水にて洗
浄、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃
縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付し、１％メタノールクロロホルム
溶出画分より、Ｎ―〔５―［３，４―ジ―（β―
メトキシエトキシメトキシ）フエニル］―２，４
―ペンタジエノイル〕―N′―（３―ベンズヒド
ロキシプロピル）ピペラジン1.09ｇ（1.6mmol）
を得た。 アルゴン雰囲気下、該アミド化合物901mg
（1.33mmol）のメタノール（10ml）溶液にｐ―ト
ルエンスルホン酸・一水和物279mg（1.47mmol）
を加え、1.5時間還流させた。反応液を減圧濃縮
後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルにて抽出を行つた。有機層を硫酸
ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
５％メタノールクロロホルム溶出画分よりＮ―
〔5′―［３，４―ヒドロキシフエニル］―２，４
―ペンタジエノイル〕―N′―（３―バンズヒド
ロキシプロピル）ピペラジン330mg（0.66mmol）
を得た。このものゝ分光学的データは下記式の構
造（）を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3190，1630，1565 1H―NMR〔重クロロホルム―重ピリジン
（１：１）〕δ： 1.50―2.05（2H，ｍ），2.10―2.67（6H，
ｍ），3.30―3.80（6H，ｍ），5.30（1H，
ｓ），6.30（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz），6.50―
7.50（16H，ｍ） 実施例 24 アルゴン雰囲気下、Ｎ―（ｐ―クロロベンズヒ
ドリル）―N′―（４―フタリルアミノブチル）
ピペラジン527mg（1.08mmol）の95％エタノール
水溶液（10.5ml）に80％ヒドラジン・ヒドレート
水溶液（82mg，1.31mmol）を加え３時間還流さ
せた。反応液を減圧濃縮し得られる残渣に乾燥ジ
メチルホルムアミド（２ml）を加えた。これにＮ
―〔５―［３―メトキシ―４―（β―メトキシエ
トキシメトキシ）フエニル］―２，４―ペンタジ
エノイル〕チアゾリジン―２―チオン475mg
（1.16mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（２
ml）溶液を加えた。室温にて４時間反応させたの
ち減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付した。クロロホルム―メタ
ノール（50：１）溶出画分よりＮ―（ｐ―クロロ
ベンズヒドリル）―N′―〔４―［５―［３―メ
トキシ―４―（β―メトキシエトキシメトキシ）
フエニル］―２，４―ペンタジエノイル］アミノ
プロピル〕ピペラジン464mg（0.716mmol）を得
た。 該アミド化合物464mg（0.716mmol）のメタノ
ール（10ml）溶液にｐ―トルエンスルホン酸・一
水和物137mg（0.720mmol）を加え２時間還流さ
せた。反応液を減圧濃縮し得られる残渣に水を加
え炭酸ナトリウム水溶液にてPH10とした。クロロ
ホルムで抽出をおこない有機層を減圧濃縮し得ら
れる残渣をセフアデツクスカラムクロマトグラフ
イーに付した。メタノール溶出画分よりＮ―（ｐ
―クロロベンズヒドリル）―N′―〔４―［５―
（３―メトキシ―４―ヒドロキシ）フエニル］―
２，４―ペンダジエノイル］アミノブチル〕ピペ
ラジン289mg（0.516mmol）を得た。このものゝ
分光学的データは下記式（）の構造を支
持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3220，1660，1600 1H―NMR（重クロロホルム）δ： 1.55（4H，bs），2.45（10H，bs），3.32（2H，
bs），3.83（3H，Ｓ），4.17（1H，bs），5.83
（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz），6.50〜7.53（15H，
ｍ） 実施例 25 アルゴン雰囲気下、Ｎ―ベンズヒドリル―
N′―（４―フタリルアミノブチル）ピペラジン
500mg（1.1mmol）のエタノール溶液（10ml）に、
80％ヒドラジン・ヒドレート水溶液128mg
（2.21mmol）を加え、2.5時間加熱還流した。反
応液を過し、液を減圧濃縮し、得られた残渣
に乾燥テトラヒドロフラン５mlを加えた。この溶
液にＮ―〔５―［３―メトキシ―４―（β―メト
キシエトキシメトキシ）フエニル］―２，４―ペ
ンタジエノイル〕チアゾリジン―２―チオン475
mg（1.16mmol）の乾燥テトラヒドロフラン溶液
（６ml）を加えた。室温にて一夜反応させたのち、
溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、クロロホルム―メタノー
ル（50：１）溶出画分よりＮ―ベンズヒドリル―
N′―〔４―［５―［３―メトキシ―４―（β―
メトキシエトキシメトキシ）フエニル］―２，４
―ペンタジエノイル］アミノプロピル〕ピペラジ
ン450mg（0.73mmol）を得た。 該アミド化合物450mg（0.73mmol）のメタノー
ル（10ml）溶液にｐ―トルエンスルホン酸・一水
和物152mg（0.8mmol）を加え、２時間加熱還流
した。反応液を減圧濃縮し、水を加え炭酸ナトリ
ウム水溶液にてPH10とした。クロロホルムで抽出
を行い、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をセ
フアデツクスLH―20カラムクロマトグラフイー
に付し、メタノール溶出画分よりＮ―ベンズヒド
リル―N′―〔４―［５―（３―メトキシ―４―
ヒドロキシフエニル）―２，４―ペンタジエノイ
ル］アミノブチル〕ピペラジン236mg
（0.45mmol）を得た。このものゝ分光学的データ
は下記式（）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3300，1655，1600 実施例 26 ７―（２―フタリルアミノエチル）―テオフイ
リン706mg（2mmol）をエタノール50mlに懸濁
し、80％ヒドラジンヒドレート500mg（8mmol）
を加え、アルゴン雰囲気下、２時間加熱還流し
た。反応液にｎ―ブタノール100mlを加え、冷却
後、生成する結晶を過し、液を減圧濃縮し
た。得られた残渣をジメチルホルムアミド10mlに
溶解しこの溶液にＮ―〔５―（３―メトキシ―４
―β―メトキシエトキシメトキシフエニル）―
２，４―ペンタジエノイル〕―チアゾリジン―２
―チオン820mg（2mmol）をジメチルホルムアミ
ド（５ml）溶液を加え、室温にて２時間反応させ
た。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルム―メタノール（50：１）溶出画分より７―
〔２―［５―（３―メトキシ―４―β―メトキシ
エトキシメトキシフエニル）―２，４―ペンタジ
エノイル］アミノエチル〕―テオフイリン660mg
（1.28mmol）を得た。 該アミド体660mg（1.28mmol）のメタノール50
ml溶液にｐ―トルエンスルホン酸・一水和物500
mg（2.63mmol）を加え、39分間、加熱還流した。
反応液を冷却後、飽和炭素水素ナトリウム水溶液
を加え、PH10としたのち、水を加えて生成する結
晶を取した。メタノールより再結晶し、７―
〔２―［５―（３―メトキシ―４―ヒドロキシフ
エニル）―２，４―ペンタジエノイル］アミノエ
チル〕テオフイリン340mg（0.80mmol）を得た。
このものゝ分光学的データは下記式（）
の構造を支持する。 1H―NMR（d6―DMSO）δ： 3.23（3H，Ｓ），3.42（3H，ｓ），3.62（2H，
ｍ），3.80（3H，ｓ），4.35（2H，ｍ），5.92
（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz），6.56〜7.28（6H，
ｍ），7.86（1H，ｓ），7.98（1H，ｔ，Ｊ＝
４Hz），9.17（1H，ｓ） IRνKBr nax（cm-1）： 3302，1710，1660，1650，1610 実施例 27 アルゴン雰囲気下、Ｎ―（２―ベンズヒドロキ
シエチル）ピペラジン261mg（0.881mmol）の乾
燥ジメチルタホルムアミド（５ml）溶液にＮ―
〔５―［３―メトキシ―４―（β―メトキシエト
キシメトキシ）フエニル］―２，４―ペンタジエ
ノイル〕チアゾリジン―２―チオン480mg
（1.17mmol）を加えた室温にて19時間反応させ
た。反応液を減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付しクロロホルム
―メタノール（100：１）溶出画分よりＮ―〔５
―［３―メトキシ―４―（β―メトキシエトキシ
メトキシ）フエニル］―２，４―ペンタジエノイ
ル〕―N′―（２―ベンズヒドロキシエチル）ピ
ペラジン515mg（0.878mmol）を得た。該アミド
化合物515mg（0.878mmol）のメタノール（10ml）
溶液にｐ―トルエンスルホン酸・一水和物178mg
（0.936mmol）を加え１時間還流させた。反応液
を減圧濃縮し得られる残渣に水を加え炭酸水素ナ
トリウム水溶液にてPH10とし酢酸エチルにて抽出
をおこなつた。有機層を水洗したのち、減圧濃縮
し得られる残渣をセフアデツクスカラムクロマト
グラフイーに付しメタノール溶出画分よりＮ―
［５―（３―メトキシ―４―ヒドロキシフエニル）
―２，４―ペンタジエノイル］―N′―（２―ベ
ンズヒドロキシエチル）ピペラジン386mg
（0.774mmol）を得た。このものゝ分光学的デー
タは下記式の構造（）を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3350，1640，1585 1H―NMR（重クロロホルム）δ： 2.57（6H，ｍ），3.58（6H，ｍ），3.83（3H，
ｍ），5.30（1H，Ｓ），6.32（1H，ｄ，Ｊ＝
15Hz），6.63〜7.60（16H，ｍ） 実施例 28 Ｎ―（３―ベンズヒドロキシプロピル）ピペラ
ジン650mg（2.1mmol）の乾燥テトラヒドロフラ
ン（５ml）溶液にＮ―〔５―［３―メトキシ―４
―（β―メトキシエトキシメトキシ）フエニル］
―２，４―ペンタジエノイル〕―チアゾリジン―
２―チオン818mg（2.1mmol）の乾燥テトラヒド
ロフラン（６ml）溶液を加え、室温にて14時間反
応させた。反応液を減圧濃縮後、クロロホルムに
て希釈し、2N水酸化ナトリウム水溶液、水にて
洗浄、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧
濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付し、１％メタノールクロロホルム
溶出画分より、Ｎ―〔５―［３―メトキシ―４―
（β―メトキシエトキシメトキシ）フエニル］―
２，４―ペンタジエノイル〕―N′―（３―ベン
ズヒドロキシプロピル）ピペラジン1.106ｇ
（1.8mmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、該アミド化合物1.064ｇ
（2.1mmol）のメタノール（10ml）溶液にｐ―ト
ルエンスルホン酸・一水和物370mg（1.95mmol）
を加え1.5時間還流させた。反応液を減圧濃縮後、
クロロホルムにて希釈、飽和炭素水素ナトリウム
水溶液、水にて洗浄、有機層を硫酸ナトリウムに
て乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、１〜２％メタ
ノール―クロロホルム溶出画分より、Ｎ―［５―
（３―メトキシ―４―ヒドロキシフエニル）―２，
４―ペンタジエノイル―N′―（３―ベンズヒド
ロキシプロピル）ピペラジン730mg（1.42mmol）
を得た。このものゝ分光学的データは下記式の構
造（）を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：1635，1580 1H―NMR（重クロロホルム）δ： 1.50―2.10（2H，ｍ），2.20〜2.66（6H，
ｍ），3.31―3.73（6H，ｍ），3.82（3H，
ｓ），5.27（1H，ｓ），6.30（1H，ｄ，Ｊ＝
16Hz），6.52―7.70（16H，ｍ） 実施例 29 ベンズヒドリル―２―フタリルアミノエチルエ
ーテル697mgのメタノール溶液（10ml）に、80％
ヒドラジン・ヒドレート水溶液195mgを加え、1.5
時間加熱還流させた。反応液を減圧下濃縮し得ら
れた残渣を、乾燥テトラヒドロフラン20mlに懸濁
させ、これにＮ―５―（３―メトキシ―４―β―
メトキシエトキシメトキシ）フエニル―２，４―
ペンタジエノイルチアリゾリジン―２―チオン
533mgを加え、アルゴン雰囲気下室温にて18時間
撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣
に2N水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホル
ムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
しクロロホルム溶出画分より２―〔５―（３―メ
トキシ―４―β―メトキシエトキシメトキシ）フ
エニル―２，４―ペンタジエノイル〕アミノエチ
ルベンズヒドリルエーテル623mgを得た。 該アミド化合物620mgのメタノール溶液（15ml）
にｐ―トルエンスルホン酸・一水和物23mgを加え
１時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付しクロロホルム―メタノール（100：１）溶
出画分より２―［５―（３―メトキシ―４―ヒド
ロキシ）フエニル―２，４―ペンタジエノイル］
アミノエチルベンズヒドリルエーテル342.3mgを
得た。このものゝ分光学的データは下記式（
）の構造を支持する。 1H―NMR（CDCl3）δ（ppm）： 3.55（4H，ｍ），3.77（6H，ｓ），5.32（1H，
Ｓ），5.89（1H，ｄ（Ｊ＝15Hz）），6.40（1H，
bs），6.53―7.77（17H，ｍ） IRνKBr nax（cm-1）： 3300，1650，1585，1508，1280 実施例 30 アルゴン雰囲気下、ベンズヒドリル―３―フタ
ルアミノエチルエーテル371mg（1mmol）のエタ
ノール溶液（10ml）に80％ヒドラジン・ヒドレー
ト水溶液125mg（2mmol）を加え、２時間加熱還
流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を乾
燥テトラヒドロフラン10mlに懸濁し、Ｎ―〔５―
［３―メトキシ―４―（β―メトキシエトキシメ
トキシ）フエニル］―２，４―ペンタジエノイ
ル〕チアゾリジン―２―チオン490mg（1.2mmol）
の乾燥テトラヒドロフラン溶液（10ml）を加え、
アルゴン雰囲気下、室温にて18時間反応させた。
反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にクロロホル
ムを加え、2N水酸化ナトリウムで洗浄し、有機
層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム溶
出画分より３―〔５―［３―メトキシ―４―（β
―メトキシエトキシメトキシ）フエニル］―２，
４―ペンタジエノイル〕アミノプロピルベンズヒ
ドリルエーテル362mg（0.68mmol）を得た。 該アミド化合物362mg（0.68mmol）のメタノー
