JPH0128038B2 - - Google Patents
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- JPH0128038B2 JPH0128038B2 JP55178325A JP17832580A JPH0128038B2 JP H0128038 B2 JPH0128038 B2 JP H0128038B2 JP 55178325 A JP55178325 A JP 55178325A JP 17832580 A JP17832580 A JP 17832580A JP H0128038 B2 JPH0128038 B2 JP H0128038B2
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
本発明は新規なセフアロスポリン誘導体に関す
るものである。本発明の化合物は次の一般式で表
わされる。 式中、R1はハイドロキシ、アルキルオキシ、
アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒ
ドラジノ、アルキルヒドラジノまたはジアルキル
ヒドラジノを示す。R2は１―メチル―1H―テト
ラゾール―５―イル基を示す。 従来よりセフエム誘導体は抗菌剤として種々開
発されているが、本発明者は(1)式に示す如くセフ
エム７位のアミノ酸にα―ジケトン基をもつ基を
結合させると広くグラム陽性菌、陰性菌に対し強
い抗菌力を有することを見出し、本発明を完成し
た。 本発明の化合物（）は種々の方法で合成する
ことが出来るが、例えば式 （R2は前記に同じ。）で表わされる7β―〔２―
アミノ―２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）アセトアミド〕―３―複素環チオメチル―３
―セフエム―４―カルボン酸を式 （式中、R1は前記に同じ。）で示される酸また
はその活性誘導体（例えば酸ハライド、活性エス
テル体または混合酸無水物）でアシル化するに当
り、このアシル化剤をカツプリング剤（例えばジ
シクロヘキシルカルボジイミド）の存在下または
不存在下で反応させた後、要すれば保護基をはず
すことにより本発明化合物を製造することが出来
る。一例として活性誘導体である酸ハライドを使
用した場合の態様を述べる。化合物（）をアセ
トニトリル中室温にてＮ，Ｏ―ビス（トリメチル
シリル）アセトアミドを加えてトリメチルシリル
化した後、脱酸剤としてプロピレンオキサイドま
たはトリエチルアミンの如き塩基を加えて冷却す
る。本反応液に−20〜10℃、好ましくは−10〜５
℃にて化合物の酸クロリドを一度にまたは数回に
分けて加え、１〜２時間撹拌する。次いで要すれ
ば更に室温にて0.5〜１時間撹拌する。反応後、
直ちにまたは含水溶媒例えば水―テトラヒドロフ
ランを加えた後、溶媒を留去する。濃縮残渣に水
または含水アルコールの如き溶媒を加えて粗体を
単離後、溶媒による再沈澱または適当な担体、例
えばアンバーライトXADやシリカゲルを用い
るカラムクロマトグラフイーに付し精製すれば、
目的化合物を得ることが出来る。 かくして製される本発明のセフエム誘導体は２
―アミノチアゾール基が結合する炭素原子が不斉
炭素原子となることから、光学活性体が生じう
る。効果の面からは２―アミノチアゾールグリシ
ン部は光学活性体、特にＤ体が好ましいが、ラセ
ミ体でも良い。 本発明化合物は前述した如く広い抗菌スペクト
ルを有するが、特にグラム陰性菌に対して高い抗
菌活性を示す。従来のセフエム系化合物に耐性を
示すEnt.クロアカエ、Ent.エロゲネス、Ser.マル
セツセンスに強い抗菌活性を呈し、またPs.エル
ギノーザにも抗菌活性を示すという特長を有して
いる。 本発明化合物の数例について公知の代表的セフ
エム系化合物セフアゾリンと抗菌力を対比すると
下記の通りである。 化合物 Ａ： 7β―〔DL―２―｛（２―エトキシ―１，２―ジ
オキソエチル）アミノ｝―２―（２―アミノチア
ゾール―４―イル）アセトアミド〕―３―（１―
メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チオメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸 化合物 Ｂ： 7β―〔DL―２―｛（２―アミノ―１，２―ジオ
