JPH0424328B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0424328B2 JPH0424328B2 JP59141176A JP14117684A JPH0424328B2 JP H0424328 B2 JPH0424328 B2 JP H0424328B2 JP 59141176 A JP59141176 A JP 59141176A JP 14117684 A JP14117684 A JP 14117684A JP H0424328 B2 JPH0424328 B2 JP H0424328B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- solution
- added
- reduced pressure
- lipoxygenase
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
技術分野
本発明は、アミド誘導体を有効成分とする５−
リポキシゲナーゼ作用阻害剤に関するものであ
る。本発明によつて提供されるアミド誘導体は酵
素である５−リポキシゲナーゼの作用を阻害する
活性を有する。アレルギー、炎症および痛風の発
症因子であるロイコトリエンC4（LTC4）、ロイコ
トリエンD4（LTD4）と云つたロイコトリエン類
は生体内でアラキドン酸から５−リポキシゲナー
ゼの作用によつて生合成される。従つて５−リポ
キシゲナーゼの作用阻害活性を有する本発明のア
ミド誘導体は前記アレルギーの発症因子の生合成
を抑制し、抗アレルギー剤、抗炎症剤および抗痛
風剤として有用である。 先行技術 最近、アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼ
の作用によりロイコトリエン類が生成し、これら
のロイコトリエン類がアレルギー発症因子である
ことが解明された〔サイエンス（Science）第220
巻、568ページ、1983年、ザ アメリカン アソ
シエーシヨン フオア ジ アドバンスメント
オブサイエンス（The American Association
for the advancement of Science）社発行〕。 さらに上記ロイコトリエン類がリウマチのよう
な炎症性疾患に関与し（ジヤーナル・オブ・クリ
ニカル・インベステイゲーシヨン、66、11月号、
1980、p.1166〜1170）、また痛風の発症因子であ
ること（ザ・ランセツト、1982年11月20日号、
p.1122〜1123）も報告されている。 前述のようにアレルギー性の疾患であるアレル
ギー性喘息、アレルギー性鼻炎、リウマチのよう
な炎症性疾患および痛風の発症にはアラキドン酸
の５−リポキシゲナーゼ生成物であるロイコトリ
エン類（LTC4、LTD4）が重要な因子として関
与しているので、５−リポキシゲナーゼを失活さ
せ、その作用を阻害する活性を有する薬剤の出現
が強く望まれている。 本発明者らはアミド誘導体を種々合成し、それ
らの５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を鋭意
研究した結果、本発明に係るアミド誘導体が強力
に５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を有する
ことを見い出し本発明を完成するに至つた。 発明の目的 本発明は、アミド誘導体を有効成分として含有
する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤を提供する
ことを目的とする。 上記目的に沿う本発明は、一般式（） 〔式中、（Ｒ）mは３，５−ジメトキシ−４−ヒド
ロキシ基を表わす。ｎはトランス配置の二重結合
の数を表わし、１または２の整数である。Ｙは （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメト
キシ基、ｐは２または３を示す）なる基（）を
表わす〕で示されるアミド誘導体を有効成分とし
て含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤であ
る。 本発明における前記式（）で示されるハロゲ
ン原子としては、フロル、クロルもしくはブロム
が好ましい。尚、本発明において５−リポキシゲ
ナーゼ作用阻害剤とは５−リポキシゲナーゼの作
用を抑制する作用を有する製剤を意味する。 発明の具体的説明 本発明の前記式（）で示されるアミド誘導体
は、実施例に示す如く下記式（）で示されるカ
ルボン酸誘導体、 （式中、（Ｒ）mは３，５−ジメトキシ−４−ヒド
ロキシ基を表わす。ｎはトランス配置の二重結合
の数を表わし、１または２の整数である。） または、例えばその反応性誘導体（） （式中、（Ｒ）m、ｎの定義は式（）の定義と同
一である）について縮合反応及び脱保護基反応を
行うことにより得られる。 本発明のアミド誘導体は５−リポキシゲナーゼ
作用阻害剤として使用され、投与量は症状により
異なるが一般に成人１日量30〜2000mg、好ましく
は50〜600mgであり、症状に応じて必要により１
〜３回に分けて投与するのがよい。投与方法は投
与に適した任意の形態をとることができ、特に経
口投与が望ましいが静注も可能である。 本発明の化合物は単独又は通常の方法で製剤担
体あるいは賦形剤と混合され、錠剤、糖衣錠、散
剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液
等に製剤化された種々の形態で適用できる。担体
あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウム、リ
ン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デ
キストリン、アルギン酸、マンニトール、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム等があげられる。 次に実施例および試験例を示して本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限
定されるものではない。 実施例 １ アルゴン雰囲気下、３，５−ジメトキシ−４−
ヒドロキシケイ皮酸3.00ｇ（13.4ｍmol）を硫酸
−エタノール（１：115、50ml）溶液に懸濁させ、
5.5時間還流させた。反応液に水を加え、塩化メ
チレンにて抽出を行つた。有機層は炭酸水素ナト
リウム水溶液にて洗浄、有機層を減圧濃縮し、
３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−ケイ皮酸
エチル3.34ｇ（13.24ｍmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、該エステル化合物2.00ｇ
（7.9ｍmol）の乾燥ジクロルエタン（60ml）溶液
に、β−メトキシエトキシメチルクロライド1.82
ml（15.9ｍmol）、ジイソプロピルエチルアミン
2.77ml（15.9ｍmol）を加え、1.5時間還流させ
た。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出を
行つた。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルム溶出画分より、３，５−ジメトキシ−４
−（β−メトキシエトキシメトキシ）ケイ皮酸エ