ル溶液（10ml）に、ｐ―トルエンスルホン酸・一
水和物19mg（0.1mmol）を加え、１時間、加熱還
流した。反応液に飽和炭素水素ナトリウム水溶液
を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付しクロロホルム―メタノール（50：
１）溶出画分より３―［５―（３―メトキシ―４
―ヒドロキシフエニル）―２，４―ペンタジエノ
イル］アミノプロピルベンズヒドリルエーテル
200mg（0.45mmol）を得た。このものゝ分光学的
データは下記式（）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3300，1660，1610 実施例 31 アルゴン雰囲気下、Ｎ―ベンズヒドリル―
N′―（４―フタリルアミノブチル）ピペラジン
500mg（1.10mmol）のエタノール溶液（10ml）に
80％ヒドラジン・ヒドレート138mg（221mmol）
を加え、３時間加熱還流させた。反応液を過
し、液を減圧濃縮し、得られた残渣に乾燥テト
ラヒドロフラン５mlを加えた。この溶液にＮ―
［５―（３，４―ジメトキシフエニル）―２，４
―ペンタジエノイル］チアゾリジン―２―チオン
402mg（1.2mmol）の乾燥テトラヒドロフラン溶
液（６ml）を加え、室温にて一夜反応させた。反
応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム―
メタノール（50：１）溶出画分よりＮ―ベンズヒ
ドリル―N′―〔４―［５―（３，４―シメトキ
シフエニル）―２，４―ペンタジエノイル］―ア
ミノブチル〕ピペラジン460mg（0.85mmol）を得
た。このものゝ分光学的データは下記式（
）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 1660，1600 実施例 32 アルゴン雰囲気下、Ｎ―（３―ベンズヒドロキ
シプロピル）ピペラジン310mg（1mmol）の乾燥
テトラヒドロフラン（５ml）溶液に、Ｎ―〔５―
（３，４―ジメトキシフエニル）―２，４―ペン
タジエノイル〕―チアゾリジン―２―チオン483
mg（1mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（５ml）
溶液を加え、室温にて一夜反応させた。反応液は
減圧濃縮し、クロロホルムで希釈し、2N―水酸
化ナトリウム水溶液、水にて洗浄、有機層を硫酸
ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム―メタノール（50：１）溶出画
分よりＮ―〔５―３，４―ジメトキシフエニル）
―２，４―ペンタジエノイル〕―Ｎ―（３―ベン
ズヒドロキシプロピル）ピペラジン470mg
（0.89mmol）を得た。 このものゝ分光学的データは下記式（
）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：1635，1575 実施例 33 ７―（２―フタリルアミノエチル）―テオフイ
リン176mg（0.5mmol）をエタノール20mlに懸濁
し、80％ヒドラジン・ヒドレート125mg
（2mmol）を加え、アルゴン雰囲気下２時間、加
熱還流した。反応液にｎ―ブタノール25mlを加
え、冷却後生成する結晶を過により除き、液
を減圧濃縮した。得られた残渣をジメチルホルム
アミド３mlに溶解し、この溶液にＮ―〔５―
（３，４，５―トリメトキシフエニル）―２，４
―ペンタジエノイル〕チアゾリジン―２―チオン
183mg（0.5mmol）を加え、室温にて２時間反応
させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルム―メタノール（50：１）溶出画分より７
―〔２―［５―（３，４，５―トリメトキシフエ
ニル）―２，４―ペンタジエノイル］アミノエチ
ル〕―テオフイリン210mg（0.45mmol）を得た。
このものゝ分光学的データは下記式（）
の構造を支持する。 1H―NMR（重メタノール）δ： 3.25（3H，Ｓ），3.40（3H，Ｓ），3.72（3H，
Ｓ），3.80（6H，Ｓ），3.75（2H，ｍ），4.38
（2H，ｍ），5.91（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），
6.50〜7.30（5H，ｍ），7.70（1H，Ｓ） IRνKBr nax（cm-1）： 3260，1702，16651610 実施例 34 アルゴン雰囲気下、Ｎ―（ｐ―クロロベンズヒ
ドリル）―N′―４―フタリルアミノブチルピペ
ラジン550mgのエタノール溶液（５ml）に80％ヒ
ドラジン・ヒドレート水溶液85mgを加え３時間加
熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣
に乾燥ジメチルホルムアミド（20ml）を加えた。
この溶液にＮ―５―（３，５―ジメトキシ―４―
β―メトキシエトキシメトキシ）フエニル―２，
４―ペンタジエノイルチアゾリジン―２―チオン
594.4mgを加えた。アルゴン雰囲気下、室温にて
16時間反応させた後、減圧濃縮し得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ク
ロロホルム―メタノール（50：１）溶出画分より
Ｎ―ｐ―クロロベンズヒドリル―N′―５―（３，
５―ジメトキシ―４―β―メトキシエトキシ）フ
エニル―２，４―ペンタジエノイルアミノブチル
ピペラジン346.8mgを得た。 該アミド化合物346.8mgのメタノール溶液（15
ml）にｐ―トルエンスルホン酸・一水和物205.4
mgを加え1.5時間加熱還流した。反応液を減圧濃
縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減
圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付しクロロホルム―メタノール
（50：１，30：１）溶出画分よりＮ―ｐ―クロロ
ベンズヒドリル―N′―５―（３，５―ジメトキ
シ―４―ヒドロキシ）フエニル―２，４―ペンタ
ジエノイルアミノブチルピペラジン304.0mgを得
た。このものゝ分光学的データは下記式（
XI）の構造を支持する。 1H―NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.53（4H，ｍ），2.42（10H，ｍ），3.30（2H，
ｍ），3.83（6H，Ｓ），4.15（1H，Ｓ），4.33
（2H，bs），５，86（1H，ｄ（Ｊ＝15Hz）），
6.62（4H，ｍ），7.23（10H，ｍ） IRνKBr nax（cm-1）： 3220，2880，2760，1650，1620，1518 実施例 35 アルゴン雰囲気下、Ｎ―ベンズヒドリル―
N′―（４―フタリルアミノブチル）ピペラジン
500mg（1.10mmol）のエタノール溶液（10ml）に
80％ヒドラジン・ヒドレート138mg（2.21mmol）
を加え、３時間加熱還流させた。反応液を過
し、液を減圧濃縮し、得られた残渣に乾燥テト
ラヒドロフラン５mlを加えた。この溶液に、Ｎ―
〔５―（３，５―ジメトキシ―４―β―メトキシ
エトキシメトキシ）フエニル―２，４―ペンタジ
エノイル〕チアゾリジン―２―チオン527mg
（1.2mmol）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（６
ml）を加え、室温にて一夜反応させた。反応液を
減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、クロロホルム―メタノ
ール（50：１）溶出画分よりＮ―ベンズヒドリル
―N′―〔４―［５―（３，５―ジメトキシ―４
―β―メトキシエトキシメトキシ）フエニル―
２，４―ペンタジエノイル］アミノブチル〕ピペ
ラジン580mg（0.90mmol）を得た。 該アミド化合物580mg（0.90mmol）をメタノー
ル10mlに溶解し、ｐ―トルエンスルホン酸・一水
和物380mg（2.0mmol）を加え、１時間、加熱還
流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水
を加え飽和炭酸ナトリウム水溶液にてPH10とした
後、クロロホルム抽出を行つた。有機層を減圧濃
縮し得られた残渣をセフアデツクス（Ｈ―20カラ
ムクロマトグラフイーに付し、メタノール溶出画
分よりＮ―ベンズヒドリル―N′―〔４―［５―
（３，５―ジメトキシ―４―ヒドロキシ）フエニ
ル―２，４―ペンタジエノイル］アミノブチル〕
ピペラジン420mg（0.75mmol）を得た。このも
のゝ分光学的データは下記式（XII）の構
造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3220，1660，1600 実施例 36 アルゴン雰囲気下、Ｎ―（２―ベンズヒドロキ
シエチル）ピペラジン794mg（2.68mmol）の乾燥
ジメチルホルムアミド（４ml）溶液にＮ―〔５―
［３，５―ジメトキシ―４―（β―メトキシエト
キシメトキシ）フエニル］―２，４―ペンタジエ
ノイル〕チアゾリジン1.15ｇ（2.61mmol）の乾
燥ジメチルホルムアミド（４ml）溶液を加えた。
室温にて17時間反応させたのち減圧濃縮し残渣を
得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付しクロロホルム―メタノール（100：１）
溶出画分よりＮ―〔５―［３，５―ジメトキシ―
４―（β―メトキシエトキシメトキシ）フエニ
ル］―２，４―ペンタジエノイル〕―N′―（２
―ベンズヒドロキシエチル）ピペラジン413mg
（0.670mmol）を得た。 該アミド化合物413mg（0.670mmol）のメタノ
ール（10ml）溶液にｐ―トルエンスルホン酸、一
水和物148mg（0.778mmol）を加え１時間還流さ
せた。反応液に飽和食塩水を加え炭酸ナトリウム
溶液にてPH10とし酢酸エチルにて抽出をおこなつ
た。有機層を水洗し減圧濃縮し得られる残渣をセ
フアデツクスカラムクロマトグラフイーに付しメ
タノール溶出画分よりＮ―〔５―（３，５―ジメ
トキシ―４―ヒドロキシフエニル）―２，４―ペ
ンタジエノイル〕―N′―（２―ベンズヒドロキ
シエチル）ピペラジン194mg（0.367mmol）を得
た。このものゝ分光学的データは下記式の構造
（）を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3300，1640，1620，1590 1H―NMR（重メタノール）δ： 2.50（6H，ｍ），3.53（6H，ｍ），3.80（3H，
Ｓ），5.33（1H，Ｓ），6.42（1H，ｄ，Ｊ＝
14Hz），6.75〜7.42（15H，ｍ） 実施例 37 アルゴン雰囲気下、Ｎ―（３―ベンズヒドロキ
シプロピル）ピペラジン310mg（1mmol）の乾燥
テトラヒドロフラン（５ml）溶液に、Ｎ―〔５―
［３，５―ジメトキシ―４―（β―メトキシエト
キシメトキシ）フエニル］―２，４―ペンタジエ
ノイル〕チアゾリジン―２―チオン440mg
（1mmol）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（５
ml）を加え、室温にて一夜反応させた。反応液を
減圧濃縮し、クロロホルムで希釈し、2N水酸化
ナトリウム水溶液、水で洗浄し、有機層を硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルム―メタノール（50：１）溶出画分よ
りＮ―〔５―［３，５―ジメトキシ―４―（β―
メトキシエトキシメトキシ）フエニル］―２，４
―ペンタジエノイル〕―N′―（３―ベンズヒド
ロキシプロピル）ピペラジン540mg（0.85mmol））
を得た。 該アミド化合物540mg（0.85mmol）をメタノー
ル10mlに溶解し、ｐ―トルエンスルホン酸、一水
和物190mg（1mmol）を加え、アルゴン雰囲気
下、１時間、加熱還流した。反応液を減圧濃縮後
残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチルにて抽出を行つた。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロ
ホルム―メタノール（20：１）溶出画分よりＮ―
〔５―（３，５―ジメトキシ―４―ヒドロキシ―
フエニル）―２，４―ペンタジエノイル〕―
N′―（３―ベンズヒドロキシプロピル）ピペラ
ジン350mg（0.65mmol）を得た。このものゝ分光
学的データは下記式（）の構造を支持
する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3300，1640，1600 実施例 38 ベンズヒドリル―２―フタリルアミノエチルエ
ーテル440mgのエタノール溶液（６ml）に、80％
ヒドラジン・ヒドレート水溶液123.2mgを加え1.5
時間加熱還流させた。反応液を減圧下濃縮し、得
られた残渣を、乾燥テトラヒドロフラン20mlに懸
濁させ、これにＮ―５―（３，５―ジメトキシ―
４―β―メトキシエトキシメトキシ）フエニル―
２，４―ペンタジエノイルチアゾリジン―２―チ
オン491mgを加え、アルゴン雰囲気下室温にて18
時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた
残渣に2N水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロ
ホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付しクロロホルム―メタノール（50：１）溶出
画分より２―〔５―（３，５―ジメトキシ―４―
β―メトキシエトキシメトキシ）フエニル―２，
４―ペンタジエノイル〕アミノエチルベンズヒド
リルエーテル593mgを得た。 該アミド化合物590mgのメタノール溶液（20ml）
にｐ―トルエンスルホン酸、一水和物41mgを加え
１時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付しクロロホルム―メタノール（50：１）溶出画
分より２―〔５―（３，５―ジメトキシ―４―ヒ
ドロキシ）フエニル―２，４―ペンタジエノイ
ル〕アミノエチルベンズヒドリルエーテル249mg
を得た。このものゝ分光学的データは下記式（
）の構造を支持する。 1H―NMR（CDCl3）δ（ppm）： 3.57（4H，ｍ），3.83（6H，Ｓ），５，32
（1H，Ｓ），6.23（1H，ｄ（Ｊ＝15Hz），6.60
―6.75（3H，ｍ），7.10―7.63（11H，ｍ） IRνKBr nax（cm-1）： 3300，1650，1610，1508，1340，1110 試験例 ５―リポキシゲナーゼの作用阻害活性 マウス由来マストサイトーマ細胞株Ｐ―815を
イーグル（Eagle）の基本培地〔ギブコラボラト
リーズ（Gibco Laboratories）社製〕を90％含
む培養液中に５×104個／mlとなるように希釈す
る。希釈液を空気中、37℃で48時間振盪培養した
後、培養液を氷冷し遠心分離し細胞を集める。該
細胞をPH7.4のリン酸緩衝液に再浮遊し濃度２×
107個／mlとする。該浮遊液を超音波細胞破砕機
で処理したあと、10分間10000rpmで遠心分離し、
上清を５―リポキシゲナーゼ酵素液とする。放射
性標識アラキドン酸（10μキユリー／ml）を20μ
、インドメタシン（２×10-8モル）および試験
する本発明に係るアミド誘導体をそれぞれ試験管
に入れ、これにリン酸緩衝液0.45ml、上記酵素液
0.45ml、8mMCaCl2（塩化カルシウム）溶液0.1ml
を加え、37℃で５分間反応させる。氷冷後IN―
HCl（塩酸）60μを加え、酢酸エチルエステル８
mlで抽出する。抽出液を濃縮して得られる濃縮液
