JPS649294B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は高カリウム血症治療剤の製法に関す
る。腎機能が高度に障害され、生体の内部環境を
正常に保持できなくなつた状態が腎不全である。
急性又は慢性腎不全の場合は、カリウムの尿中排
泄量が低下し、血清カリウム値が上昇することに
より高カリウム血症を起し、心停止に至る。高カ
リウム血症に対してポリスチレンスルホン酸樹脂
が効果を有することが認められており、従来は高
カリウム血症治療剤として主に２種類が使用され
ている。

これらは 又は のような分子構造を有するものである。

そして、上記の高カリウム血症治療剤では、通
常粒径が0.5乃至１mm程度のスチレン・ジビニル
ベンゼン共重合体を合成し、これをスルホン化し
た後、使用に適した粒径である10乃至100ミクロ
ンの大きさに粉砕したものを使用していた。しか
しながらスルホン化は共重合体粒子の表面からな
されてゆくので共重合体粒子の中心部近くではス
ルホン化の不完全な部分が残り、この部分が粉砕
によつて表面に出ることがある。

一方、このような高カリウム血症治療剤が体内
に投与されると、消化、吸収されることなく腸管
内を通過し、カリウム等の陽イオンと交換してゆ
く。特に結腸付近ではこの作用は最も大きい。し
かしインビボではインビトロほどのイオン交換能
を示さない。これは一つにはカリウム以外の陽イ
オンとイオン交換するためでもあるが他方では樹
脂表面のスルホン化されていない部分に、いわゆ
る疎水性相互作用によつて蛋白質等が吸着し、そ
の立体障害によつてカリウムイオンが近づくのを
抑える為であると推測される。

上記のように従来の高カリウム血症治療剤はイ
ンビトロではかなり良好なカリウム排泄能を有す
るが、インビボではカリウム排泄能が急激に低下
するという致命的欠陥が存していた。

又従来の高カリウム血症治療剤では粒子は粉砕
によつて得られた不揃いな凹凸を有しているため
に体内から排出されにくいという欠点を併せ有し
ていた。

本発明はかゝる欠点のない高カリウム血症治療
剤を製造する方法を提供するものであり、その要
旨とするところは、スチレンとジビニルベンゼン
を水性懸濁重合により共重合させて粒径が10乃至
100ミクロンの略球状のスチレン・ジビニルベン
ゼン共重合体とし、該共重合体をスルホン化し、
次いでナトリウム化合物もしくはカルシウム化合
物を用いてイオン交換することを特徴とする、高
カリウム血症治療剤の製法に存する。

次に本発明高カリウム血症治療剤の製法につい
て更に詳細に説明する。

本発明ではスチレンとジビニルベンゼンを水性
懸濁重合により共重合させてスチレン・ジビニル
ベンゼン共重合体とするものであるが、単量体と
してはスチレン、ジビニルベンゼンを使用する。
この際、スチレン、ジビニルベンゼンの単量体全
量に対し５重量％以下のビニルベンゼンスルホン
酸又はその塩を共存させておくことができる。

水性懸濁重合の媒体としては、イオン交換水が
好適であり、単量体全量に対し1.5倍以上の重量
割合で使用するのがよく、又触媒としては例えば
ベンゾイルバーオキサイド、メチルエチルケトン
バーオキサイド、等の過酸化物やアゾビスイソブ
チロニトリル等を単量体全量に対し0.1乃至0.5重
量％の割合で使用するのがよい。

媒体中に単量体を均一に分散させるためには、
分散剤を使用するのがよく、例えばポリビニルア
ルコール、ポリアクリル酸、カルボキシメチルセ
ルロース等の水溶性高分子物質を使用するか、こ
れと界面活性剤を併用するのが好適であり、分散
剤としては単量体の全量に対し１重量％以上を使
用するのが好適である。

重合に際しては、分散剤を溶解させた媒体に、
触媒を混合した単量体を分散させ、窒素気流中で
60乃至80℃に加熱することによりスチレン・ジビ
ニルベンゼン共重合体を合成することができる。

そしてこの際、ビニルベンゼンスルホン酸又は
その塩の共存下に水性懸濁重合させることができ
る。ビニルベンゼンスルホン酸又はその塩の使用
量は、スチレン、ジビニルベンゼンの単量体全量
に対し５重量％以下とされる。そしてこの場合、
ビニルベンゼンスルホン酸又はその塩の量は0.5
重量％以上とすることが好ましい。そしてビニル
ベンゼンスルホン酸又はその塩を共存させること
により粒径が一定範囲に揃つている共重合体を得
ることができ、又後の工程でスルホン化を行なつ
た際に粒子の表面だけでなく内部迄均一なスルホ
ン化が行なわれたものが得られる。

ビニルベンゼンスルホン酸又はその塩の共存下
に水性懸濁重合を行なわせた場合は、スチレン・
ジビニルベンゼン・ビニルベンゼススルホン酸又
はその塩の三元共重合体が得られる。

そして水性懸濁重合により共重合体を得ること
によつて略球状の形態を有するものとすることが
できる。

又共重合体の粒径を10乃至100ミクロンの範囲
内に調整するものであるが、このためには水性懸
濁重合の際の撹拌速度、分散剤の量、ビニルベン
ゼンスルホン酸又はその塩の量等を適宜選定する
ことによりなしうる。

共重合体が略球状となることによつて、本発明
により製造される高カリウム血症治療剤は少量の
水での経口服用が容易であり、しかも体外への排
泄も速やかになされるという利点を生じる。又共
重合体の粒径が10乃至100ミクロンとされている
ことによつて粒子全体が均一なスルホン化をされ
ることになり、イオン交換能をすぐれたものとな
しうる。