チル2.60ｇ（7.6ｍmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、該エステル化合物2.6ｇ
（7.6ｍmol）の水−メタノール（１：４、40ml）
に水酸化ナトリウム3.04ｇ（76ｍmol）加え、室
温にて1.5時間反応させた。反応液に水を加え、
6N塩酸にてPH３とし、クロロホルムにて抽出を
行つた。有機層を減圧濃縮し、3.5−ジメトキシ
−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）ケイ皮
酸2.148ｇ（6.9ｍmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、該酸化合物2.015ｇ（6.45
ｍmol）の乾燥ジクロルエタン（65ml）溶液に、
２−メルカプトチアゾリン846mg（7.10ｍmol）、
Ｎ、N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド1.46ｇ
（7.10ｍmol）、４−ジメチルアミノピリジン0.08
ｇ（0.65ｍmol）を加え、室温にて12.5時間反応
させた。反応液を濾過、瀘液を減圧濃縮し、得ら
れた残渣に水を加え、塩化メチレンにて抽出を行
つた。有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液、水
に洗浄後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、Ｎ
−〔３−〔３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキ
シエトキシメトキシ）フエニル〕プロペノイル〕
−２−チオチアゾリン2.50ｇ（6.05ｍmol）を得
た。 一方、アルゴン雰囲気下、ｐ−クロロベンズヒ
ドリルピペラジン5.73ｇ（20ｍmol）およびＮ−
（２−ブロムエチル）フタルイミド4.57ｇ（18ｍ
mol）をベンゼン50mlに溶解したのち、15時間加
熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルム−メタノール（100：１）混合溶媒
で分離し、エタノールより再結晶を行い、Ｎ−
（ｐ−クロロベンズヒドリル）−N′−（２−フタリ
ルアミノエチル）ピペラジン3.80ｇ（8.26ｍmol）
を得た。 アルゴン雰囲気下、該ピペラジン誘導体103mg
（0.22ｍmol）のエタノール溶液（４ml）に80％
ヒドラジンヒドレート水溶液29mg（0.46ｍmol）
を加え、２時間還流させた。反応液を減圧濃縮
し、得られた残渣に乾燥ジメチルホルムアミド３
mlを加えた。この溶液にＮ−〔３−〔３，５−ジメ
トキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）
フエニル〕プロペノイル〕−２−チオチアゾリン
109mg（0.26ｍmol）の乾燥ジメチルホルムアミ
ド（３ml）溶液を加えた。13.5時間反応させた
後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣にクロロホ
ルムを加え、不溶物を濾過、瀘液を減圧濃縮し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、酢酸エチル溶出部より、Ｎ−〔２−
〔３−〔３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシ
エトキシメトキシ）フエニル〕−２−プロペノイ
ル〕アミノエチル−N′−ｐ−クロルベンズヒド
リルピペラジン33mg（0.05ｍmol）を得た。 該アミド化合物33mg（0.05ｍmol）のメタノー
ル（４ml）溶液にｐ−トルエンスルホン酸−水和
物20mg（0.11ｍmol）を加え、6.5時間還流させ
た。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加
え、クロロホルム抽出を行つた。有機層を減圧濃
縮し、得られた残渣をセフアデツクスカラムクロ
マトグラフイーに付し、メタノール溶出画分より
Ｎ−〔２−〔３−（３，５−ジメトキシ−４−ヒド
ロキシフエニル）−２−プロペノイル〕アミノエ
チル−N′−ｐ−クロルベンズヒドリルピペラジ
ン14mg（0.03ｍmol）を得た。このものの分光学
的データは下記式（）の構造を支持する。 IRνCHCl3 naxcm-1：3530、1665、16201 H−NMR（重クロロホルム）δ： 2.43（10H、brs）、3.83（6H、ｓ）、4.18（1H、
ｓ）、6.10（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、6.63（2H、ｓ）、
7.10−7.65（5H、ｍ） 実施例 ２ アルゴン雰囲気下、３，５−ジメトキシ−４−
ヒドロキシベンズアルデヒド10.01ｇ（55ｍmol）
の乾燥塩化メチレン（100ml）溶液に氷冷下、β
−メトキシエトキシメチルクロライド7.6ml（67
ｍmol）、ジイソプロピルアミン12.4ml（71ｍ
mol）を加え、室温にて14.5時間反応させた。反
応液を塩化メチレンにて希釈後、水洗、有機層を
減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチル
（９：１〜２：１）溶出画分より３，５−ジメト
キシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）ベ
ンズアルデヒド14.5ｇ（53.7ｍmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム60％含有
鉱油210mg（5.25ｍmol）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（20ml）溶液にトリエチル４−ホスホノクロ
トネート1.3ml（5.86ｍmol）を加え、０℃にて１
時間反応させた後、３，５−ジメトキシ−４−
（β−メトキシエトキシメトキシ）ベンズアルデ
ヒド1.01ｇ（3.74ｍmol）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（４ml）溶液を加え、室温にて２時間反応さ
せた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、クロロホルムにて抽出を行つた。有機層を減
圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチル
（５：１〜２：１）溶出画分より５−〔３，５−ジ
メトキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）
フエニル〕−２，４−ペンタジエン酸エチル910mg
（2.49ｍmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、該エステル化合物880mg
（2.40ｍmol）のメタノール（10ml）溶液に、水
酸化ナトリウム962mg（24.1ｍmol）の水−メタ
ノール（１：４、40ml）溶液を加え、室温にて
23.5時間反応させた。反応液に水を加え、1N塩
酸にてPH3.5とした後、クロロホルム抽出を行つ
た。有機層を減圧濃縮し、５−〔３，５−ジメト
キシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フ