をシリカゲル薄層プレート（Merck 60F254）に
スポツトし展開する。阻害活性の測定は、ラジオ
薄層クロマトスキヤナー〔Du¨nnschicht―
Scanner LB 2723、ベルスオルド
（Berthold）社製〕で検出される５―リポキシゲ
ナーゼ生成物である５―HETE（５―（ｓ）―ヒ
ドロキシ―６，８，11，14―エイコサテトラエン
酸）、LTB4（ロイコトリエンB4）に相当する部分
を集め、液体シンチレーシヨンカウンターで放射
能を測定することによつて行う。前記５―リポキ
シゲナーゼ生成物の産生量の減少により５―リポ
キシゲナーゼの作用阻害活性が確認される。試験
の結果、下記の表に示す如く著名な５―リポキ
シゲナーゼ作用阻害活性を見い出した。また、表
に示さない本発明に係るアミド誘導体について
も同様な５―リポキシゲナーゼ作用阻害活性を有
することが確認された。
有する５―リポキシゲナーゼ作用阻害剤に関する
ものである。本発明によつて提供されるアミド誘
導体は酵素である５―リポキシゲナーゼの作用を
阻害する活性を有する。アレルギーの発症因子で
あるロイコトリエンC4（LTC4）、ロイコトリエン
D4（LTD4）と云つたロイコトリエン類は生体内
でアラキドン酸から５―リポキシゲナーゼの作用
によつて生合成される。従つて５―リポキシゲナ
ーゼの作用阻害活性を有する本発明のアミド誘導
体は前記アレルギーの発症因子の生合成を抑制
し、抗アレルギー剤として有用である。 先行技術 最近、アラキドン酸から５―リポキシゲナーゼ
の作用によりロイコトリエン類が生成し、これら
のロイコトリエン類がアレルギー発症因子である
ことが解明された〔サイエンス（Science）第220
巻、568ページ、1983年、ザ アメリカン アソ
シエーシヨン フオア ジ アドバンスメント
オブ サイエンス（The American Association
for the advancement of Science）社発行〕。 前述のようにアレルギー性の疾患であるアレル
ギー性喘息、アレルギー性鼻炎の発症にはアラキ
ドン酸の５―リポキシゲナーゼ生成物であるロイ
コトリエン類（LTC4，LTD4）が重要な因子と
して関与しているので、５―リポキシゲナーゼを
失活させ、その作用を阻害する活性を有する薬剤
の出現が強く望まれている。 本発明者らはアミド誘導体を種々合成し、それ
らの５―リポキシゲナーゼの作用阻害活性を鋭意
研究した結果、本発明に係るアミド誘導体が強力
に５―リポキシゲナーゼの作用阻害活性を有する
ことを見い出し本発明を完成するに至つた。 発明の目的 本発明は新規なアミド誘導体およびこれを含有
する５―リポキシゲナーゼ作用阻害剤を提供する
ことを目的とする。 上記目的に沿う本発明は、一般式（） 〔式中、（Ｒ）mは３，４―ジヒドロキシ基、３
―メトキシ―４―ヒドロキシ基、３，４―ジメト
キシ基、３，５―ジメトキシ―４―ヒドロキシ
基、３，５―ジメトキシ―４―トルオイルオキシ
基または３，４，５―トリメトキシ基を表わす。
ｎはトランス配置の二重結合の数を表わし、１ま
たは２の整数である。Ｙは （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメ
トキシ基、ｎは４を示す） なる基（）、 なる基（）、 （式中、ｎは２または３を示す） なる基（）および （式中、ｎは２または３を示す） なる基（）から選ばれる基を表わす〕で示され
るアミド誘導体である。 また、本発明は一般式（） 〔式中、（Ｒ）mは３，４―ジヒドロキシ基、３
―メトキシ―４―ヒドロキシ基、３，４―ジメト
キシ基、３，５―ジメトキシ―４―ヒドロキシ
基、３，５―ジメトキシ―４―トルオイルオキシ
基または３，４，５―トリメトキシ基を表わす。
ｎはトランス配置の二重結合の数を表わし、１ま
たは２の整数である。Ｙは （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメ
トキシ基、ｎは４を示す） なる基（）、および なる基（）、 （式中、ｎは２または３を示す） なる基（）および （式中、ｎは２または３を示す） なる基（）から選ばれる基を表わす〕で示され
るアミド誘導体を含有する５―リポキシゲナーゼ
作用阻害剤である。 本発明における前記式（）で示されるハロゲ
ン原子としては、フロル、クロルもしくはブロム
が好ましい。尚、本発明において５―リポキシゲ
ナーゼ作用阻害剤とは５―リポキシゲナーゼの作
用を抑制する作用を有する製剤を意味する。 発明の具体的説明 本発明の前記式（）で示されるアミド誘導体
は、実施例に示す如く下記式（）で示されるカ
ルボン酸誘導体、 （式中、（Ｒ）mは３，４―ジヒドロキシ基、３
―メトキシ―４―ヒドロキシ基、３，４―ジメト
キシ基、３，５―ジメトキシ―４―ヒドロキシ
基、３，５―ジメトキシ―４―トルオイルオキシ
基または３，４，５―トリメトキシ基を表わす。
ｎはトランス配置の二重結合の数を表わし、１ま
たは２の整数である。） または、例えばその反応性誘導体（） （式中、（Ｒ）m，ｎの定義は式（）の定義と
同一である） について縮合反応及び脱保護基反応を行うことに
より得られる。 本発明のアミド誘導体は５―リポキシゲナーゼ
作用阻害剤すなわち抗アレルギー剤として使用さ
れ、投与量は症状により異なるが一般に成人１日
量10〜2000mg、好ましくは20〜600mgであり、症
状に応じて必要により１〜３回に分けて投与する
のがよい。投与方法は投与に適した任意の形態を
とることができ、特に経口投与が望ましいが静注
も可能である。 本発明の化合物は有効成分若しくは有効成分の
１つとして単独又は通常の方法で製剤担体あるい
は賦形剤等と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カ
プセル剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等に製
剤化された種々の形態で適用できる。担体あるい
は賦形剤の例としては炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デキスト
リン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等があげられる。 次に実施例および試験例を示して本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限
定されるものではない。 実施例 １ アルゴン雰囲気下、Ｎ―（ｐ―クロロベンズヒ
ドリル）ピペラジン2.25ｇ（7.83mmol）の乾燥
キシレン（20ml）溶液に、Ｎ―（４―ブロモブチ
ル）フタルイミド1.48ｇ（5.25mmol）を加え９
時間還流させた。冷却したのち、希炭酸ナトリウ
ム水溶液を加えクロロホルムにて抽出をおこなつ
た。有機層を水で洗つたのち減圧濃縮し得られる
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
した。クロロホルム溶出画分よりＮ―（ｐ―クロ
ロベンズヒドリル）―Ｎ―（４―フタリルアミノ
ブチル）ピペラジン1.46ｇ（2.99mmol）を得た。 該フタルイミド化合物555mg（1.14mmol）のエ
タノール溶液（５ml）に80％ヒドラジン・ヒドレ
ート水溶液85mg（1.36mmol）を加え、3.5時間還
流させた。反応後、反応液を過し、液を減圧
留去し得られた残渣に乾燥Ｎ，Ｎ―ジメチルホル
ムアミド５mlを加えた。この溶液にＮ―〔３―
［３，４―ジ―（β―メトキシエトキシメトキシ）
フエニル］―２―プロペノイル〕チアゾリジン―
２―チオン620mg（1.36mmol）の乾燥Ｎ，Ｎ―ジ
メチルホルムアミド（４ml）溶液を加えた。室温
にて17時間反応させた後、溶媒を減圧留去し、得
られた残渣にクロロホルムを加え不溶物を取、
液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム―メ
タノール（50：１〜20：１）溶出画分より、Ｎ―
〔４―［３―［３，４―ジ―（β―メトキシエト
キシメトキシ）フエニル］―２―プロペノイル］
アミノブチル〕―N′―（ｐ―クロロベンズヒド
リル）ピペラジン661mg（0.95mmol）を得た。該
アミド化合物630mg（0.91mmol）のメタノール
（10ml）溶液にｐ―トルエンスルホン酸・一水和
物190mg（1mmol）を加え、2.5時間還流させた。
反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、
飽和炭酸ナトリウム水溶液にてPH10とした後、ク
ロロホルム―メタノール（20：１）にて抽出、有
機層を減圧濃縮し、得られた残渣をセフアデツク
スカラムクロマトグラフイーに付し、メタノール
溶出画分より、Ｎ―〔４―［３―（３，４―ジヒ
ドロキシ）フエニル］―２―プロペノイル］アミ
ノブチル〕―N′―（ｐ―クロロベンズヒドリル）
ピペラジン446mg（0.77mmol）を得た。このも
のゝ分光学的データは下記式（）の構造を支持
する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3220，1660，1600 1H―NMR（CD3OD）δ： 1.30―1.90（4H，ｍ），2.10―2.80（10H，
ｍ），3.10―3.73（2H，ｍ），4.15（1H，
Ｓ）、6.31（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz）、6.60―
7.90（13H） 実施例 ２ アルゴン雰囲気下、Ｎ―４―ブロモブチルフタ
ルイミド1.56ｇのベンゼン溶液（30ml）に、Ｎ―
ベンズヒドリルピペラジン2.09ｇを加え、23時間
加熱、還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え抽出し、有機層を減圧濃縮し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付しクロロホルム―メタノール（100：１，
50：１）溶出画分よりＮ―ベンズヒドリル―
N′―４―フタリルアミノブチルピペラジン2.00ｇ
を得た。 アルゴン雰囲気下、該ピペラジン化合物500mg
（1.10mmol）のエタノール溶液（10ml）に80％ヒ
ドラジンヒドレート138mg（2.21mmol）を加え、
２時間、加熱還流させた。反応液を過し、液
を減圧濃縮し得られた残渣に、乾燥テトラヒドロ
フラン５mlを加え、この溶液にＮ―〔３―｛３，
４―ジ―（メトキシエトキシメトキシ）フエニ
ル｝―２―プロペノイル］チアゾリジン―２―チ
オン620mg（1.36mmol）の乾燥テトラヒドロフラ
ン溶液（６ml）を加え、室温にて一夜反応させ
た。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にクロロ
ホルムを加え不溶物を過により除き、液を減
圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、クロロホルム―メタノー
ル（100：１〜50：１）溶出画分よりＮ―〔４―
｛３―（３，４―ジメトキシエトキシメトキシフ
エニル）―２―プロペノイル〕アミノブチル―
N′―ベンズヒドリルピペラジン750mg（1.0ml）を
得た。 該アミド化合物750mg（1.0mmol）のメタノー
ル（10ml）溶液にｐ―トルエンスルホン酸・一水
和物225mg（1.18mmol）を加え、２時間加熱還流
させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水
を加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液にてPH10とし
た後、クロロホルム抽出を行つた。有機層を減圧
濃縮し得られた残渣をセフアデツクスLH―20カ
ラムクロマトグラフイーに付し、メタノール溶出
画分よりＮ―〔４―｛３―（３，４―ジヒドロキ
シフエニル）―２―プロペノイル｝アミノブチ
ル〕―N′―ベンズヒドリルピペラジン423mg
（0.87mmol）を得た。 このものゝ分光学的データは下記式（）の構
造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3220，1660，1600 実施例 ３ 60％水素化ナトリウム800mg（20mmol）を、
ｎ―ヘキサンで数回、洗浄したのち、ジメチルス
ルホキシド10mlを加え、アルゴン雰囲気下、45分
間、70゜〜75℃に加熱する。この反応液にテオフ
イリン3.6ｇ（20mmol）をジメチルスルホキシド
50mlに懸濁した液を加え室温で１時間撹拌したの
ち、ブロモエチルフタルイミド5.08ｇ（20mmol）
のジメチルスルホキシド溶液を加え、室温で一
夜、反応させた。反応液に水を加え、生成した沈
殿を取し、メタノールから再結晶し、７―（２
―フタリルアミノエチル）―テオフイリン3.95ｇ
（11.2mmol）を得た。 該テオフイリン誘導体706mg（2mmol）をエタ
ノール50mlに懸濁し、80％ヒドラジン・ヒドレー
ト500mg（8mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、
２時間加熱還流した。反応液にｎ―ブタノール
100mlを加え、室温まで冷却したのち、生成した
結晶を過により除き、液を減圧濃縮した。得
られた残渣をジメチルホルムアミド10mlに溶解さ
せ、この溶液にＮ―〔３―｛３，４―ジ―（β―
メトキシエトキシメトキシ）フエニル｝―２―プ
ロペノイル〕―チアゾリジン―２―チオン914mg
（2mmol）のジメチルホルムアミド（５ml）溶液
を加え、室温で２時間反応させた。反応液を減圧
濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、クロロホルム―メタノール
（50：１）溶出画分より７―〔２―［３―｛３，
４―ジ―（β―メトキシエトキシメトキシ）フエ
ニル｝―２―プロペノイル］アミノエチル〕―テ
オフイリン861mg（1.53mmol）を得た。 該アミド体861mg（1.53mmol）を50mlのメタノ
ールに溶解し、ｐ―トルエンスルホン酸・一水和
物760mg（4mmol）を加え、１時間、加熱還流し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えPH10としたのち、水を加え、生成する沈殿を
取し、メタノールより再結晶し７―〔２―｛３―
（３，４―ジハイドロキシ）フエニル―２―プロ
ペノイル｝―アミノエチル〕―テオフイリン410
mg（1.06mmol）を得た。 このものゝ分光学的データは下記式（）の構
造を支持する。 1H―NMR（d6―DMSO）δ： 3.22（3H，Ｓ），3.42（3H，Ｓ），3.75（2H，
ｍ），4.33（2H，ｍ），6.17（1H，ｄ，Ｊ＝
16Hz），6.85（1H，bs），6.72（2H，bs），
7.17（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），7.85（1H，ｓ） IRνKBr nax（cm-1）： 3350，1702，1650，1640，1600 実施例 ４ アルゴン雰囲気下、ベンズヒドリル２―クロロ
エチルエーテル3.00ｇ（12.2mmol）に、エチル
Ｎ―ピペラジノカルボキシレート４ml
（27.3mmol）を加え160℃にて１時間反応させた。
冷却後、反応液に水を加え炭酸ナトリウム水溶液
にてPH10とし酢酸エチルにて抽出をおこなつた。
有機層を減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し酢酸エチル―ヘキ
サン（１：１）溶出画分よりＮ―（２―ベンズヒ
ドロキシエチル）―N′―エトキシカルボニルピ
ペラジン4.12ｇ（11.2mmol）を得た。 該ピペラジン誘導体4.12（11.2mmol）のメタノ
ール（20ml）、水（10ml）溶液に水酸化カリウム