キソエチル）アミノ｝―２―（２―アミノチアゾ
ール―４―イル）アセトアミド〕―３―（１―メ
チル―1H―テトラゾール―５―イル）チオメチ
ル―３―セフエム―４―カルボン酸 化合物 Ｃ： 7β―〔DL―２―｛（２―ヒドラジノ―１，２―
ジオキソエチル）アミノ｝―２―（２―アミノチ
アゾール―４―イル）アセトアミド〕―３―（１
―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チオ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸・塩酸塩 化合物 Ｄ： 7β―〔DL―２―｛（２―ハイドロキシ―１，２
―ジオキソエチル）アミノ｝―２―（２―アミノ
チアゾール―４―イル）アセトアミド〕―３―
（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チ
オメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
るものである。本発明の化合物は次の一般式で表
わされる。 式中、R1はハイドロキシ、アルキルオキシ、
アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒ
ドラジノ、アルキルヒドラジノまたはジアルキル
ヒドラジノを示す。R2は１―メチル―1H―テト
ラゾール―５―イル基を示す。 従来よりセフエム誘導体は抗菌剤として種々開
発されているが、本発明者は(1)式に示す如くセフ
エム７位のアミノ酸にα―ジケトン基をもつ基を
結合させると広くグラム陽性菌、陰性菌に対し強
い抗菌力を有することを見出し、本発明を完成し
た。 本発明の化合物（）は種々の方法で合成する
ことが出来るが、例えば式 （R2は前記に同じ。）で表わされる7β―〔２―
アミノ―２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）アセトアミド〕―３―複素環チオメチル―３
―セフエム―４―カルボン酸を式 （式中、R1は前記に同じ。）で示される酸また
はその活性誘導体（例えば酸ハライド、活性エス
テル体または混合酸無水物）でアシル化するに当
り、このアシル化剤をカツプリング剤（例えばジ
シクロヘキシルカルボジイミド）の存在下または
不存在下で反応させた後、要すれば保護基をはず
すことにより本発明化合物を製造することが出来
る。一例として活性誘導体である酸ハライドを使
用した場合の態様を述べる。化合物（）をアセ
トニトリル中室温にてＮ，Ｏ―ビス（トリメチル
シリル）アセトアミドを加えてトリメチルシリル
化した後、脱酸剤としてプロピレンオキサイドま
たはトリエチルアミンの如き塩基を加えて冷却す
る。本反応液に−20〜10℃、好ましくは−10〜５
℃にて化合物の酸クロリドを一度にまたは数回に
分けて加え、１〜２時間撹拌する。次いで要すれ
ば更に室温にて0.5〜１時間撹拌する。反応後、
直ちにまたは含水溶媒例えば水―テトラヒドロフ
ランを加えた後、溶媒を留去する。濃縮残渣に水
または含水アルコールの如き溶媒を加えて粗体を
単離後、溶媒による再沈澱または適当な担体、例
えばアンバーライトXADやシリカゲルを用い
るカラムクロマトグラフイーに付し精製すれば、
目的化合物を得ることが出来る。 かくして製される本発明のセフエム誘導体は２
―アミノチアゾール基が結合する炭素原子が不斉
炭素原子となることから、光学活性体が生じう
る。効果の面からは２―アミノチアゾールグリシ
ン部は光学活性体、特にＤ体が好ましいが、ラセ
ミ体でも良い。 本発明化合物は前述した如く広い抗菌スペクト
ルを有するが、特にグラム陰性菌に対して高い抗
菌活性を示す。従来のセフエム系化合物に耐性を
示すEnt.クロアカエ、Ent.エロゲネス、Ser.マル
セツセンスに強い抗菌活性を呈し、またPs.エル
ギノーザにも抗菌活性を示すという特長を有して
いる。 本発明化合物の数例について公知の代表的セフ
エム系化合物セフアゾリンと抗菌力を対比すると
下記の通りである。 化合物 Ａ： 7β―〔DL―２―｛（２―エトキシ―１，２―ジ
オキソエチル）アミノ｝―２―（２―アミノチア
ゾール―４―イル）アセトアミド〕―３―（１―
メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チオメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸 化合物 Ｂ： 7β―〔DL―２―｛（２―アミノ―１，２―ジオ