エニル〕−２，４−ペンタジエン酸790mg（2.34ｍ
mol）を得た。 アルゴン雰囲気下、該酸化合物890mg（2.63ｍ
mol）の乾燥ジクロルエタン（30ml）溶液に、２
−メルカプトチアゾリン345mg（2.90ｍmol）、ジ
メチルアミノピリジン32mg（0.26ｍmol）、Ｎ、
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド596mg
（2.89ｍmol）を加え、室温にて1.5時間反応させ
た。反応液を濾過し、瀘液を減圧濃縮、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、塩化メチレン−酢酸エチル（９：１）溶出画
分よりＮ−〔５−〔３，５−ジメトキシ−４−（β
−メトキシエトキシメトキシ）フエニル〕−２，
４−ペンタジエノイル〕−２−チオチアゾリン
1.056ｇ（2.4ｍmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、Ｎ−（ｐ−クロロベンズヒ
ドリル）−N′−（２−フタリルアミノエチル）ピ
ペラジン120mg（0.28ｍmol）のエタノール水溶
液（４ml）に80％ヒドラジンヒドレート水溶液35
mg（0.56ｍmol）を加え2.5時間還流させた。反応
後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に乾燥ジメ
チルホルムアミド（４ml）を加えた。この溶液に
Ｎ−〔５−（３，５−ジメトキシ−４−（β−メト
キシエトキシメトキシ）フエニル〕−２，４−ペ
ンタジエノイル〕−２−チオチアゾリン147mg
（0.33ｍmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（４
ml）溶液を加えた。室温にて4.2時間反応させた
後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣にクロロホ
ルムを加え、不溶物を濾過、瀘液を減圧濃縮し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、塩化メチレン−酢酸エチル（10：１
〜１：１）溶出画分より、Ｎ−〔２−〔５−〔３，
５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキシメ
トキシ）フエニル〕−２，４−ペンタジエノイル〕
アミノエチル〕−N′−ベンズヒドリルピペラジン
113mg（0.18ｍmol）を得た。 該アミド化合物110mg（0.18ｍmol）のメタノ
ール（８ml）溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水
和物34mg（0.18ｍmol）を加え、5.6時間還流させ
た。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加
え炭酸ナトリウム水溶液にてPH９とした。クロロ
ホルムで抽出を行い、有機層を減圧濃縮し、Ｎ−
〔２−〔５−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキ
シフエニル）−２，４−ペンタジエノイル〕アミ
ノエチル〕−N′−ベンズヒドリルピペラジン90mg
（0.16ｍmol）を得た。このものの分光学的デー
タは下記式（XI）の構造を支持する。 IRνKBr naxcm-1：3400、1650、15801 H−NMR（メタノール−d4）δ： 2.47（10H、br、ｓ）、3.77（6H、ｓ）、4.17（1H、
ｓ）、6.02（1H、ｄ、ｊ＝14Hz）、6.60−7.60
（15H、ｍ）、7.80（1H、ｓ） 実施例 ３ アルゴン雰囲気下、Ｎ−（ｐ−クロロベンズヒ
ドリル）−N′−（２−フタリルアミノエチル）ピ
ペラジン206mg（0.44ｍmol）のエタノール溶液
（４ml）に80％ヒドラジンヒドレート水溶液60mg
（0.92ｍmol）を加え、２時間還流させた。反応
液を減圧濃縮し、得られた残渣に乾燥ジメチルホ
ルムアミド５mlを加えた。この溶液にＮ−〔５−
｛３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキ
シメトキシ）フエニル｝−２，４−ペンタジエノ
イル〕−２−チオチアゾリン220mg（0.5ｍmol）
の乾燥ジメチルホルムアミド（４ml）溶液を加え
た。室温にて２時間反応させた後、溶媒を減圧留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付し、クロロホルム−メタノール
（50：１）溶出画分よりＮ−（ｐ−クロロベンズヒ
ドリル）−N′−〔２−〔５−｛３，５−ジメトキシ
−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニ
ル｝−２，４−ペンタジエノイル〕アミノエチル〕
ピペラジン185mg（0.31ｍmol）を得た。 該アミド化合物150mg（0.25ｍmol）のメタノ
ール（10ml）溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水
和物52mg（0.27ｍmol）を加え、２時間加熱還流
させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水
を加え、炭酸ナトリウム水溶液にてPH９とした。
クロロホルムで抽出を行い、有機層を減圧濃縮
し、Ｎ−（ｐ−クロロベンズヒドリル）−N′−〔２
−｛５−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフ
エニル）−２，４−ペンタジエノイル｝アミノエ
チル〕ピペラジン118mg（0.23ｍmol）を得た。
このものの分光学的データは下記式（XII）の構造
を支持する。 IRνKBr naxcm-1：3400、1660、1620 実施例 ４ アルゴン雰囲気下、Ｎ−（ベンズヒドリル）−
N′−（３−フタリルアミノプロピル）ピペラジン
220mg（0.5ｍmol）のエタノール溶液（５ml）に
80％ヒドラジンヒドレート水溶液60mg（１ｍ
mol）を加え、２時間加熱還流させた。反応液を
減圧濃縮し、得られた残渣に乾燥ジメチルホルム
アミド（５ml）を加えた。この溶液にＮ−〔５−
｛３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキ
シメトキシ）フエニル｝−２，４−ペンタジエノ
イル〕−２−チオチアゾリン220mg（0.5ｍmol）
の乾燥ジメチルホルムアミド（４ml）溶液を加え
た。室温にて２時間反応させた後、溶媒を減圧留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付し、クロロホルム−メタノール
（50：１）溶出画分よりＮ−（ベンズヒドリル）−
N′−〔３−〔５−｛３，５−ジメトキシ−４−（β
−メトキシエトキシメトキシ）フエニル｝−２，
４−ペンタジエノイル〕アミノプロピル〕ピペラ
ジン204mg（0.35ｍmol）を得た。 該アミド化合物204mg（0.35ｍmol）のメタノ
ール（10ml）溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水
和物76mg（0.4ｍmol）を加え、２時間加熱還流
させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水