13.2ｇ（235mmol）を加え19時間還流させた。反
応液に水を加えｎ―ブタノールにて抽出をおこな
い有機層を水で洗つたのち減圧濃縮した。得られ
る残渣をセフアデツクスカラムクロマトグラフイ
ーに付しメタノール溶出画分よりＮ―（２―ベン
ズヒドロキシエチル）ピペラジン3.15ｇ
（10.6mmol）を得た。 該アミン化合物265mg（0.894mmol）の乾燥ジ
メチルフオルムアミド（５ml）溶液に、Ｎ―〔３
―［３，４―ビス（β―メトキシエトキシメトキ
シ）フエニル］―２―プロペノイル〕チアゾリジ
ン―２―チオン620mg（1.36mmol）を加え室温に
て18時間反応させた。反応液を減圧濃縮し得られ
る残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付し、クロロホルム―メタノール（100：１）溶
出画分よりＮ―〔３―［３，４―ビス（β―メト
キシエトキシメトキシ）フエニル］―２―プロペ
ノイル〕―N′―（２―ベンズヒドロキシエチル）
ピペラジン561mg（0.884mmol）を得た。 該アミド化合物561mg（0.884mmol）のメタノ
ール（10ml）溶液にｐ―トルエンスルフオン酸・
一水和物178mg（0.936mmol）を加え４時間還流
させた。反応液を減圧濃縮し得られる残渣に水を
加え炭酸ナトリウム水溶液にてPH10としｎ―ブタ
ノールにて抽出をおこない有機層を水洗し、有機
層を減圧濃縮し得られる残渣をセフアデツクスカ
ラムクロマトグラフイーに付しメタノール溶出画
分よりＮ―〔３―（３，４―ジヒドロキシフエニ
ル）―２―プロペノイル〕―N′―（２―ベンズ
ヒドロキシエチル）ピペラジン242mg
（0.528mmol）を得た。このものゝ分光学的デー
タは下記式の構造（XI）を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3100，1640，1600，1585 1H―NMR（重メタノール）δ： 2.47（6H，ｍ），3.53（6H，ｍ），5.30（1H，
Ｓ），6.57〜7.60（15H，ｍ）， 実施例 ５ ２―クロロエタノール3.27ｇの乾燥ベンゼン溶
液（3.5ml）に濃硫酸0.8ｇを加え、アルゴン雰囲
気下50℃に加熱する。これにベンズヒドロール
5.0ｇの乾燥ベンゼン溶液（6.5ml）をゆつくりと
加え30分後から1.5時間加熱還流させる。冷却後
ベンゼン層を水洗し、無水Na2SO4にて乾燥後溶
媒を減圧下留去しベンズヒドリル―２―クロロエ
チルエーテル6.7ｇを得た。 該エーテル化合物3.7ｇの乾燥ジメチルフオル
ムアミド溶液（30ml）にフタルイミドカリウム
3.4ｇを加え100℃にて２時間反応させる。反応液
を過し減圧下溶媒留去した後メタノールより再
結晶し、ベンズヒドリル―２―フタリルアミノエ
チルエーテル4.4ｇを得た。 ベンズヒドリル―２―フタリルアミノエチルエ
ーテル536mgのエタノール溶液（10ml）に、80％
ヒドラジンヒドレート水溶液150mgを加え1.5時間
加熱還流させた。反応液を減圧下濃縮し得られた
残渣を、乾燥テトラヒドロフラン20mlに懸濁さ
せ、これにＮ―３―（３，４―ジ―β―メトキシ
エトキシメトキシ）フエニル―２―プロペノイル
チアゾリジン―２―チオン460mgを加えアルゴン
雰囲気下室温にて20時間撹拌した。反応液を減圧
下濃縮し、得られた残渣に2N水酸化ナトリウム
水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を
減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付しクロロホルム―メタノ
ール（50：１）溶出画分より２―〔３―（３，４
―ジ―β―メトキシエトキシメトキシ）フエニル
―２―プロペノイル〕アミノエチルベンズヒドリ
ルエーテル433mgを得た。 該アミド化合物430mgのメタノール溶液（15ml）
にｐ―トルエンスルホン酸・一水和物15.2mgを加
え、１時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付しクロロホルム―メタノール（50：１）溶
出画分より２―〔３―（３，４―ジヒドロキシ）
フエニル―２―プロペノイル〕アミノエチルベン
ズヒドリルエーテル162mgを得た。このものゝ分
光学的データは下記式（XII）の構造を支持する。 1H―NMR（CDCl3）δ（ppm）： 3.63（4H，ｍ），5.40（1H，Ｓ），6.13（1H，
ｄ（Ｊ＝15Hz）），6.40（1H，bs），6.63―
7.80（16H，ｍ） IRνKBr nax（cm） 3300，1650，1600，1510，1280 実施例 ６ アルゴン雰囲気下、Ｎ―ベンズヒドリル―
N′―（４―フタリルアミノブチル）ピペラジン
500mg（1.10mmol）のエタノール溶液（10ml）に
80％ヒドラジン・ヒドレート水溶液138mg
（2.21mmol）を加え、2.5時間還流させた。反応
後、反応液を過し、液を減圧留去し得られた
残渣に乾燥テトラヒドロフラン５mlを加えた。こ
の溶液にＮ―〔３―［３―メトキシ―４―（β―
メトキシエトキシメトキシ）フエニル］―２―プ
ロペノイル〕チアゾリジン―２―チオン492mg
（1.28mmol）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（86
ml）を加えた。室温にて23.5時間反応させた後、
溶媒を減圧留去し、得られた残渣にクロロホルム
を加え不溶物を取、液を減圧濃縮し得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム―メタノール（100：１〜50：
１）溶出画分より、Ｎ―〔４―［３―［―メトキ
シ―４―（β―メトキシエトキシメトキシ）フエ
ニル］―２―プロペノイル］アミノブチル〕―
N′―ベンズヒドリルピペラジン640mg
（1.09mmol）を得た。該アミド化合物630mg
（1.07mmol）のメタノール（10ml）溶液にｐ―ト
ルエンスルホン酸・一水和物225mg（1.18mmol）
を加え、4.5時間還流させた。反応液を減圧濃縮
し、得られた残渣に水を加え、飽和炭酸ナトリウ
ム水溶液にてPH10とした後、クロロホルム抽出を
行つた。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をセ
フアデツクスカラムクロマトグラフイーに付し、
メタノール溶出画分より、Ｎ―〔４―［３―（３
―メトキシ―４―ヒドロキシ）フエニル］―２―
プロペノイル］アミノブチル〕―N′―ベンズヒ
ドリルピペラジン461mg（0.92mmol）を得た。こ
のものゝ分光学的データは下記式の構造（）
を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3220，1660，1600 1H―NMR（重クロロホルム）δ： 1.30―1.90（4H，ｍ），2.10―2.90（10H，
br，Ｓ），3.10―3.60（2H，ｍ），3.75（3H，
Ｓ），4.20（1H，Ｓ），6.27（1H，ｄ，Ｊ＝
16Hz），7.80―6.60（14H） 実施例 ７ ７―（２―フタリルアミノエチル）―テオフイ
リン353mg（1mmol）をエタノール20mlに懸濁
し、80％ヒドラジン・ヒドレート250mg
（4mmol）を加え、アルゴン雰囲気下２時間加熱
還流した。反応後にｎ―ブタノール50mlを加え、
室温まで冷却したのち生成した結晶を過により
除き、過を減圧濃縮した。得られた残渣はジメ
チルホルムアミド５mlに溶解させ、この溶液にＮ
―｛３―（３―メトキシ―４―β―メトキシエト
キシメトキシ）フエニル―２―プロペノイル｝チ
アゾリジン―２―チオン383mg（1mmol）のジメ
チルホルムアミド溶液（２ml）を加え、室温で２
時間反応させた。反応物を減圧濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム―メタノール（50：１）溶出画
分より７―〔２―｛３―（３―メトキシ―４―β
―メトキシエトキシメトキシ）フエニル―２―プ
ロペノイル｝アミノエチル〕―テオフイリン365
mg（0.75mmol）を得た。 該アミド体365mg（0.75mmol）を30mlのメタノ
ールに溶解しｐ―トルエンスルホン酸・一水和物
380mg（2mmol）を加え、１時間加熱還流した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
PH10としたのち、水を加え、生成する。沈殿を
取し、メタノールより再結晶し７―〔２―｛３―
（３―メトキシ―４―ハイドロキシ）フエニル―
２―プロペノイル｝アミノエチル〕―テオフイリ
ン209mg（0.52mmol）を得た。 このものゝ分光学的データは下記式（）の
構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3300，1705，1660，1645，1610 実施例 ８ アルゴン雰囲気下、Ｎ―（２―ベンズヒドロキ
シエチル）ピペラジン625mg（2.11mmol）の乾燥
ジメチルホルムアミド（２ml）溶液に、Ｎ―〔３
―［３―メトキシ―４―（β―メトキシエトキシ
メトキシ）フエニル］―２―プロペノイル〕チア
ゾリジン―２―チオン998mg（2.60mmol）の乾燥
ジメチルホルムアミド（４ml）溶液を加え、室温
にて２時間反応させた。反応液を減圧濃縮し得ら
れる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付しクロロホルム―メタノール（100：１）溶
出画分よりＮ―〔３―［３―メトキシ―４―（β
―メトキシエトキシメトキシ）フエニル］―２―
プロペノイル〕―N′―（２―ベンズヒドロキシ
エチル）ピペラジン813mg（1.45mmol）を得た。 該アミド化合物813mg（1.45mmol）のメタノー
ル（16ml）溶液にｐ―トルエンスルホン酸・一水
和物288mg（1.51mmol）を加え１時間反応させ
た。反応液に水を加え炭酸ナトリウム水溶液にて
PH10とし酢酸エチルにて抽出をおこなつた。有機
層を水洗したのち減圧濃縮し得られる残渣をセフ
アデツクスカラムクロマトグラフイーに付しメタ
ノール溶出画分よりＮ―〔３―（３―メトキシ―
４―ヒドロキシフエニル）―２―プロペノイル〕
―N′―（２―ベンズヒドロキシエチル）ピペラ
ジン556mg（1.18mmol）を得た。このものゝ分光
学的データは下記式の構造（）を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3300，1645，1600，1590 1H―NMR（重メタノール）δ： 2.48（6H，ｍ），3.63（6H，ｍ），3.80（3H，
Ｓ），5.32（1H，Ｓ），6.75―7.72（15H，
ｍ） 実施例 ９ アルゴン雰囲気下、３―クロロ―１―プロパノ
ール3.85ｇ（40.7mmol）のベンゼン（４ml）溶
液に濃硫酸（0.5ml）を加え、この溶液にベンズ
ヒドロール５ｇ（27.2mmol）のベンゼン（６ml）
溶液を加え、0.8時間還流させた。反応液をベン
ゼンにて希釈後、水にて洗浄、有機層を硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、ベンズヒドリ
ル―３―クロロプロピルエーテル6.80ｇ
（26.1mmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、該エーテル化合物6.80ｇ
（26.1mmol）に、エチル―Ｎ―ピペラジノカルボ
キシレート9.77ｇ（61.8mmol）を加え、外浴150
℃にて23時間反応させた。反応液をクロロホルム
にて希釈後、炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて
洗浄、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧
濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、酢酸エチル―ベンゼン
（１：５〜１：１）溶出画分よりＮ―（３―ベン
ズヒドロキシプロピル）―N′―エトキシカルボ
ニルピペラジン9.47ｇ（24.8mmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、該ピペラジン誘導体9.47ｇ
（24.8mmol）のメタノール（20ml）溶液に水酸化
カリウム28ｇ（0.5mol）の水―メタノール
（１：260ml）溶液を加え21時間還流させた。反応
液に水を加え、酢酸エチル抽出を行つた。有機層
を減圧濃縮し、Ｎ―（３―ベンズヒドロキシプロ
ピル）ピペラジン7.5ｇ（24.2mmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、該ピペラジン誘導体620mg
（2mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（５ml）溶
液にＮ―〔３―［３―メトキシ―４―（β―メト
キシエトキシメトキシ）―フエニル］―２―プロ
ペノイル〕―チアゾリジン―２―チオン766mg
（2.0mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（５ml）
溶液を加え、室温にて一夜反応させた。反応液を
減圧濃縮し、クロロホルムで希釈し、2N水酸化
ナトリウム水溶液、水にて洗浄、有機層を硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ク
ロロホルム―メタノール（50：１）溶出画分よ
り、Ｎ―〔３―［３―メトキシ―４―（β―メト
キシエトキシメトキシ）フエニル］―２―プロペ
ノイル〕―N′―（３―ベンズヒドロキシプロピ
ル）ピペラジン1.08ｇ（1.88mmol）を得た。 該アミド化合物1.08ｇ（1.88mmol）をメタノ
ール10mlに溶解させｐ―トルエンスルホン酸・一
水和物380mg（2mmol）を加え、アルゴン雰囲気
下、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後残
渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸
エチルにて抽出を行つた。有機層を硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付しクロロホ
ルム―メタノール（20：１）溶出画分よりＮ―
〔３―［３―メトキシ―４―ヒドロキシ）フエニ
ル―２―プロペノイル〕―N′―（３―ベンズヒ
ドロキシプロピル）ピペラジン603mg
（1.24mmol）を得た。このものゝ分光学データは
下記式（）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3400，1640，1585 1H―NMR（重メタノール）δ： 1.98（2H，ｍ），2.38（6H，ｍ），3.58（6H，
ｍ），3.82（3H，Ｓ），5.28（1H，Ｓ），6.67
〜7.78（15H，ｍ） 実施例 10 ベンズヒドリル―２―フタリルアミノエチルエ
ーテル471mgのエタノール溶液（6.5ml）に、80％
ヒドラジンヒドレート水溶液132mgを加え1.5時監
加熱還流させた。反応液を減圧下濃縮し得られた
残渣を、乾燥テトラヒドロフラン20mlり懸濁さ
せ、これにＮ―３―（３―メトキシ―４―β―メ
トキシエトキシメトキシ）フエニル―２―プロペ
ノイルチアゾリジン―２―チオン460.2mgを加え
アルゴン雰囲気下室温にて20時間撹拌した。反応
液を減圧下濃縮し、得られた残渣に2N水酸化ナ
トリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。
有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付しクロロホルム