キソエチル）アミノ｝―２―（２―アミノチアゾ
ール―４―イル）アセトアミド〕―３―（１―メ
チル―1H―テトラゾール―５―イル）チオメチ
ル―３―セフエム―４―カルボン酸 化合物 Ｃ： 7β―〔DL―２―｛（２―ヒドラジノ―１，２―
ジオキソエチル）アミノ｝―２―（２―アミノチ
アゾール―４―イル）アセトアミド〕―３―（１
―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チオ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸・塩酸塩 化合物 Ｄ： 7β―〔DL―２―｛（２―ハイドロキシ―１，２
―ジオキソエチル）アミノ｝―２―（２―アミノ
チアゾール―４―イル）アセトアミド〕―３―
（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チ
オメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
【表】
実施例 １
7β―〔DL―２―アミノ―２―（２―アミノチ
アゾール―４―イル）アセトアミド〕―３―（１
―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チオ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸484mgを
無水アセトニトリル50mlに懸濁し、ついでこれに
Ｎ，Ｏ―ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
1.0ｇを加えてトリメチルシリル化した後プロピ
レンオキサイド160mgを加える。これにシユウ酸
クロリド・エチルエステル160mgを氷冷下撹拌し
つつ加え、同温度で１時間撹拌する。反応液に水
１mlを加えた後減圧濃縮乾固。残渣に水３mlを加
えて不溶物を濾取すれば粉末390mgを得る。得ら
れた粉末をテトラヒドロフランに溶解し、エーテ
ルで酸沈澱させる操作を繰り返して精製すれば、
7β―〔DL―２―｛（２―エトキシ―１，２―ジオ
キソエチル）アミノ｝―２―（２―アミノチアゾ
ール―４―イル）アセトアミド〕―３―（１―メ
チル―1H―テトラゾール―５―イル）チオメチ
ル―３―セフエム―４―カルボン酸が得られる。 IRνKBr naxcm-1：1760，1680，1620 NMR（90MHz，DMSO―d6中δ値）： 1.25（3H，ｔ，エチル基のCH3） 3.65（2H，broad，２―Ｈ） 3.94（3H，ｓ，テトラゾール１―CH3） 5.05（1H，ｍ，H6） 5.41（1H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz、グリシンのCH） 5.66（1H，ｍ，H7） 6.52（1H，ｓ，チアゾール５―Ｈ） 元素分析 C19H21N9O7S3・H2Oに対して 計算値 Ｃ 37.93，Ｈ 3.85，Ｎ 20.95 実測値 Ｃ 38.30，Ｈ 3.64，Ｎ 20.55 実施例 ２ 7β―〔DL―２―アミノ―２―（２―アミノチ
アゾール―４―イル）アセトアミド〕―３―（１
―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チオ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸387mgと
オキサミルクロリド100mgを実施例１と同様に反
応させ、得られた粗体をアンバーライトXAD
のカラムに付し、20〜30％メタノールで展開し、
該当分画を捕集後減圧濃縮乾固。残渣にメタノー
ルを加え、不溶物を濾取すると7β―〔DL―２
｛（２―アミノ―１，２―ジオキソエチル）アミ
ノ｝―２―（２―アミノチアゾール―４―イル）
アセトアミド〕―３―（１―メチル―1H―テト
ラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエム
―４―カルボン酸の粉末を得る。 IRνKBr naxcm-1：1760，1670 NMR（90MHz，DMSO―d6中δ値） 3.73（2H，broad，２―Ｈ） 3.96（3H，ｓ，テトラゾール１―CH3） 4.30（2H，ｓ，Ｓ―CH2） 6.60（1H，ｓ，チアゾール５―Ｈ） 元素分析 C17H18N10O6S3・H2Oに対して 計算値 Ｃ 35.66，Ｈ 3.52，Ｎ 24.46 実測値 Ｃ 35.52，Ｈ 3.72，Ｈ 24.14 実施例 ３ (a) オキサミド酸178mgをジメチルホルムアミド
10mlに溶解し、氷冷下Ｎ―ヒドロキシサクシン
イミド230mg、次いでジサイクロヘキシルカル
ボジイミド413mgを加えた後、室温にて一夜撹
拌。不溶物を濾去後、濾液を減圧濃縮乾固。残
渣にエーテルを加え、不溶物を濾取すれば、Ｎ
―（オキサミルオキシ）サクシンイミドの粗体
332mgが白色粉末として得られる。 IRνKBr naxcm-1：3450，3340，1730 (b) 7β―〔DL―２―アミノ―２―（２―アミノ
チアゾール―４―イル）アセトアミド〕―３―
（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）
チオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
515mgを50％テトラヒドロフラン10mlに懸濁し、
氷冷下撹拌しつつトリエチルアミン0.15ml、次
いでＮ―（オキサミルオキシ）サクシンイミド
の粗体239mgを加えた後、同温度にて１時間撹
拌する。THFを減圧下に留去する。残つた水
層部に水を加えた後、酢酸エチルで抽出する。
水層部をとり、クエン酸酸性とした後、酢酸エ
チルで抽出。酢酸エチル部を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮乾固。残渣をエタノール
で洗つた後、メタノールとテトラヒドロフラン
の混液に溶解し、エーテルを加えて再沈澱さ
せ、沈澱物を濾取すれば、7β―〔DL―２―
｛（２―アミノ―１，２―ジオキソエチル）アミ
ノ｝―２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）アセトアミド〕―３―（１―メチル―1H
―テトラゾール―５―イル）チオメチル―３―
セフエム―４―カルボン酸を粉末として得る。 実施例 ４ 7β―〔DL―２―アミノ―２―（２―アミノチ
アゾール―４―イル）アセトアミド〕―３―（１
―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チオ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸967mgと
Ｎ，Ｎ―ジエチルオキサミルクロリド540mgを実
施例２と同様に反応させ、精製して7β―〔DL―
２―｛（２―ジエチルアミノ―１，２―ジオキソ
エチル）アミノ｝―２―（２―アミノチアゾール
―４―イル）アセトアミド〕―３―（１―メチル
―1H―テトラゾール―５―イル）チオメチル―
３―セフエム―４―カルボン酸を得た。 IRνKBr naxcm-1：1770 NMR（90MHz，DMSO―d6中δ値） 1.08（6H，ｍ，エチルのCH3） 3.33（4H，ｍ，エチルのCH2―） 3.66（2H，broad，２―Ｈ） 3.93（3H，ｓ，テトラゾール１―CH3） 4.30（2H，broad，―CH2―Ｓ―） 5.06（1H，ｍ，H6） 5.70（1H，ｍ，H7） 6.43（1H，ｓ，チアゾールH5） 元素分析 C21H26N10O6S3・2H2Oに対する 計算値 Ｃ 39.00，Ｈ 4.68，Ｎ 21.66 実測値 Ｃ 38.93，Ｈ 4.48，Ｎ 21.38 実施例 ５ (a) tert.―ブトキシカルボニルヒドラジン2.0ｇ
をテトラヒドロフラン10mlに溶解し、これに約
−10℃で撹拌下オキサリルクロリド16mlをテト
ラヒドロフラン50mlに溶解した溶液を加え、同
温度で20分撹拌。減圧濃縮乾固後残渣をテトラ
ヒドロフラン30mlに溶解した。7β―〔DL―２
―アミノ―２―（２―アミノチアゾール―４―
イル）アセトアミド〕―３―（１―メチル―
1H―テトラゾール―５―イル）チオメチル―
３―セフエム―４―カルボン酸2.9ｇを無水ア
セトニトリル100mlに懸濁しついでこれにＮ，
Ｏ―ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
6.0ｇを加えてトリメチルシリル化した。これ
に上記のテトラヒドロフラン溶液を−10℃で撹