を加え、炭酸ナトリウム水溶液にてPH９とした。
クロロホルムで抽出を行い有機層を減圧濃縮し、
Ｎ−（ベンズヒドリル）−N′−〔２−｛５−（３，５
−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニル）−２，
４−ペンタジエノイル｝アミノプロピル〕ピペラ
ジン173mg（0.35ｍmol）を得た。このものの分
光学的データは下記式（）の構造を支持す
る。 IRνKBr naxcm-1：3350、1660、1615 試験例 ５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性 マウス由来マストサイトーマ細胞株Ｐ−815を
イーグル（Eagle）の基本培地（キブコラボラト
リーズ（Gibco Laboratories）社製）を90％含
む培養液中に５×104個／mlとなるように希釈す
る。希釈液を空気中、37℃で48時間振盪培養した
後、培養液を氷冷し遠心分離し細胞を集める。該
細胞をPH7.4のリン酸緩衝液に再浮遊し濃度２×
107個／mlとする。該浮遊液を超音波細胞破砕機
で処理したあと、10分間10000rpmで遠心分離し、
上清を５−リポキシゲナーゼ酵素液とする。放射
性標識アラキドン酸（10μキユリー／ml）を20μ
、インドメタシン（２×10-8モル）および試験
する本発明に係るアミド誘導体をそれぞれ試験管
に入れ、これにリン酸緩衝液0.45ml、上記酵素液
0.45ml、８ｍMCaCl2（塩化カルシウム）溶液0.1
mlを加え、37℃で５分間反応させる。氷冷後IN
−HCl（塩酸）60μを加え、酢酸エチルエステル
８mlで抽出する。抽出後を濃縮して得られる濃縮
液をシリカゲル薄層プレート（Merck 60 F254）
にスポツトし展開する。阻害活性の測定は、ラジ
オ薄層クロマトスキヤナー（Dunnschicht−
Scanner LB 2723、ベルスオルド
（Berthold）社製）で検出される５−リポキシゲ
ナーゼ生成物である５−HETE（５（ｓ）−ヒドロ
キシ−６，８，11，14−エイコサテトラエン酸）、
LTB4（ロイコトリエンB4）に相当する部分を集
め、液体シンチレーシヨンカウンターで放射能を
測定することによつて行う。前記５−リポキシゲ
ナーゼ生成物の産生量の減少により５−リポキシ
ゲナーゼの作用阻害活性が確認される。試験の結
果、下記の表に示す如く著明な５−リポキシゲ
ナーゼ作用阻害活性を見い出した。また、表に
示さない本発明に係るアミド誘導体についても同
様な５−リポキシゲナーゼ作用阻害活性を有する
ことが確認された。
リポキシゲナーゼ作用阻害剤に関するものであ
る。本発明によつて提供されるアミド誘導体は酵
素である５−リポキシゲナーゼの作用を阻害する
活性を有する。アレルギー、炎症および痛風の発
症因子であるロイコトリエンC4（LTC4）、ロイコ
トリエンD4（LTD4）と云つたロイコトリエン類
は生体内でアラキドン酸から５−リポキシゲナー
ゼの作用によつて生合成される。従つて５−リポ
キシゲナーゼの作用阻害活性を有する本発明のア
ミド誘導体は前記アレルギーの発症因子の生合成
を抑制し、抗アレルギー剤、抗炎症剤および抗痛
風剤として有用である。 先行技術 最近、アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼ
の作用によりロイコトリエン類が生成し、これら
のロイコトリエン類がアレルギー発症因子である
ことが解明された〔サイエンス（Science）第220
巻、568ページ、1983年、ザ アメリカン アソ
シエーシヨン フオア ジ アドバンスメント
オブサイエンス（The American Association
for the advancement of Science）社発行〕。 さらに上記ロイコトリエン類がリウマチのよう
な炎症性疾患に関与し（ジヤーナル・オブ・クリ
ニカル・インベステイゲーシヨン、66、11月号、
1980、p.1166〜1170）、また痛風の発症因子であ
ること（ザ・ランセツト、1982年11月20日号、
p.1122〜1123）も報告されている。 前述のようにアレルギー性の疾患であるアレル
ギー性喘息、アレルギー性鼻炎、リウマチのよう
な炎症性疾患および痛風の発症にはアラキドン酸
の５−リポキシゲナーゼ生成物であるロイコトリ
エン類（LTC4、LTD4）が重要な因子として関
与しているので、５−リポキシゲナーゼを失活さ
せ、その作用を阻害する活性を有する薬剤の出現
が強く望まれている。 本発明者らはアミド誘導体を種々合成し、それ
らの５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を鋭意
研究した結果、本発明に係るアミド誘導体が強力
に５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を有する
ことを見い出し本発明を完成するに至つた。 発明の目的 本発明は、アミド誘導体を有効成分として含有
する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤を提供する
ことを目的とする。 上記目的に沿う本発明は、一般式（） 〔式中、（Ｒ）mは３，５−ジメトキシ−４−ヒド
ロキシ基を表わす。ｎはトランス配置の二重結合
の数を表わし、１または２の整数である。Ｙは （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメト
キシ基、ｐは２または３を示す）なる基（）を
表わす〕で示されるアミド誘導体を有効成分とし
て含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤であ
る。 本発明における前記式（）で示されるハロゲ
ン原子としては、フロル、クロルもしくはブロム
が好ましい。尚、本発明において５−リポキシゲ
ナーゼ作用阻害剤とは５−リポキシゲナーゼの作
用を抑制する作用を有する製剤を意味する。 発明の具体的説明 本発明の前記式（）で示されるアミド誘導体
は、実施例に示す如く下記式（）で示されるカ
ルボン酸誘導体、 （式中、（Ｒ）mは３，５−ジメトキシ−４−ヒド
ロキシ基を表わす。ｎはトランス配置の二重結合
の数を表わし、１または２の整数である。） または、例えばその反応性誘導体（） （式中、（Ｒ）m、ｎの定義は式（）の定義と同
一である）について縮合反応及び脱保護基反応を
行うことにより得られる。 本発明のアミド誘導体は５−リポキシゲナーゼ
作用阻害剤として使用され、投与量は症状により
異なるが一般に成人１日量30〜2000mg、好ましく
は50〜600mgであり、症状に応じて必要により１
〜３回に分けて投与するのがよい。投与方法は投
与に適した任意の形態をとることができ、特に経
口投与が望ましいが静注も可能である。 本発明の化合物は単独又は通常の方法で製剤担
体あるいは賦形剤と混合され、錠剤、糖衣錠、散
剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液
等に製剤化された種々の形態で適用できる。担体
あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウム、リ
ン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デ