溶出画分より２―〔３―（３―メトキシ―４―β
―メトキシエトキシメトキシ）フエニル―２―プ
ロペノイル〕アミノエチルベンズヒドリルエーテ
ル548mgを得た。 該アミド化合物545mgのメタノール溶液（20ml）
にｐ―トルエンスルホン酸・一水和物21mgを加え
１時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
しクロロホルム―メタノール（50：１）溶出画分
より２―〔３―（３―メトキシ―４―ヒドロキ
シ）フエニル―２―プロペノイル〕アミノエチル
ベンズヒドリルエーテル334mgを得た。このも
のゝ分光学的データは下記式（）の構造を支
持する。 1H―NMR（CDCl3）δ（ppm）： 3.53（4H，ｍ），3.68（1H，Ｓ），6.30（1H，
Ｓ），6.25（1H，ｄ（Ｊ＝15Hz）），6.50（1H，
bs），6.67―7.40（14H，ｍ），7.50（1H，ｄ
（Ｊ＝15Hz） IRνKBr nax（cm-1）： 3300，1660，1585，1508，1270 実施例 11 ベンズヒドリル―３―クロロプロピルエーテル
2.6ｇ（10mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド溶
液（20ml）にフタルイミドカリウム２ｇ
（10.8mmol）を加え、100℃にて２時間反応させ
る。反応液を過し、減圧下にて溶媒を留去した
後、メタノールより再結晶し、ベンズヒドリル―
３―フタリルアミノエチルエーテル3.04ｇ
（8.2mmol）を得た。 該エーテル化合物371mg（1mmol）のエタノー
ル溶液（10ml）に80％ヒドラジンヒドレート水溶
液125mg（2mmol）を加え、２時間加熱還流し
た。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を乾燥テ
トラヒドロフラン10mlに懸濁させ、Ｎ―〔３―
［３メトキシ―４―（β―メトキシエトキシメト
キシ）フエニル］―２―プロペノイル〕チアゾリ
ジン―２―チオン490mg（1.2mmol）の乾燥テト
ラヒドロフラン溶液（10ml）を加え、アルゴン雰
囲気下、室温にて18時間反応させた。反応液を減
圧濃縮し、得られた残渣にクロロホルムを加え、
2N水酸化ナトリウムで洗浄し、有機層を減圧濃
縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、クロロホルム溶出画分より
３―〔３―［３―メトキシ―４―（β―メトキシ
エトキシメトキシ）フエニル］―２―プロペノイ
ル〕アミノプロピルベンズヒドリルエーテル378
mg（0.75mmol）を得た。 該アミド化合物378mg（0.75mmol）のメタノー
ル溶液（10ml）にｐ―トルエンスルホン酸・一水
和物19mg（0.1mmol）を加え、１時間加熱還流し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、クロロホルム―メタノール（50：
１）溶出画分より３―〔３―（３―メトキシ―４
―ヒドロキシフエニル）―２―プロペノイル〕ア
ミノプロピルベンズヒドリルエーテル230mg
（0.55mmol）を得た。このものゝ分光学的データ
は下記式（）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3300，1655，1610 実施例 12 アルゴン雰囲気下、Ｎ―ベンズヒドリル―
N′―（４―フタリルアミノブチル）―ピペラジ
ン500mg（1.10mmol）のエタノール溶液（10ml）
に80％ヒドラジン・ヒドレート水溶液138mg
（2.21mmol）を加え２時間加熱還流させた。反応
液を過し、液を加圧濃縮し得られれた残渣に
乾燥テトラヒドロフラン５mlを加えた。この溶液
にＮ―｛３―（３，４―ジメトキシフエニル）―
２―プロペノイル｝―チアゾリジン―２―チエン
372mg（1.2mmol）の乾燥テトラヒドロフラン溶
液（５ml）を加え、室温にて一夜反応させた。反
応液を減圧濃縮し得られた残渣にクロロホルムを
加え、不溶物を過により除き液を減圧濃縮し
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム―メタノール（50：１）溶出画
分よりＮ―〔４―｛３―（３，４―ジメトキシフ
エニル）―２―プロペノイル｝アミノブチル〕―
N′―ベンズヒドリルピペラジン500mg
（0.97mmol）を得た。このものゝ分光学的データ
は下記式（）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：3300，1660 実施例 13 ７―（２―フタリルアミノエチル）―テオフイ
リン706mg（2mmol）をエタノール50mlに懸濁
し、80％ヒドラジン・ヒドレート500mg
（8mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、２時間加
熱還流した。反応液にｎ―ブタノール100mlを加
え、室温まで冷却したのち生成した結晶を過に
より除き、液を減圧濃縮した。得られた残渣を
ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、この溶液に
Ｎ―｛３―（３，４―ジメトキシフエニル）―２
―プロペノイル｝―チアゾリジン―２―チオン
620mg（2mmol）のジメチルホルムアミド５ml溶
液を加え、室温にて２時間反応させた。反応液を
加圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、クロロホルム―メタノー
ル（50：１）溶出画分より７―〔２―｛３―
（３，４―ジメトキシフエニル）―２―プロペノ
イル｝―アミノエチル〕―テオフイリン610mg
（1.48mmol）を得た。このものゝ分光学的データ
は下記式（）の構造を支持する。 1H―NMR（d6―DMSO）δ： 3.18（3H，Ｓ），3.32（2H，ｍ），3.56（2H，
ｍ），3.67（6H.S），4.27（2H，ｍ），6.23
（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），7.20（1H，ｄ，Ｊ
＝16Hz），6.80〜7.03（3H，ｍ），7.87（1H，
ｄ，Ｊ＝４Hz） IRνKBr nax（cm-1）： 3300，1702，1660，1655，1615 実施例 14 アルゴン雰囲気下、Ｎ―（２―ベンズヒドロキ
シエチル）ピペラジン296mg（1mmol）の乾燥ジ
メチルホルムアミド（２ml）溶液に、Ｎ―〔３―
（３，４―ジメトキシフエニル）―２―プロペノ
イル〕チアゾリジン―２―チオン372mg
（1.2mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（４ml）
溶液を加え、室温にて２時間反応させた、反応液
を減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付し、クロロホルム―メタ
ノール（100：１）溶出画分より、Ｎ―〔３―
（３，４―ジメトキシフエニル）―２―プロペノ
イル〕―N′―（２―ベンズヒドロキシエチル）
―ピペラジン348mg（0.72mmol）を得た。このも
のゝ分光学的データは下記式（）の構造を
支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：1640，1600 実施例 15 ベンズヒドリル―２―フタリルアミノエチルエ
ーテル472mgのエタノール溶液（65ml）に、80％
ヒドラジンヒドレート水溶液132mgを加え1.5時間
加熱還流させた。反応液を減圧下濃縮し得られた
残渣を、乾燥テトラヒドロフラン20mlに懸濁さ
せ、これにＮ―３―（３，４―ジメトキシ）フエ
ニル―２―プロペノルチアゾリジン―２―チオン
371.3mgを加え、アルゴン雰囲気下室温にて13時
間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残
渣に2N水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホ
ルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
しクロロホルム溶出画分より２―〔３―（３，４
―ジメトキシフエニル―２―プロペノイル〕アミ
ノエチルベンズヒドリルエーテル465mgを得た。
このものゝ分光学的データは下記式（XII）の構
造を支持する。 1H―NMR（CDCl3）δ（ppm）： 3.55（4H，ｍ），3.80（6H，ｍ），5.32（1H，
Ｓ），6.33（1H，ｂ（Ｊ＝15.5Hz）），6.63
（1H，bs），6.67〜7.27（12H，ｍ），7.53
（1H，ｄ（Ｊ＝15.5Hz） IRνKBr nax（cm-1）： 3250，1650，1508，1270 実施例 16 アルゴン雰囲気下Ｎ―ベンズヒドリル―N′―
４―フタリルアミノブチルピペラジン0.50ｇのエ
タノール溶液（10ml）に、80％ヒドラジンヒドレ
ート水溶液137.8mgを加え2.5時間加熱還流した。
反応液を過し、液を減圧下濃縮し、得られた
残渣に乾燥テトラヒドロフラン（５ml）を加え
た。この懸濁液に、Ｎ―３―（３，５―ジメトキ
シ―４―β―メトキシエトキシメトキシ）フエニ
ル―２―プロペノイルチアゾリジン―２―チオン
500.8mgの乾燥テトラヒドロフラン溶液（５ml）
を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて22時間撹拌
した。反応液を減圧下濃縮後、クロロホルムにて
過し、液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付す、クロ
ロホルム―メタノール（50：１，20：１）溶出画
分よりＮ―ベンズヒドリル―N′―３―（３，５
―ジメトキシ―４―β―メトキシエトキシメトキ
シ）フエニル―２―プロペノイルアミノブチルピ
ペラジン549.2mgを得た。 該アミド化合物549.2mgのメタノール溶液（815
ml）にｐ―トルエンスルホン酸・一水和物253.6
mgを加え、1.2時間加熱還流した。反応液を減圧
下濃縮し、得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機
層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム―
メタノール（50：１，20：１）溶出画分よりＮ―
ベンズヒドリル―N′―３―（３，５―ジメトキ
シ―４―ヒドロキシ）フエニル―２―プロペノイ
ルアミノブチルピペラジン463.8mgを得た。この
ものゝ分光学的データは下記式（）の構造
を支持する。 1H―NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.50（4H，ｍ），2.43（10H，ｍ），3.67（6H，
Ｓ），4.12（1H，Ｓ），6.27（2H，ｍ），6.28
（1H，ｄ（Ｊ＝15.5Hz）），6.60（2H，Ｓ），
6.83〜7.63（11H，ｍ） IRνKBr nax（cm-1）： 3200，2880，2760，1660，1600 実施例 17 アルゴン雰囲気下、Ｎ―（２―ベンズヒドロキ
シエチル）ピペラジン424mg（1.43mmol）の乾燥
ジメチルホルムアミド（２ml）溶液に、Ｎ―〔３
―［３，５―ジメトキシ―４―（β―メトキシエ
トキシメトキシ）フエニル］―２―プロペノイ
ル〕チアゾリジン―２―チオン475mg
（1.15mmol）を加え室温にて２時間反応させた。
反応液を減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルメ―
メタノール（100：１）溶出画分よりＮ―〔３―
［３，５―ジメトキシ―４―（β―メトキシエト
キシメトキシ）フエニル］―２―プロペノイル―
N′―（２―ベンズヒドロキシエチル）ピペラジ
ン588mg（0.995mmol）を得た。 該アミド化合物588mg（0.995mmol）のメタノ
ール（10ml）溶液にｐ―トルエンスルホン酸・一
水和物190mg（0.999mmol）を加え１時間還流さ
せた。反応液に水を加え炭酸ナトリウム水溶液に
てPH10とし酢酸エチルにて抽出をおこなつた。有
機層を水洗したのち、減圧下濃縮し得られる残渣
をセフアデツクスカラムクロマトグラフイーに付
しメタノール溶出画分よりＮ―〔３―（３，５―
ジメトキシ―４―ヒドロキシフエニル）―２―プ
ロペノイル〕―N′―（２―ベンズヒドロキシエ
チル）ピペラジン375mg（0.746mmol）を得た。
このものゝ分光学的データは下記式の構造（
）を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3350，1650，1610 1H―NMR（重メタノール）δ： 2.53（6H，ｍ），3.67（6H，ｍ），3.83（3H，
Ｓ），5.33（1H，Ｓ），6.62〜7.70（14H，
ｍ） 実施例 18 アルゴン雰囲気下、Ｎ―（３―ベンズヒドロキ
シプロピル）ピペラジン160mg（0.52mmol）の乾
燥テトラヒドロフラン（５ml）溶液にＮ―〔３―
（３，５―ジメトキシ―４―（β―メトキシエト
キシメトキシ）―フエニル〕―２―プロペノイ
ル〕―チアゾリジン―２―チオン206mg
（0.5mmol）の乾燥テトラヒドロフラン溶液を加
え、室温にて一夜反応させた。反応液を減圧濃縮
しクロロホルムで希釈し2N―水酸化ナトリウム
水溶液、水にて洗浄し有機層を硫酸ナトリウムに
て乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホル
ム―メタノール（50：１）溶出画分よりＮ―〔―
［３，５―ジ―メトキシ―４―（β―メトキシエ
トキシメトキシ）フエニル］―２―プロペノイル
―N′―（３―ベンズヒドロキシプロピル）ピペ
ラジン270mg（0.45mmol）を得た。 該アミド化合物270mg（0.45mmol）をメタノー
ル５mlに溶解しｐ―トルエンスルホン酸―酔歩物
95mg（0.5mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、１
時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後残渣に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル
にて抽出を行つた。有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム―
メタノール（20：１）溶出画分よりＮ―〔３―
（３，５―ジメトキシ―４―ヒドロキシフエニル）
―２―プロペノイル〕―N′―（３―ベンズヒド
ロキシプロピル）ピペラジン200mg（0.38mmol）
を得た。このものゝ分光学的データは下記式（
）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3400，1642，1600 1H―NMR（重メタノール）δ： 1.80（2H，ｍ），2.40（6H，ｍ），3.67（6H，
ｍ），3.80（3H，Ｓ），5.28（1H，Ｓ），6.7
〜7.7（14H，ｍ） 実施例 19 ベンズヒドリル―２―フタリルアミノエチルエ
ーテル247mg（1mmol）のエタノール（10ml）溶
液に80％ヒドラジン・ヒドレート水溶液125mg
（2mmol）を加え、２時間加熱還流した。反応液
を減圧濃縮し、得られた残渣を乾燥テトラヒドロ
フラン10mlに懸濁し、Ｎ―〔３―［３，５―ジメ
トキシ―４―（β―メトキシエトキシメトキシ）
フエニル］―２―プロペノイル〕チアゾリジン―
２―チオン495mg（1.2mmol）の乾燥テトラヒド
ロフラン溶液（10ml）を加え、室温にて18時間反
応させた。反応液を減圧濃縮しクロロホルムで希