かくして得られたスチレン・ジビニルベンゼン
共重合体、スチレン・ジビニルベンゼンスルホン
酸又はその塩の共重合体を更にスルホン化する。

スルホン化を行なうには、スチレン・ジビニル
ベンゼン共重合体、スチレン・ジビニルベンゼ
ン・ビニルベンゼンスルホン酸又はその塩の共重
合体を、例えば濃硫酸中で95乃至100℃で５乃至
10時間加熱するとか、空気と無水硫酸との混合気
体に80乃至100℃で接触させることにより行うこ
とができる。

このようにして得られた前記共重合体のスルホ
ン化物を塩化カルシウム等のカルシウム塩水溶液
中でカルシウムとイオン交換するか、又は苛性ソ
ーダ水溶液中でナトリウムとイオン交換した後、
水洗し乾燥する。前記共重合体のスルホン化物を
ナトリウム又はカルシウムとイオン交換するのは
これらがカリウムとの交換性がすぐれているから
である。

本発明によれば、共重合体粒子はスルホン化が
確実になされているのでインビトロにおいて従来
の粉砕型の高カリウム血症治療剤より高いカリウ
ム排泄能を有するのみならず、インビボにおいて
も上記の疎水性相互作用による蛋白質等の吸着が
ないので従来の粉砕型の高カリウム血症治療剤よ
りも高いカリウム排泄能を有する高カリウム血症
治療剤が得られる。

実施例 １ スチレン 89重量部 ジビニルベンゼン 20重量部 ビニルベンゼンスルホン酸ソーダ １重量部 ベンゾイルバーオキサイド 0.5重量部 上記、各成分の混合物を、ポリビニルアルコー
ルの0.5重量％水溶液200重量部中に分散させ、窒
素気流中で撹拌しながら80℃で10時間をかけて水
性懸濁重合させた。この水性懸濁重合によりスチ
レン・ジビニルベンゼン・ビニルベンゼンスルホ
ン酸ソーダ共重合体の微粒子は略球状で粒径が30
乃至60ミクロンの範囲に揃つていた。この微粒子
を脱水、水洗、乾燥の後、98％濃硫酸200重量部
中に分散させ、95乃至100℃でスルホン化反応を
行なつた。５時間をかけて反応させた後、前記共
重合体のスルホン化物の微粒子を過により取出
した。

次いで1.0規定の塩化カルシウム水溶液200重量
部中で60℃で５時間イオン交換させ、脱水、水
洗、乾燥を行ない高カリウム血症治療剤を得た。

文剤１ｇはインビトロに於て1.5mEqのカリウ
ムと交換した。

又、本剤を雄性ラツトへ２ｇ／Kg量経口投与し
た。24時間後の糞便中に85％が、100時間後には
100％が排泄されている事がわかつた。更にこの
排泄物中の本剤のカリウム含有量を測定した結
果、インビボでは0.7mEqのカリウムと交換して
いることが確認された。

実施例 ２ 実施例１におけると同じ各成分の混合物を実施
例１と同条件下で水性懸濁重合を行なわせ、更に
スルホン化を行なつた。

次いで1.0規定の苛性ソーダ200重量部中で、30
℃で２時間をかけてイオン交換させ、脱水、水
洗、乾燥を行ない粒径が30乃至60ミクロンで略球
状の高カリウム血症治療剤を得た。

本剤１ｇはインビトロにおいて3.2mEqのカリ
ウムと交換した。

又、文剤を雄性ラツトヘ２ｇ／Kg量経口投与し
た。24時間には83％、100時間後には98％が排泄
されている事がわかつた。更にこの排泄物中の本
冊のカリウム含有量を測定した結果、インビボで
は1.8mEqのカリウムと交換している事が確認さ
れた。

比較例 １ ポリスチレンスルホン酸樹脂の粉砕し、粒径が
10乃至100ミクロンの粒子にしたものを実施例１
と同様にしてカルシウムとイオン交換させた。

これはインビトロにおいて１ｇ当り1.3mEpの
カリウムと交換した。又雄性ラツトへ２ｇ／Kg量
径口投与した。24時間後の糞便中に72％が、100
時間後に86％が排泄されているものの、100時間
経過後であつても、体内にまだ14％が留つている
ことがわかつた。又排泄物による測定結果からイ
ンビボでは0.4mEpのカリウムとしか交換してい
ないことが分つた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ スチレンとジビニルベンゼンを水性懸濁重合
   により共重合させて粒径が10乃至100ミクロンの
   略球状の共重合体とし、該共重合体をスルホン化
   し、次いでナトリウム化合物もしくはカルシウム
   化合物を用いてイオン交換することを特徴とす
   る、高カリウム血症治療剤の製法。 ２ スチレン、ジビニルベンゼンを、ビニルベン
   ゼンスルホン酸又はその塩の共存下に水性懸濁重
   合させて粒径が10乃至100ミクロンであつて略球
   状の共重合体とし、該共重合体をスルホン化し、
   次いでナトリウム化合物もしくはカルシウム化合
   物を用いてイオン交換することを特徴とする、高
   カリウム血症治療剤の製法。 ３ ビニルベンゼンスルホン酸又はその塩を、ス
   チレンとジビニルベンゼンの全量に対し５重量％
   以下使用することを特徴とする、特許請求の範囲
   第２項記載の高カリウム血症治療剤の製法。