キストリン、アルギン酸、マンニトール、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム等があげられる。 次に実施例および試験例を示して本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限
定されるものではない。 実施例 １ アルゴン雰囲気下、３，５−ジメトキシ−４−
ヒドロキシケイ皮酸3.00ｇ（13.4ｍmol）を硫酸
−エタノール（１：115、50ml）溶液に懸濁させ、
5.5時間還流させた。反応液に水を加え、塩化メ
チレンにて抽出を行つた。有機層は炭酸水素ナト
リウム水溶液にて洗浄、有機層を減圧濃縮し、
３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−ケイ皮酸
エチル3.34ｇ（13.24ｍmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、該エステル化合物2.00ｇ
（7.9ｍmol）の乾燥ジクロルエタン（60ml）溶液
に、β−メトキシエトキシメチルクロライド1.82
ml（15.9ｍmol）、ジイソプロピルエチルアミン
2.77ml（15.9ｍmol）を加え、1.5時間還流させ
た。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出を
行つた。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルム溶出画分より、３，５−ジメトキシ−４
−（β−メトキシエトキシメトキシ）ケイ皮酸エ
チル2.60ｇ（7.6ｍmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、該エステル化合物2.6ｇ
（7.6ｍmol）の水−メタノール（１：４、40ml）
に水酸化ナトリウム3.04ｇ（76ｍmol）加え、室
温にて1.5時間反応させた。反応液に水を加え、
6N塩酸にてPH３とし、クロロホルムにて抽出を
行つた。有機層を減圧濃縮し、3.5−ジメトキシ
−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）ケイ皮
酸2.148ｇ（6.9ｍmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、該酸化合物2.015ｇ（6.45
ｍmol）の乾燥ジクロルエタン（65ml）溶液に、
２−メルカプトチアゾリン846mg（7.10ｍmol）、
Ｎ、N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド1.46ｇ
（7.10ｍmol）、４−ジメチルアミノピリジン0.08
ｇ（0.65ｍmol）を加え、室温にて12.5時間反応
させた。反応液を濾過、瀘液を減圧濃縮し、得ら
れた残渣に水を加え、塩化メチレンにて抽出を行
つた。有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液、水
に洗浄後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、Ｎ
−〔３−〔３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキ
シエトキシメトキシ）フエニル〕プロペノイル〕
−２−チオチアゾリン2.50ｇ（6.05ｍmol）を得
た。 一方、アルゴン雰囲気下、ｐ−クロロベンズヒ
ドリルピペラジン5.73ｇ（20ｍmol）およびＮ−
（２−ブロムエチル）フタルイミド4.57ｇ（18ｍ
mol）をベンゼン50mlに溶解したのち、15時間加
熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルム−メタノール（100：１）混合溶媒
で分離し、エタノールより再結晶を行い、Ｎ−
（ｐ−クロロベンズヒドリル）−N′−（２−フタリ
ルアミノエチル）ピペラジン3.80ｇ（8.26ｍmol）
を得た。 アルゴン雰囲気下、該ピペラジン誘導体103mg
（0.22ｍmol）のエタノール溶液（４ml）に80％
ヒドラジンヒドレート水溶液29mg（0.46ｍmol）
を加え、２時間還流させた。反応液を減圧濃縮
し、得られた残渣に乾燥ジメチルホルムアミド３
mlを加えた。この溶液にＮ−〔３−〔３，５−ジメ
トキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）
フエニル〕プロペノイル〕−２−チオチアゾリン
109mg（0.26ｍmol）の乾燥ジメチルホルムアミ
ド（３ml）溶液を加えた。13.5時間反応させた
後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣にクロロホ
ルムを加え、不溶物を濾過、瀘液を減圧濃縮し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、酢酸エチル溶出部より、Ｎ−〔２−
〔３−〔３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシ
エトキシメトキシ）フエニル〕−２−プロペノイ
ル〕アミノエチル−N′−ｐ−クロルベンズヒド
リルピペラジン33mg（0.05ｍmol）を得た。 該アミド化合物33mg（0.05ｍmol）のメタノー
ル（４ml）溶液にｐ−トルエンスルホン酸−水和
物20mg（0.11ｍmol）を加え、6.5時間還流させ
た。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加
え、クロロホルム抽出を行つた。有機層を減圧濃
縮し、得られた残渣をセフアデツクスカラムクロ
マトグラフイーに付し、メタノール溶出画分より
Ｎ−〔２−〔３−（３，５−ジメトキシ−４−ヒド
ロキシフエニル）−２−プロペノイル〕アミノエ
チル−N′−ｐ−クロルベンズヒドリルピペラジ
ン14mg（0.03ｍmol）を得た。このものの分光学
的データは下記式（）の構造を支持する。 IRνCHCl3 naxcm-1：3530、1665、16201 H−NMR（重クロロホルム）δ： 2.43（10H、brs）、3.83（6H、ｓ）、4.18（1H、
ｓ）、6.10（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、6.63（2H、ｓ）、
7.10−7.65（5H、ｍ） 実施例 ２ アルゴン雰囲気下、３，５−ジメトキシ−４−
ヒドロキシベンズアルデヒド10.01ｇ（55ｍmol）
の乾燥塩化メチレン（100ml）溶液に氷冷下、β
−メトキシエトキシメチルクロライド7.6ml（67
ｍmol）、ジイソプロピルアミン12.4ml（71ｍ
mol）を加え、室温にて14.5時間反応させた。反
応液を塩化メチレンにて希釈後、水洗、有機層を
減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチル
（９：１〜２：１）溶出画分より３，５−ジメト
キシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）ベ
ンズアルデヒド14.5ｇ（53.7ｍmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム60％含有
鉱油210mg（5.25ｍmol）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（20ml）溶液にトリエチル４−ホスホノクロ
トネート1.3ml（5.86ｍmol）を加え、０℃にて１