釈し、2N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、有
機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム
溶出画分より２―〔３―［３，５―ジメトキシ―
４―（β―メトキシエトキシメトキシ）フエニ
ル］―２―プロペノイル〕アミノエチルベンズヒ
ドリルエーテル350mg（0.67mmol）を得た。 該アミド化合物350mg（0.67mmol）のメタノー
ル（10ml）溶液にｐ―トルエンスルホン酸・一水
和物20mg（0.1mmol）を加え、１時間、加熱還流
した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し、クロロホルム―メタノール
（50：１）溶出画分より２―〔３―［３，５―ジ
メトキシ―４―ヒドロキシ］フエニル―２―プロ
ペノイル〕アミノエチルベンズヒドリルエーテル
182mg（0.42mmol）を得た。このものゝ分光学的
データは下記式（）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3400，1660，1600 実施例 20 アルゴン雰囲気下Ｎ―（ｐ―クロロベンズヒド
リル）―N′―（４―フタリルアミノブチル）ピ
ペラジン555mg（1.14mmol）のエタノール（５
ml）溶液に80％ヒドラジン・ヒドレート85mg
（1.36mmol）を加え２時間加熱還流させた。反応
液を減圧濃縮し得られる残渣に乾燥ジメチルホル
ムアミド（２ml）を加えた。この溶液にＮ―［５
―（３，４―ジ―β―メトキシエトキシメトキ
シ）フエニル―2.4ペンタジエノイル］チアゾリ
ジン―２―チオン685mg（1.2mmol）の乾燥ジメ
チルホルムアミド（２ml）溶液を加えた。室温に
て３時間反応させたのち減圧濃縮して得られる残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム―メタノール（50：１）溶出画
分よりＮ―（ｐ―クロロベンズヒドリル）―
N′―〔４―［５―［３，４―ジ―（β―メトキ
シエトキシメトキシ）フエニル］―２，４―ペン
タジエノイル］アミノブチル〕ピペラジン563mg
（0.78mmol）を得た。 該アミド化合物563mg（0.78mmol）のメタノー
ル（10ml）溶液にｐ―トルエンスルホン酸・一水
和物152mg（0.8mmol）を加え、２時間、加熱還
流させた。反応液を減圧濃縮し得られる残渣に水
を加え、炭酸ナトリウム水溶液にてPH10とし、ク
ロロホルムで抽出をおこなつた。有機層を減圧濃
縮し得られる残渣をセフアデツクスLH―20カラ
ムクロマトグラフイーに付し、メタノール溶出画
分よりＮ―（ｐ―クロロベンズヒドリル）―
N′―〔４―［５―（３，４―ジヒドロキシフエ
ニル）―２，４―ペンタジエノイル）アミノブチ
ル〕ピペラジン284mg（0.52mmol）を得た。 このものゝ分光学的データは下記式（）
の構造を支持する。 IRνKBr（cm-1）： 3300，1660，1600 実施例 21 アルゴン雰囲気下Ｎ―ベンズヒドリル―N′―
（４―フタリルアミノブチル）ピペラジン0.05ｇ
のエタノール溶液（10ml）に、80％ヒドラジンヒ
ドレート水溶液137.8mgを加え、2.5時間加熱還流
した。反応液を過し、液を減圧下濃縮し、得
られた残渣に乾燥テトラヒドロフラン（５ml）を
加えた。この懸濁液にＮ―〔５―（３，４―ジ―
β―メトキシエトキシメトキシ）フエニル―２，
４―ペンタジエノイル〕チアゾリジン―２―チオ
ン571.1mgの乾燥テトラヒドロフラン溶液（５ml）
を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて20時間撹拌
した。反応液を減圧下濃縮後、クロロホルムにて
過し液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付す。クロロ
ホルム―メタノール（70：１〜50：１）溶出画分
よりＮ―ベンズヒドリル―N′―５―（３，４―
ジ―β―メトキシエトキシメトキシ）フエニル―
２，４―ペンタジエノイルアミノブチルピペラジ
ン622.6mgを得た。 該アミド化合物622.6mgのメタノール溶液（15
ml）にｐ―トルエンスルホン酸・一水和物392.5
mgを加え１時間加熱還流した。反応液を減圧下濃
縮し、得られた残渣に飽和炭素水素ナトリウム水
溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を
減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、クロロホルム―メタノー
ル（10：１）溶出画分よりＮ―ベンズヒドリル―
N′―５―（３，４―ジヒドロキシ）フエニル―
２，４―ペンタジエノイルアミノブチルピペラジ
ン334.0mgを得た。このものゝ分光学的データは
下記式（）の構造を支持する。 1H―NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.48（4H，ｍ），2.42（10H，ｍ），4.17（1H，
ｓ），5.98（1H，ｄ（Ｊ＝15.5Hz）），6.52―
7.50（16H，ｍ） IRνKBr nax（cm-1）： 2880，2760，1655，1600 実施例 22 アルゴン雰囲気下、Ｎ―（２―ベンズヒドロキ
シエチル）ピペラジン690mg（2.33mmol）の乾燥
ジメチルホルムアミド（２ml）溶液に、Ｎ―〔５
―［３，４―ビス（β―メトキシエトキシメトキ
シ）フエニル］―２，４―ペンタジエノイル〕チ
アゾリジン―２―チオン1.75ｇ（3.26mmol）を
加え室温にて18時間反応させた。反応液を減圧濃
縮し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付しクロロホルム―メタノール
（100：１）溶出画分よりＮ―〔５―［３，４―ビ
ス（β―メトキシエトキシメトキシ）フエニル］
―２，４―ペンタジエノイル〕―N′―（２―ベ
ンズヒドロキシエチル）ピペラジン856mg
（1.30mmol）を得た。 該アミド化合物856mg（1.30mmol）のメタノー
ル（17ml）溶液にｐ―トルエンスルフオン酸・一
水和物257mg（1.35mmol）を加え４時間還流させ
た。反応液に飽和食塩水を加え、炭酸ナトリウム
水溶液にてPH10とし酢酸エチルにて抽出をおこな
つた。有機層を水洗したのち減圧濃縮し得られる
残渣をセフアデツクスカラムクロマトグラフイー
に付しメタノール溶出画分よりＮ―［５―（３，
４―ジヒドロキシフエニル）―２，４―ペンタジ
エノイル］―N′―（２―ベンズヒドロキシエチ
ル）ピペラジン439mg（0.906mmol）を得た。こ
のものゝ分光学的データは下記式の構造（
）を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3200，1640，1610，1590 1H―NMR（重メタノール）δ： 2.43（6H，ｍ），3.52（6H，ｍ），5.30（1H，
Ｓ），6.35（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz），6.67〜
7.57（16H，ｍ） 実施例 23 Ｎ―（３―ベンズヒドロキシプロピル）ピペラ
ジン650mg（2.1mmol）の乾燥テトラヒドロフラ
ン（５ml）溶液に、Ｎ―〔５―［３，４―ジ―
（β―メトキシエトキシメトキシ）フエニル］―
２，４―ペンタジエノイル〕―チアゾリジン―２
―チオン966mg（2.0mmol）の乾燥テトラヒドロ
フラン（６ml）溶液を加え、室温にて14時間反応
させた。反応液を減圧濃縮後、クロロホルムにて
希釈し、2N水酸化ナトリウム水溶液、水にて洗
浄、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃
縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付し、１％メタノールクロロホルム
溶出画分より、Ｎ―〔５―［３，４―ジ―（β―
メトキシエトキシメトキシ）フエニル］―２，４
―ペンタジエノイル〕―N′―（３―ベンズヒド
ロキシプロピル）ピペラジン1.09ｇ（1.6mmol）
を得た。 アルゴン雰囲気下、該アミド化合物901mg
（1.33mmol）のメタノール（10ml）溶液にｐ―ト
ルエンスルホン酸・一水和物279mg（1.47mmol）
を加え、1.5時間還流させた。反応液を減圧濃縮
後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルにて抽出を行つた。有機層を硫酸
ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
５％メタノールクロロホルム溶出画分よりＮ―
〔5′―［３，４―ヒドロキシフエニル］―２，４
―ペンタジエノイル〕―N′―（３―バンズヒド
ロキシプロピル）ピペラジン330mg（0.66mmol）
を得た。このものゝ分光学的データは下記式の構
造（）を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3190，1630，1565 1H―NMR〔重クロロホルム―重ピリジン
（１：１）〕δ： 1.50―2.05（2H，ｍ），2.10―2.67（6H，
ｍ），3.30―3.80（6H，ｍ），5.30（1H，
ｓ），6.30（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz），6.50―
7.50（16H，ｍ） 実施例 24 アルゴン雰囲気下、Ｎ―（ｐ―クロロベンズヒ
ドリル）―N′―（４―フタリルアミノブチル）
ピペラジン527mg（1.08mmol）の95％エタノール
水溶液（10.5ml）に80％ヒドラジン・ヒドレート
水溶液（82mg，1.31mmol）を加え３時間還流さ
せた。反応液を減圧濃縮し得られる残渣に乾燥ジ
メチルホルムアミド（２ml）を加えた。これにＮ
―〔５―［３―メトキシ―４―（β―メトキシエ
トキシメトキシ）フエニル］―２，４―ペンタジ
エノイル〕チアゾリジン―２―チオン475mg
（1.16mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（２
ml）溶液を加えた。室温にて４時間反応させたの
ち減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付した。クロロホルム―メタ
ノール（50：１）溶出画分よりＮ―（ｐ―クロロ
ベンズヒドリル）―N′―〔４―［５―［３―メ
トキシ―４―（β―メトキシエトキシメトキシ）
フエニル］―２，４―ペンタジエノイル］アミノ
プロピル〕ピペラジン464mg（0.716mmol）を得
た。 該アミド化合物464mg（0.716mmol）のメタノ
ール（10ml）溶液にｐ―トルエンスルホン酸・一
水和物137mg（0.720mmol）を加え２時間還流さ
せた。反応液を減圧濃縮し得られる残渣に水を加
え炭酸ナトリウム水溶液にてPH10とした。クロロ
ホルムで抽出をおこない有機層を減圧濃縮し得ら
れる残渣をセフアデツクスカラムクロマトグラフ
イーに付した。メタノール溶出画分よりＮ―（ｐ
―クロロベンズヒドリル）―N′―〔４―［５―
（３―メトキシ―４―ヒドロキシ）フエニル］―
２，４―ペンダジエノイル］アミノブチル〕ピペ
ラジン289mg（0.516mmol）を得た。このものゝ
分光学的データは下記式（）の構造を支
持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3220，1660，1600 1H―NMR（重クロロホルム）δ： 1.55（4H，bs），2.45（10H，bs），3.32（2H，
bs），3.83（3H，Ｓ），4.17（1H，bs），5.83
（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz），6.50〜7.53（15H，
ｍ） 実施例 25 アルゴン雰囲気下、Ｎ―ベンズヒドリル―
N′―（４―フタリルアミノブチル）ピペラジン
500mg（1.1mmol）のエタノール溶液（10ml）に、
80％ヒドラジン・ヒドレート水溶液128mg
（2.21mmol）を加え、2.5時間加熱還流した。反
応液を過し、液を減圧濃縮し、得られた残渣
に乾燥テトラヒドロフラン５mlを加えた。この溶
液にＮ―〔５―［３―メトキシ―４―（β―メト
キシエトキシメトキシ）フエニル］―２，４―ペ
ンタジエノイル〕チアゾリジン―２―チオン475
mg（1.16mmol）の乾燥テトラヒドロフラン溶液
（６ml）を加えた。室温にて一夜反応させたのち、
溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、クロロホルム―メタノー
ル（50：１）溶出画分よりＮ―ベンズヒドリル―
N′―〔４―［５―［３―メトキシ―４―（β―
メトキシエトキシメトキシ）フエニル］―２，４
―ペンタジエノイル］アミノプロピル〕ピペラジ
ン450mg（0.73mmol）を得た。 該アミド化合物450mg（0.73mmol）のメタノー
ル（10ml）溶液にｐ―トルエンスルホン酸・一水
和物152mg（0.8mmol）を加え、２時間加熱還流
した。反応液を減圧濃縮し、水を加え炭酸ナトリ
ウム水溶液にてPH10とした。クロロホルムで抽出
を行い、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をセ
フアデツクスLH―20カラムクロマトグラフイー
に付し、メタノール溶出画分よりＮ―ベンズヒド
リル―N′―〔４―［５―（３―メトキシ―４―
ヒドロキシフエニル）―２，４―ペンタジエノイ
ル］アミノブチル〕ピペラジン236mg
（0.45mmol）を得た。このものゝ分光学的データ
は下記式（）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3300，1655，1600 実施例 26 ７―（２―フタリルアミノエチル）―テオフイ
リン706mg（2mmol）をエタノール50mlに懸濁
し、80％ヒドラジンヒドレート500mg（8mmol）
を加え、アルゴン雰囲気下、２時間加熱還流し
た。反応液にｎ―ブタノール100mlを加え、冷却
後、生成する結晶を過し、液を減圧濃縮し
た。得られた残渣をジメチルホルムアミド10mlに
溶解しこの溶液にＮ―〔５―（３―メトキシ―４
―β―メトキシエトキシメトキシフエニル）―
２，４―ペンタジエノイル〕―チアゾリジン―２
―チオン820mg（2mmol）をジメチルホルムアミ
ド（５ml）溶液を加え、室温にて２時間反応させ
た。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルム―メタノール（50：１）溶出画分より７―
〔２―［５―（３―メトキシ―４―β―メトキシ
エトキシメトキシフエニル）―２，４―ペンタジ
エノイル］アミノエチル〕―テオフイリン660mg
（1.28mmol）を得た。 該アミド体660mg（1.28mmol）のメタノール50
ml溶液にｐ―トルエンスルホン酸・一水和物500
mg（2.63mmol）を加え、39分間、加熱還流した。
反応液を冷却後、飽和炭素水素ナトリウム水溶液
を加え、PH10としたのち、水を加えて生成する結
晶を取した。メタノールより再結晶し、７―
〔２―［５―（３―メトキシ―４―ヒドロキシフ
エニル）―２，４―ペンタジエノイル］アミノエ
チル〕テオフイリン340mg（0.80mmol）を得た。
このものゝ分光学的データは下記式（）
の構造を支持する。 1H―NMR（d6―DMSO）δ： 3.23（3H，Ｓ），3.42（3H，ｓ），3.62（2H，
ｍ），3.80（3H，ｓ），4.35（2H，ｍ），5.92