時間反応させた後、３，５−ジメトキシ−４−
（β−メトキシエトキシメトキシ）ベンズアルデ
ヒド1.01ｇ（3.74ｍmol）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（４ml）溶液を加え、室温にて２時間反応さ
せた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、クロロホルムにて抽出を行つた。有機層を減
圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチル
（５：１〜２：１）溶出画分より５−〔３，５−ジ
メトキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）
フエニル〕−２，４−ペンタジエン酸エチル910mg
（2.49ｍmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、該エステル化合物880mg
（2.40ｍmol）のメタノール（10ml）溶液に、水
酸化ナトリウム962mg（24.1ｍmol）の水−メタ
ノール（１：４、40ml）溶液を加え、室温にて
23.5時間反応させた。反応液に水を加え、1N塩
酸にてPH3.5とした後、クロロホルム抽出を行つ
た。有機層を減圧濃縮し、５−〔３，５−ジメト
キシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フ
エニル〕−２，４−ペンタジエン酸790mg（2.34ｍ
mol）を得た。 アルゴン雰囲気下、該酸化合物890mg（2.63ｍ
mol）の乾燥ジクロルエタン（30ml）溶液に、２
−メルカプトチアゾリン345mg（2.90ｍmol）、ジ
メチルアミノピリジン32mg（0.26ｍmol）、Ｎ、
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド596mg
（2.89ｍmol）を加え、室温にて1.5時間反応させ
た。反応液を濾過し、瀘液を減圧濃縮、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、塩化メチレン−酢酸エチル（９：１）溶出画
分よりＮ−〔５−〔３，５−ジメトキシ−４−（β
−メトキシエトキシメトキシ）フエニル〕−２，
４−ペンタジエノイル〕−２−チオチアゾリン
1.056ｇ（2.4ｍmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、Ｎ−（ｐ−クロロベンズヒ
ドリル）−N′−（２−フタリルアミノエチル）ピ
ペラジン120mg（0.28ｍmol）のエタノール水溶
液（４ml）に80％ヒドラジンヒドレート水溶液35
mg（0.56ｍmol）を加え2.5時間還流させた。反応
後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に乾燥ジメ
チルホルムアミド（４ml）を加えた。この溶液に
Ｎ−〔５−（３，５−ジメトキシ−４−（β−メト
キシエトキシメトキシ）フエニル〕−２，４−ペ
ンタジエノイル〕−２−チオチアゾリン147mg
（0.33ｍmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（４
ml）溶液を加えた。室温にて4.2時間反応させた
後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣にクロロホ
ルムを加え、不溶物を濾過、瀘液を減圧濃縮し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、塩化メチレン−酢酸エチル（10：１
〜１：１）溶出画分より、Ｎ−〔２−〔５−〔３，
５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキシメ
トキシ）フエニル〕−２，４−ペンタジエノイル〕
アミノエチル〕−N′−ベンズヒドリルピペラジン
113mg（0.18ｍmol）を得た。 該アミド化合物110mg（0.18ｍmol）のメタノ
ール（８ml）溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水
和物34mg（0.18ｍmol）を加え、5.6時間還流させ
た。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加
え炭酸ナトリウム水溶液にてPH９とした。クロロ
ホルムで抽出を行い、有機層を減圧濃縮し、Ｎ−
〔２−〔５−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキ
シフエニル）−２，４−ペンタジエノイル〕アミ
ノエチル〕−N′−ベンズヒドリルピペラジン90mg
（0.16ｍmol）を得た。このものの分光学的デー
タは下記式（XI）の構造を支持する。 IRνKBr naxcm-1：3400、1650、15801 H−NMR（メタノール−d4）δ： 2.47（10H、br、ｓ）、3.77（6H、ｓ）、4.17（1H、
ｓ）、6.02（1H、ｄ、ｊ＝14Hz）、6.60−7.60
（15H、ｍ）、7.80（1H、ｓ） 実施例 ３ アルゴン雰囲気下、Ｎ−（ｐ−クロロベンズヒ
ドリル）−N′−（２−フタリルアミノエチル）ピ
ペラジン206mg（0.44ｍmol）のエタノール溶液
（４ml）に80％ヒドラジンヒドレート水溶液60mg
（0.92ｍmol）を加え、２時間還流させた。反応
液を減圧濃縮し、得られた残渣に乾燥ジメチルホ
ルムアミド５mlを加えた。この溶液にＮ−〔５−
｛３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキ
シメトキシ）フエニル｝−２，４−ペンタジエノ
イル〕−２−チオチアゾリン220mg（0.5ｍmol）
の乾燥ジメチルホルムアミド（４ml）溶液を加え
た。室温にて２時間反応させた後、溶媒を減圧留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付し、クロロホルム−メタノール
（50：１）溶出画分よりＮ−（ｐ−クロロベンズヒ
ドリル）−N′−〔２−〔５−｛３，５−ジメトキシ
−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニ
ル｝−２，４−ペンタジエノイル〕アミノエチル〕
ピペラジン185mg（0.31ｍmol）を得た。 該アミド化合物150mg（0.25ｍmol）のメタノ
ール（10ml）溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水
和物52mg（0.27ｍmol）を加え、２時間加熱還流
させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水
を加え、炭酸ナトリウム水溶液にてPH９とした。
クロロホルムで抽出を行い、有機層を減圧濃縮
し、Ｎ−（ｐ−クロロベンズヒドリル）−N′−〔２
−｛５−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフ
エニル）−２，４−ペンタジエノイル｝アミノエ
チル〕ピペラジン118mg（0.23ｍmol）を得た。
このものの分光学的データは下記式（XII）の構造
を支持する。 IRνKBr naxcm-1：3400、1660、1620 実施例 ４ アルゴン雰囲気下、Ｎ−（ベンズヒドリル）−
N′−（３−フタリルアミノプロピル）ピペラジン
220mg（0.5ｍmol）のエタノール溶液（５ml）に
80％ヒドラジンヒドレート水溶液60mg（１ｍ
mol）を加え、２時間加熱還流させた。反応液を
減圧濃縮し、得られた残渣に乾燥ジメチルホルム
アミド（５ml）を加えた。この溶液にＮ−〔５−
｛３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキ
シメトキシ）フエニル｝−２，４−ペンタジエノ
イル〕−２−チオチアゾリン220mg（0.5ｍmol）
の乾燥ジメチルホルムアミド（４ml）溶液を加え
た。室温にて２時間反応させた後、溶媒を減圧留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付し、クロロホルム−メタノール
（50：１）溶出画分よりＮ−（ベンズヒドリル）−
N′−〔３−〔５−｛３，５−ジメトキシ−４−（β
−メトキシエトキシメトキシ）フエニル｝−２，
４−ペンタジエノイル〕アミノプロピル〕ピペラ
ジン204mg（0.35ｍmol）を得た。 該アミド化合物204mg（0.35ｍmol）のメタノ
ール（10ml）溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水
和物76mg（0.4ｍmol）を加え、２時間加熱還流
させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水
を加え、炭酸ナトリウム水溶液にてPH９とした。
クロロホルムで抽出を行い有機層を減圧濃縮し、
Ｎ−（ベンズヒドリル）−N′−〔２−｛５−（３，５
−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニル）−２，
４−ペンタジエノイル｝アミノプロピル〕ピペラ
ジン173mg（0.35ｍmol）を得た。このものの分
光学的データは下記式（）の構造を支持す
る。 IRνKBr naxcm-1：3350、1660、1615 試験例 ５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性 マウス由来マストサイトーマ細胞株Ｐ−815を
イーグル（Eagle）の基本培地（キブコラボラト
リーズ（Gibco Laboratories）社製）を90％含
む培養液中に５×104個／mlとなるように希釈す
る。希釈液を空気中、37℃で48時間振盪培養した
後、培養液を氷冷し遠心分離し細胞を集める。該
細胞をPH7.4のリン酸緩衝液に再浮遊し濃度２×
107個／mlとする。該浮遊液を超音波細胞破砕機
で処理したあと、10分間10000rpmで遠心分離し、
上清を５−リポキシゲナーゼ酵素液とする。放射
性標識アラキドン酸（10μキユリー／ml）を20μ
、インドメタシン（２×10-8モル）および試験
する本発明に係るアミド誘導体をそれぞれ試験管
に入れ、これにリン酸緩衝液0.45ml、上記酵素液
0.45ml、８ｍMCaCl2（塩化カルシウム）溶液0.1
mlを加え、37℃で５分間反応させる。氷冷後IN
−HCl（塩酸）60μを加え、酢酸エチルエステル
８mlで抽出する。抽出後を濃縮して得られる濃縮
液をシリカゲル薄層プレート（Merck 60 F254）
にスポツトし展開する。阻害活性の測定は、ラジ
オ薄層クロマトスキヤナー（Dunnschicht−
Scanner LB 2723、ベルスオルド
（Berthold）社製）で検出される５−リポキシゲ
ナーゼ生成物である５−HETE（５（ｓ）−ヒドロ
キシ−６，８，11，14−エイコサテトラエン酸）、
LTB4（ロイコトリエンB4）に相当する部分を集
め、液体シンチレーシヨンカウンターで放射能を
測定することによつて行う。前記５−リポキシゲ
ナーゼ生成物の産生量の減少により５−リポキシ
ゲナーゼの作用阻害活性が確認される。試験の結
果、下記の表に示す如く著明な５−リポキシゲ
ナーゼ作用阻害活性を見い出した。また、表に
示さない本発明に係るアミド誘導体についても同
様な５−リポキシゲナーゼ作用阻害活性を有する
ことが確認された。
【表】
尚、表中50％阻害濃度若しくは30％阻害濃度と
はアミド誘導体を導入しない場合の５−HETE
及びLTB4の産生量を100％とした場合、該アミ
ド誘導体の導入により前記５−リポキシゲナーゼ
生成物の産生量を50％若しくは30％まで抑制する
為に要したアミド誘導体濃度を意味する。 急性毒性 ICR系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与
による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物の
LD50値はいずれも100mg／Kg以上であり、有効量
に比べて高い安全性が確認された。 発明の効果 本発明によれば、新規なアミド誘導体を有効成
分として含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害
剤が提供される。 本発明の上記化合物は、５−リポキシゲナーゼ
の作用阻害活性を有することが明らかにされた。
即ち、上記化合物は５−リポキシゲナーゼの作用
を阻害することにより、５−リポキシゲナーゼの
作用によつて生成されるアレルギー発症因子であ
るLTC4、LTD4と云つたロイコトリエン類の産
性を抑制することができる。従つて、該アミド誘
導体は５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤としてア
レルギー性喘息、アレルギー性鼻炎等に対して有
効に使用することができる。
はアミド誘導体を導入しない場合の５−HETE
及びLTB4の産生量を100％とした場合、該アミ
ド誘導体の導入により前記５−リポキシゲナーゼ
生成物の産生量を50％若しくは30％まで抑制する
為に要したアミド誘導体濃度を意味する。 急性毒性 ICR系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与
による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物の
LD50値はいずれも100mg／Kg以上であり、有効量
に比べて高い安全性が確認された。 発明の効果 本発明によれば、新規なアミド誘導体を有効成
分として含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害
剤が提供される。 本発明の上記化合物は、５−リポキシゲナーゼ
の作用阻害活性を有することが明らかにされた。
即ち、上記化合物は５−リポキシゲナーゼの作用
を阻害することにより、５−リポキシゲナーゼの
作用によつて生成されるアレルギー発症因子であ
るLTC4、LTD4と云つたロイコトリエン類の産
性を抑制することができる。従つて、該アミド誘
導体は５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤としてア
レルギー性喘息、アレルギー性鼻炎等に対して有
効に使用することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中、（Ｒ）mは３，５−ジメトキシ−４−ヒド
ロキシ基を表わす。ｎはトランス配置の二重結合
の数を表わし、１または２の整数である。Ｙは （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメト
キシ基、ｐは２または３を示す）なる基（）を