（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz），6.56〜7.28（6H，
ｍ），7.86（1H，ｓ），7.98（1H，ｔ，Ｊ＝
４Hz），9.17（1H，ｓ） IRνKBr nax（cm-1）： 3302，1710，1660，1650，1610 実施例 27 アルゴン雰囲気下、Ｎ―（２―ベンズヒドロキ
シエチル）ピペラジン261mg（0.881mmol）の乾
燥ジメチルタホルムアミド（５ml）溶液にＮ―
〔５―［３―メトキシ―４―（β―メトキシエト
キシメトキシ）フエニル］―２，４―ペンタジエ
ノイル〕チアゾリジン―２―チオン480mg
（1.17mmol）を加えた室温にて19時間反応させ
た。反応液を減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付しクロロホルム
―メタノール（100：１）溶出画分よりＮ―〔５
―［３―メトキシ―４―（β―メトキシエトキシ
メトキシ）フエニル］―２，４―ペンタジエノイ
ル〕―N′―（２―ベンズヒドロキシエチル）ピ
ペラジン515mg（0.878mmol）を得た。該アミド
化合物515mg（0.878mmol）のメタノール（10ml）
溶液にｐ―トルエンスルホン酸・一水和物178mg
（0.936mmol）を加え１時間還流させた。反応液
を減圧濃縮し得られる残渣に水を加え炭酸水素ナ
トリウム水溶液にてPH10とし酢酸エチルにて抽出
をおこなつた。有機層を水洗したのち、減圧濃縮
し得られる残渣をセフアデツクスカラムクロマト
グラフイーに付しメタノール溶出画分よりＮ―
［５―（３―メトキシ―４―ヒドロキシフエニル）
―２，４―ペンタジエノイル］―N′―（２―ベ
ンズヒドロキシエチル）ピペラジン386mg
（0.774mmol）を得た。このものゝ分光学的デー
タは下記式の構造（）を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3350，1640，1585 1H―NMR（重クロロホルム）δ： 2.57（6H，ｍ），3.58（6H，ｍ），3.83（3H，
ｍ），5.30（1H，Ｓ），6.32（1H，ｄ，Ｊ＝
15Hz），6.63〜7.60（16H，ｍ） 実施例 28 Ｎ―（３―ベンズヒドロキシプロピル）ピペラ
ジン650mg（2.1mmol）の乾燥テトラヒドロフラ
ン（５ml）溶液にＮ―〔５―［３―メトキシ―４
―（β―メトキシエトキシメトキシ）フエニル］
―２，４―ペンタジエノイル〕―チアゾリジン―
２―チオン818mg（2.1mmol）の乾燥テトラヒド
ロフラン（６ml）溶液を加え、室温にて14時間反
応させた。反応液を減圧濃縮後、クロロホルムに
て希釈し、2N水酸化ナトリウム水溶液、水にて
洗浄、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧
濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付し、１％メタノールクロロホルム
溶出画分より、Ｎ―〔５―［３―メトキシ―４―
（β―メトキシエトキシメトキシ）フエニル］―
２，４―ペンタジエノイル〕―N′―（３―ベン
ズヒドロキシプロピル）ピペラジン1.106ｇ
（1.8mmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、該アミド化合物1.064ｇ
（2.1mmol）のメタノール（10ml）溶液にｐ―ト
ルエンスルホン酸・一水和物370mg（1.95mmol）
を加え1.5時間還流させた。反応液を減圧濃縮後、
クロロホルムにて希釈、飽和炭素水素ナトリウム
水溶液、水にて洗浄、有機層を硫酸ナトリウムに
て乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、１〜２％メタ
ノール―クロロホルム溶出画分より、Ｎ―［５―
（３―メトキシ―４―ヒドロキシフエニル）―２，
４―ペンタジエノイル―N′―（３―ベンズヒド
ロキシプロピル）ピペラジン730mg（1.42mmol）
を得た。このものゝ分光学的データは下記式の構
造（）を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：1635，1580 1H―NMR（重クロロホルム）δ： 1.50―2.10（2H，ｍ），2.20〜2.66（6H，
ｍ），3.31―3.73（6H，ｍ），3.82（3H，
ｓ），5.27（1H，ｓ），6.30（1H，ｄ，Ｊ＝
16Hz），6.52―7.70（16H，ｍ） 実施例 29 ベンズヒドリル―２―フタリルアミノエチルエ
ーテル697mgのメタノール溶液（10ml）に、80％
ヒドラジン・ヒドレート水溶液195mgを加え、1.5
時間加熱還流させた。反応液を減圧下濃縮し得ら
れた残渣を、乾燥テトラヒドロフラン20mlに懸濁
させ、これにＮ―５―（３―メトキシ―４―β―
メトキシエトキシメトキシ）フエニル―２，４―
ペンタジエノイルチアリゾリジン―２―チオン
533mgを加え、アルゴン雰囲気下室温にて18時間
撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣
に2N水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホル
ムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
しクロロホルム溶出画分より２―〔５―（３―メ
トキシ―４―β―メトキシエトキシメトキシ）フ
エニル―２，４―ペンタジエノイル〕アミノエチ
ルベンズヒドリルエーテル623mgを得た。 該アミド化合物620mgのメタノール溶液（15ml）
にｐ―トルエンスルホン酸・一水和物23mgを加え
１時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付しクロロホルム―メタノール（100：１）溶
出画分より２―［５―（３―メトキシ―４―ヒド
ロキシ）フエニル―２，４―ペンタジエノイル］
アミノエチルベンズヒドリルエーテル342.3mgを
得た。このものゝ分光学的データは下記式（
）の構造を支持する。 1H―NMR（CDCl3）δ（ppm）： 3.55（4H，ｍ），3.77（6H，ｓ），5.32（1H，
Ｓ），5.89（1H，ｄ（Ｊ＝15Hz）），6.40（1H，
bs），6.53―7.77（17H，ｍ） IRνKBr nax（cm-1）： 3300，1650，1585，1508，1280 実施例 30 アルゴン雰囲気下、ベンズヒドリル―３―フタ
ルアミノエチルエーテル371mg（1mmol）のエタ
ノール溶液（10ml）に80％ヒドラジン・ヒドレー
ト水溶液125mg（2mmol）を加え、２時間加熱還
流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を乾
燥テトラヒドロフラン10mlに懸濁し、Ｎ―〔５―
［３―メトキシ―４―（β―メトキシエトキシメ
トキシ）フエニル］―２，４―ペンタジエノイ
ル〕チアゾリジン―２―チオン490mg（1.2mmol）
の乾燥テトラヒドロフラン溶液（10ml）を加え、
アルゴン雰囲気下、室温にて18時間反応させた。
反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にクロロホル
ムを加え、2N水酸化ナトリウムで洗浄し、有機
層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム溶
出画分より３―〔５―［３―メトキシ―４―（β
―メトキシエトキシメトキシ）フエニル］―２，
４―ペンタジエノイル〕アミノプロピルベンズヒ
ドリルエーテル362mg（0.68mmol）を得た。 該アミド化合物362mg（0.68mmol）のメタノー
ル溶液（10ml）に、ｐ―トルエンスルホン酸・一
水和物19mg（0.1mmol）を加え、１時間、加熱還
流した。反応液に飽和炭素水素ナトリウム水溶液
を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付しクロロホルム―メタノール（50：
１）溶出画分より３―［５―（３―メトキシ―４
―ヒドロキシフエニル）―２，４―ペンタジエノ
イル］アミノプロピルベンズヒドリルエーテル
200mg（0.45mmol）を得た。このものゝ分光学的
データは下記式（）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3300，1660，1610 実施例 31 アルゴン雰囲気下、Ｎ―ベンズヒドリル―
N′―（４―フタリルアミノブチル）ピペラジン
500mg（1.10mmol）のエタノール溶液（10ml）に
80％ヒドラジン・ヒドレート138mg（221mmol）
を加え、３時間加熱還流させた。反応液を過
し、液を減圧濃縮し、得られた残渣に乾燥テト
ラヒドロフラン５mlを加えた。この溶液にＮ―
［５―（３，４―ジメトキシフエニル）―２，４
―ペンタジエノイル］チアゾリジン―２―チオン
402mg（1.2mmol）の乾燥テトラヒドロフラン溶
液（６ml）を加え、室温にて一夜反応させた。反
応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム―
メタノール（50：１）溶出画分よりＮ―ベンズヒ
ドリル―N′―〔４―［５―（３，４―シメトキ
シフエニル）―２，４―ペンタジエノイル］―ア
ミノブチル〕ピペラジン460mg（0.85mmol）を得
た。このものゝ分光学的データは下記式（
）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 1660，1600 実施例 32 アルゴン雰囲気下、Ｎ―（３―ベンズヒドロキ
シプロピル）ピペラジン310mg（1mmol）の乾燥
テトラヒドロフラン（５ml）溶液に、Ｎ―〔５―
（３，４―ジメトキシフエニル）―２，４―ペン
タジエノイル〕―チアゾリジン―２―チオン483
mg（1mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（５ml）
溶液を加え、室温にて一夜反応させた。反応液は
減圧濃縮し、クロロホルムで希釈し、2N―水酸
化ナトリウム水溶液、水にて洗浄、有機層を硫酸
ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム―メタノール（50：１）溶出画
分よりＮ―〔５―３，４―ジメトキシフエニル）
―２，４―ペンタジエノイル〕―Ｎ―（３―ベン
ズヒドロキシプロピル）ピペラジン470mg
（0.89mmol）を得た。 このものゝ分光学的データは下記式（
）の構造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）：1635，1575 実施例 33 ７―（２―フタリルアミノエチル）―テオフイ
リン176mg（0.5mmol）をエタノール20mlに懸濁
し、80％ヒドラジン・ヒドレート125mg
（2mmol）を加え、アルゴン雰囲気下２時間、加
熱還流した。反応液にｎ―ブタノール25mlを加
え、冷却後生成する結晶を過により除き、液
を減圧濃縮した。得られた残渣をジメチルホルム
アミド３mlに溶解し、この溶液にＮ―〔５―
（３，４，５―トリメトキシフエニル）―２，４
―ペンタジエノイル〕チアゾリジン―２―チオン
183mg（0.5mmol）を加え、室温にて２時間反応
させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルム―メタノール（50：１）溶出画分より７
―〔２―［５―（３，４，５―トリメトキシフエ
ニル）―２，４―ペンタジエノイル］アミノエチ
ル〕―テオフイリン210mg（0.45mmol）を得た。
このものゝ分光学的データは下記式（）
の構造を支持する。 1H―NMR（重メタノール）δ： 3.25（3H，Ｓ），3.40（3H，Ｓ），3.72（3H，
Ｓ），3.80（6H，Ｓ），3.75（2H，ｍ），4.38
（2H，ｍ），5.91（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），
6.50〜7.30（5H，ｍ），7.70（1H，Ｓ） IRνKBr nax（cm-1）： 3260，1702，16651610 実施例 34 アルゴン雰囲気下、Ｎ―（ｐ―クロロベンズヒ
ドリル）―N′―４―フタリルアミノブチルピペ
ラジン550mgのエタノール溶液（５ml）に80％ヒ
ドラジン・ヒドレート水溶液85mgを加え３時間加
熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣
に乾燥ジメチルホルムアミド（20ml）を加えた。
この溶液にＮ―５―（３，５―ジメトキシ―４―
β―メトキシエトキシメトキシ）フエニル―２，
４―ペンタジエノイルチアゾリジン―２―チオン
594.4mgを加えた。アルゴン雰囲気下、室温にて
16時間反応させた後、減圧濃縮し得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ク
ロロホルム―メタノール（50：１）溶出画分より
Ｎ―ｐ―クロロベンズヒドリル―N′―５―（３，
５―ジメトキシ―４―β―メトキシエトキシ）フ
エニル―２，４―ペンタジエノイルアミノブチル
ピペラジン346.8mgを得た。 該アミド化合物346.8mgのメタノール溶液（15
ml）にｐ―トルエンスルホン酸・一水和物205.4
mgを加え1.5時間加熱還流した。反応液を減圧濃
縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減
圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付しクロロホルム―メタノール
（50：１，30：１）溶出画分よりＮ―ｐ―クロロ
ベンズヒドリル―N′―５―（３，５―ジメトキ
シ―４―ヒドロキシ）フエニル―２，４―ペンタ
ジエノイルアミノブチルピペラジン304.0mgを得
た。このものゝ分光学的データは下記式（
XI）の構造を支持する。 1H―NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.53（4H，ｍ），2.42（10H，ｍ），3.30（2H，
ｍ），3.83（6H，Ｓ），4.15（1H，Ｓ），4.33
（2H，bs），５，86（1H，ｄ（Ｊ＝15Hz）），
6.62（4H，ｍ），7.23（10H，ｍ） IRνKBr nax（cm-1）： 3220，2880，2760，1650，1620，1518 実施例 35 アルゴン雰囲気下、Ｎ―ベンズヒドリル―
N′―（４―フタリルアミノブチル）ピペラジン
500mg（1.10mmol）のエタノール溶液（10ml）に
80％ヒドラジン・ヒドレート138mg（2.21mmol）
を加え、３時間加熱還流させた。反応液を過
し、液を減圧濃縮し、得られた残渣に乾燥テト
ラヒドロフラン５mlを加えた。この溶液に、Ｎ―
〔５―（３，５―ジメトキシ―４―β―メトキシ
エトキシメトキシ）フエニル―２，４―ペンタジ
エノイル〕チアゾリジン―２―チオン527mg
（1.2mmol）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（６
ml）を加え、室温にて一夜反応させた。反応液を
減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、クロロホルム―メタノ
ール（50：１）溶出画分よりＮ―ベンズヒドリル
―N′―〔４―［５―（３，５―ジメトキシ―４
―β―メトキシエトキシメトキシ）フエニル―
２，４―ペンタジエノイル］アミノブチル〕ピペ
ラジン580mg（0.90mmol）を得た。 該アミド化合物580mg（0.90mmol）をメタノー
ル10mlに溶解し、ｐ―トルエンスルホン酸・一水
和物380mg（2.0mmol）を加え、１時間、加熱還