表わす〕 で示されるアミド誘導体を有効成分として含有す
る５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59141176A JPS6122057A (ja) | 1984-07-06 | 1984-07-06 | アミド誘導体を有効成分として含有する５―リポキシゲナーゼ作用阻害剤 |
| US06/719,131 US4673684A (en) | 1984-04-04 | 1985-04-02 | Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient |
| DE8585104034T DE3584846D1 (de) | 1984-04-04 | 1985-04-03 | Amid-derivate und 5-lipoxygenase-inhibitoren die diese als wirksame substanz enthalten. |
| EP85104034A EP0157420B1 (en) | 1984-04-04 | 1985-04-03 | Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient |
| EP90112056A EP0399569B1 (en) | 1984-04-04 | 1985-04-03 | Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59141176A JPS6122057A (ja) | 1984-07-06 | 1984-07-06 | アミド誘導体を有効成分として含有する５―リポキシゲナーゼ作用阻害剤 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63228519A Division JPH01125358A (ja) | 1988-09-14 | 1988-09-14 | アミド誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6122057A JPS6122057A (ja) | 1986-01-30 |
| JPH0424328B2 true JPH0424328B2 (ja) | 1992-04-24 |
Family
ID=15285907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59141176A Granted JPS6122057A (ja) | 1984-04-04 | 1984-07-06 | アミド誘導体を有効成分として含有する５―リポキシゲナーゼ作用阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6122057A (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS511440A (ja) * | 1974-04-18 | 1976-01-08 | Kissei Pharmaceutical | Shinkihokozokukarubonsanjudotai no seizohoho |
| JPS5855138B2 (ja) * | 1975-12-31 | 1983-12-08 | キツセイヤクヒンコウギヨウ カブシキガイシヤ | ホウコウゾクカルボンサンアミドユウドウタイノセイゾウホウホウ |
| JPS56135454A (en) * | 1980-03-26 | 1981-10-22 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | Preparation of aromatic carboxylic acid amide derivative |
-
1984
- 1984-07-06 JP JP59141176A patent/JPS6122057A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6122057A (ja) | 1986-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2061762B1 (en) | Pyrazine compounds, their use and methods of preparation | |
| EP0399569B1 (en) | Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient | |
| US20230061083A1 (en) | Kras g12c inhibitor compound and use thereof | |
| JP2009543838A (ja) | インドール化合物 | |
| CN113563319A (zh) | 具有磷酸二酯酶4b抑制活性的吲唑杂环类化合物 | |
| JPH05502022A (ja) | Ｐｌａ↓２およびポキシゲナーゼ阻害剤としての２―アニリノフェニル酢酸誘導体 | |
| JPS60152454A (ja) | アミド誘導体およびこれを有効成分として含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 | |
| JPH0424328B2 (ja) | ||
| JPH0138780B2 (ja) | ||
| JPH02229168A (ja) | ピラゾロン誘導体 | |
| JP6824898B2 (ja) | ５−オキソ−ｅｔｅ受容体アンタゴニストとしてのインドール類似体及びその使用方法 | |
| JP4824668B2 (ja) | ヘテロアリール−アルキルカーバメート誘導体、それらの製造方法、及び、ｆａａｈ酵素インヒビターとしてのそれらの使用 | |
| JPH0154343B2 (ja) | ||
| JP2559814B2 (ja) | カテコール誘導体及びこれを含有する医薬製剤 | |
| JPS6355510B2 (ja) | ||
| JPH03148217A (ja) | フエノキシプロピルアミン誘導体またはその塩ならびにこれらを含有する抗潰瘍剤 | |
| JPS62258362A (ja) | アミド誘導体およびこれを含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 | |
| JPH0473431B2 (ja) | ||
| JPS6355508B2 (ja) | ||
| JPS60146844A (ja) | ピロカテコ−ル誘導体およびこれを有効成分とする５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 | |
| JP2009051731A (ja) | 新規アスコクロリン誘導体化合物及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JPS6272657A (ja) | アミド誘導体およびこれを含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 | |
| CN115819349A (zh) | 一种吡唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| JPH0542430B2 (ja) | ||
| JPH0438745B2 (ja) |