流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水
を加え飽和炭酸ナトリウム水溶液にてPH10とした
後、クロロホルム抽出を行つた。有機層を減圧濃
縮し得られた残渣をセフアデツクス（Ｈ―20カラ
ムクロマトグラフイーに付し、メタノール溶出画
分よりＮ―ベンズヒドリル―N′―〔４―［５―
（３，５―ジメトキシ―４―ヒドロキシ）フエニ
ル―２，４―ペンタジエノイル］アミノブチル〕
ピペラジン420mg（0.75mmol）を得た。このも
のゝ分光学的データは下記式（XII）の構
造を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3220，1660，1600 実施例 36 アルゴン雰囲気下、Ｎ―（２―ベンズヒドロキ
シエチル）ピペラジン794mg（2.68mmol）の乾燥
ジメチルホルムアミド（４ml）溶液にＮ―〔５―
［３，５―ジメトキシ―４―（β―メトキシエト
キシメトキシ）フエニル］―２，４―ペンタジエ
ノイル〕チアゾリジン1.15ｇ（2.61mmol）の乾
燥ジメチルホルムアミド（４ml）溶液を加えた。
室温にて17時間反応させたのち減圧濃縮し残渣を
得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付しクロロホルム―メタノール（100：１）
溶出画分よりＮ―〔５―［３，５―ジメトキシ―
４―（β―メトキシエトキシメトキシ）フエニ
ル］―２，４―ペンタジエノイル〕―N′―（２
―ベンズヒドロキシエチル）ピペラジン413mg
（0.670mmol）を得た。 該アミド化合物413mg（0.670mmol）のメタノ
ール（10ml）溶液にｐ―トルエンスルホン酸、一
水和物148mg（0.778mmol）を加え１時間還流さ
せた。反応液に飽和食塩水を加え炭酸ナトリウム
溶液にてPH10とし酢酸エチルにて抽出をおこなつ
た。有機層を水洗し減圧濃縮し得られる残渣をセ
フアデツクスカラムクロマトグラフイーに付しメ
タノール溶出画分よりＮ―〔５―（３，５―ジメ
トキシ―４―ヒドロキシフエニル）―２，４―ペ
ンタジエノイル〕―N′―（２―ベンズヒドロキ
シエチル）ピペラジン194mg（0.367mmol）を得
た。このものゝ分光学的データは下記式の構造
（）を支持する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3300，1640，1620，1590 1H―NMR（重メタノール）δ： 2.50（6H，ｍ），3.53（6H，ｍ），3.80（3H，
Ｓ），5.33（1H，Ｓ），6.42（1H，ｄ，Ｊ＝
14Hz），6.75〜7.42（15H，ｍ） 実施例 37 アルゴン雰囲気下、Ｎ―（３―ベンズヒドロキ
シプロピル）ピペラジン310mg（1mmol）の乾燥
テトラヒドロフラン（５ml）溶液に、Ｎ―〔５―
［３，５―ジメトキシ―４―（β―メトキシエト
キシメトキシ）フエニル］―２，４―ペンタジエ
ノイル〕チアゾリジン―２―チオン440mg
（1mmol）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（５
ml）を加え、室温にて一夜反応させた。反応液を
減圧濃縮し、クロロホルムで希釈し、2N水酸化
ナトリウム水溶液、水で洗浄し、有機層を硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルム―メタノール（50：１）溶出画分よ
りＮ―〔５―［３，５―ジメトキシ―４―（β―
メトキシエトキシメトキシ）フエニル］―２，４
―ペンタジエノイル〕―N′―（３―ベンズヒド
ロキシプロピル）ピペラジン540mg（0.85mmol））
を得た。 該アミド化合物540mg（0.85mmol）をメタノー
ル10mlに溶解し、ｐ―トルエンスルホン酸、一水
和物190mg（1mmol）を加え、アルゴン雰囲気
下、１時間、加熱還流した。反応液を減圧濃縮後
残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチルにて抽出を行つた。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロ
ホルム―メタノール（20：１）溶出画分よりＮ―
〔５―（３，５―ジメトキシ―４―ヒドロキシ―
フエニル）―２，４―ペンタジエノイル〕―
N′―（３―ベンズヒドロキシプロピル）ピペラ
ジン350mg（0.65mmol）を得た。このものゝ分光
学的データは下記式（）の構造を支持
する。 IRνKBr nax（cm-1）： 3300，1640，1600 実施例 38 ベンズヒドリル―２―フタリルアミノエチルエ
ーテル440mgのエタノール溶液（６ml）に、80％
ヒドラジン・ヒドレート水溶液123.2mgを加え1.5
時間加熱還流させた。反応液を減圧下濃縮し、得
られた残渣を、乾燥テトラヒドロフラン20mlに懸
濁させ、これにＮ―５―（３，５―ジメトキシ―
４―β―メトキシエトキシメトキシ）フエニル―
２，４―ペンタジエノイルチアゾリジン―２―チ
オン491mgを加え、アルゴン雰囲気下室温にて18
時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた
残渣に2N水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロ
ホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付しクロロホルム―メタノール（50：１）溶出
画分より２―〔５―（３，５―ジメトキシ―４―
β―メトキシエトキシメトキシ）フエニル―２，
４―ペンタジエノイル〕アミノエチルベンズヒド
リルエーテル593mgを得た。 該アミド化合物590mgのメタノール溶液（20ml）
にｐ―トルエンスルホン酸、一水和物41mgを加え
１時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付しクロロホルム―メタノール（50：１）溶出画
分より２―〔５―（３，５―ジメトキシ―４―ヒ
ドロキシ）フエニル―２，４―ペンタジエノイ
ル〕アミノエチルベンズヒドリルエーテル249mg
を得た。このものゝ分光学的データは下記式（
）の構造を支持する。 1H―NMR（CDCl3）δ（ppm）： 3.57（4H，ｍ），3.83（6H，Ｓ），５，32
（1H，Ｓ），6.23（1H，ｄ（Ｊ＝15Hz），6.60
―6.75（3H，ｍ），7.10―7.63（11H，ｍ） IRνKBr nax（cm-1）： 3300，1650，1610，1508，1340，1110 試験例 ５―リポキシゲナーゼの作用阻害活性 マウス由来マストサイトーマ細胞株Ｐ―815を
イーグル（Eagle）の基本培地〔ギブコラボラト
リーズ（Gibco Laboratories）社製〕を90％含
む培養液中に５×104個／mlとなるように希釈す
る。希釈液を空気中、37℃で48時間振盪培養した
後、培養液を氷冷し遠心分離し細胞を集める。該
細胞をPH7.4のリン酸緩衝液に再浮遊し濃度２×
107個／mlとする。該浮遊液を超音波細胞破砕機
で処理したあと、10分間10000rpmで遠心分離し、
上清を５―リポキシゲナーゼ酵素液とする。放射
性標識アラキドン酸（10μキユリー／ml）を20μ
、インドメタシン（２×10-8モル）および試験
する本発明に係るアミド誘導体をそれぞれ試験管
に入れ、これにリン酸緩衝液0.45ml、上記酵素液
0.45ml、8mMCaCl2（塩化カルシウム）溶液0.1ml
を加え、37℃で５分間反応させる。氷冷後IN―
HCl（塩酸）60μを加え、酢酸エチルエステル８
mlで抽出する。抽出液を濃縮して得られる濃縮液
をシリカゲル薄層プレート（Merck 60F254）に
スポツトし展開する。阻害活性の測定は、ラジオ
薄層クロマトスキヤナー〔Du¨nnschicht―
Scanner LB 2723、ベルスオルド
（Berthold）社製〕で検出される５―リポキシゲ
ナーゼ生成物である５―HETE（５―（ｓ）―ヒ
ドロキシ―６，８，11，14―エイコサテトラエン
酸）、LTB4（ロイコトリエンB4）に相当する部分
を集め、液体シンチレーシヨンカウンターで放射
能を測定することによつて行う。前記５―リポキ
シゲナーゼ生成物の産生量の減少により５―リポ
キシゲナーゼの作用阻害活性が確認される。試験
の結果、下記の表に示す如く著名な５―リポキ
シゲナーゼ作用阻害活性を見い出した。また、表
に示さない本発明に係るアミド誘導体について
も同様な５―リポキシゲナーゼ作用阻害活性を有
することが確認された。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
尚、表中50％阻害濃度とはアミド誘導体を導入
しない場合の５―GETE及びLTB4の産生量を
100％とした場合、該アミド誘導体の導入により
前記５―リポキシゲナーゼ生成物の産生量を50％
まで抑制する為に要したアミド誘導体濃度を意味
する。 急性毒性 ICR系雄性マウス（５週分）を用いて経口投与
による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物の
LD50値はいずれも100mg／Kg以上であり、有効量
に比べて高い安全性が確認された。 発明の作用効果 本発明によれば、新規なアミド誘導体およびこ
れを含有する５―リポキシゲナーゼ作用阻害剤が
提供される。 本発明の上記化合物は、５―リポキシゲナーゼ
の作用阻害活性を有することが明らかにされた。
即ち、上記化合物は５―リポキシゲナーゼの作用
を阻害することにより、５―リポキシゲナーゼの
作用によつて生成されるアレルギー発症因子であ
るLTC4，LTD4と云つたロイコトリエン類の産
生を抑制することができる。従つて、該アミド誘
導体は５―リポキシゲナーゼ作用阻害剤としてア
レルギー性喘息、アレルギー性鼻炎等に対して有
効に使用することができる。
しない場合の５―GETE及びLTB4の産生量を
100％とした場合、該アミド誘導体の導入により
前記５―リポキシゲナーゼ生成物の産生量を50％
まで抑制する為に要したアミド誘導体濃度を意味
する。 急性毒性 ICR系雄性マウス（５週分）を用いて経口投与
による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物の
LD50値はいずれも100mg／Kg以上であり、有効量
に比べて高い安全性が確認された。 発明の作用効果 本発明によれば、新規なアミド誘導体およびこ
れを含有する５―リポキシゲナーゼ作用阻害剤が
提供される。 本発明の上記化合物は、５―リポキシゲナーゼ
の作用阻害活性を有することが明らかにされた。
即ち、上記化合物は５―リポキシゲナーゼの作用
を阻害することにより、５―リポキシゲナーゼの
作用によつて生成されるアレルギー発症因子であ
るLTC4，LTD4と云つたロイコトリエン類の産
生を抑制することができる。従つて、該アミド誘
導体は５―リポキシゲナーゼ作用阻害剤としてア
レルギー性喘息、アレルギー性鼻炎等に対して有
効に使用することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中、（Ｒ）mは３，４―ジヒドロキシ基、３
―メトキシ―４―ヒドロキシ基、３，４―ジメト
キシ基、３，５―ジメトキシ―４―ヒドロキシ
基、３，５―ジメトキシ―４―トルオイルオキシ
基または３，４，５―トリメトキシ基を表わす。
ｎはトランス配置の二重結合の数を表わし、１ま
たは２の整数である。Ｙは （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメ
トキシ基、ｎは４を示す） なる基（）、 なる基（）、 （式中、ｎは２または３を示す） なる基（）および （式中、ｎは２または３を示す） なる基（）から選ばれる基を表わす〕で示され
るアミド誘導体。 ２ 一般式（） 〔式中、（Ｒ）mは３，４―ジヒドロキシ基、３
―メトキシ―４―ヒドロキシ基、３，４―ジメト
キシ基、３，５―ジメトキシ―４―ヒドロキシ
基、３，５―ジメトキシ―４―トルオイルオキシ
基または３，４，５―トリメトキシ基を表わす。
ｎはトランス配置の二重結合の数を表わし、１ま
たは２の整数である。Ｙは （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメ
トキシ基、ｎは４を示す） なる基（）、 なる基（）、 （式中、ｎは２または３を示す） なる基（）および （式中、ｎは２または３を示す） なる基（）から選ばれる基を表わす〕で示され
るアミド誘導体を含有する５―リポキシゲナーゼ
作用阻害剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59200297A JPS6178756A (ja) | 1984-09-25 | 1984-09-25 | アミド誘導体およびこれを含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 |
| US06/719,131 US4673684A (en) | 1984-04-04 | 1985-04-02 | Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient |
| DE8585104034T DE3584846D1 (de) | 1984-04-04 | 1985-04-03 | Amid-derivate und 5-lipoxygenase-inhibitoren die diese als wirksame substanz enthalten. |
| EP85104034A EP0157420B1 (en) | 1984-04-04 | 1985-04-03 | Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient |
| EP90112056A EP0399569B1 (en) | 1984-04-04 | 1985-04-03 | Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59200297A JPS6178756A (ja) | 1984-09-25 | 1984-09-25 | アミド誘導体およびこれを含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6178756A JPS6178756A (ja) | 1986-04-22 |
| JPS6355508B2 true JPS6355508B2 (ja) | 1988-11-02 |
Family
ID=16421970
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59200297A Granted JPS6178756A (ja) | 1984-04-04 | 1984-09-25 | アミド誘導体およびこれを含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6178756A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6340682B1 (en) * | 1996-08-23 | 2002-01-22 | Kowa Co., Ltd. | Diamide compound and drugs containing the same |
-
1984
- 1984-09-25 JP JP59200297A patent/JPS6178756A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6178756A (ja) | 1986-04-22 |
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