拌下加え、同温度で1.5時間撹拌する。減圧濃
縮乾固後、残渣に水を加えて撹拌し、不溶物を
濾取すれば褐色粉末3.2ｇが得られる。この粉
末をシリカゲルのカラムクロマトグラフイーに
付し、クロロホルム：テトラヒドロフラン＝
１：１の溶媒で展開する。該当分画を捕集し、
減圧濃縮乾固すれば、7β―〔DL―２―｛（２―
tert―ブトキシカルボニルヒドラジノ―１，２
―ジオキソエチル）アミノ｝―２―（２―アミ
ノチアゾール―４―イル）アセトアミド〕―３
―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イ
ル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン
酸が得られる。 IRνKBr naxcm-1：1770，1680 NMR（90MHz，DMSO―d6中δ値） 1.43（9H，ｓ，（CH3）3C―） 3.73（2H，broad，２―Ｈ） 3.98（3H，ｓ、テトラゾール１―CH3） 4.33（2H，broad，―CH2S―） 5.10（1H，ｍ，H6） 5.45（1H，ｍ，グリシンのCH） 5.75（1H，mH7） 6.60（1H，ｓ，チアゾールのH5） 元素分析 C22H27N11O6S3に対して 計算値 Ｃ 39.46，Ｈ 4.06，Ｎ 23.01 実測値 Ｃ 39.85，Ｈ 4.30，Ｎ 22.61 (b) 酢酸55mlと濃塩酸５mlの混合溶媒に氷冷撹拌
下、7β―〔DL―２―｛（２―tert.―ブトキシカ
ルボニルヒドラジノ―１，２―ジオキソエチ
ル）アミノ｝―２―（２―アミノチアゾール―
４―イル）アセトアミド〕―３―（１―メチル
―1H―テトラゾール―５―イル）チオメチル
―３―セフエム―４―カルボン酸1.5ｇを加え、
同温度で２時間撹拌する。減圧濃縮乾固後、残
渣にエーテルを加え、濾取すれば粉末が得られ
る。得られた粉末をメタノールに溶解しエーテ
ルで再沈澱させる操作を繰り返して精製すれ
ば、7β―〔DL―２―｛（２―ヒドラジノ―１，
２―ジオキソエチル）アミノ｝―２―（２―ア
ミノチアゾール―４―イル）アセトアミド〕―
３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―
イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボ
ン酸・塩酸塩650mgが得られる。 IRνKBr naxcm-1：1770，1690，1630 NMR（90MHz，DMSO―d6中δ値） 3.75（2H，broad，２―Ｈ） 3.99（3H，ｓ，テトラゾール１―CH3） ４，35（2H，broad，―CH2―Ｓ） 5.15（1H，ｍ，H6） 5.60（2H，ｍ，H7とグリシンのCH） 6.91（1H，ｓ，チアゾールのH5） 元素分析 C17H19N11O6S3・HCl・H2Oに対して 計算値 Ｃ 32.72，Ｈ 3.55，Ｎ 24.69 実測値 Ｃ 33.05，Ｈ 3.72，Ｎ 24.29 実施例 ６ シユウ酸モノtert.ブチルエステル660mgをテト
ラヒドロフラン20mlに溶解し、氷冷撹拌下、ジサ
イクロヘキシルカルボジイミド945mgとＮ―ヒド
ロキシサクシンイミド530mgをテトラヒドロフラ
ン10mlに溶かした溶液を加え、同温度にて３時間
撹拌。不溶物を濾去し、透明濾液を得る。 7β―〔DL―２―アミノ―２―（２―アミノチ
アゾール―４―イル）アセトアミド〕―３―（１
―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チオ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸483mgを
50％テトラヒドロフラン15ml懸濁し、氷冷撹拌
下、トリエチルアミン0.2mlを加えて溶解し、次
いで上記の濾液を加える。反応液を氷冷下２時
間、次いで室温にて２時間撹拌。テトラヒドロフ
ランを減圧下に留去後、５％重曹水を加え、酢酸
エチルで洗浄。水層部をとり、クエン酸酸性とし
た後、酢酸エチルで抽出。抽出液を飽和食塩水で
洗い、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮乾固。残渣にエーテルを加え濾取すれば、淡
黄色粉末を得る。これをテトラヒドロフランに溶
解し、エーテルを加えて再沈澱させて精製すれ
ば、無色粉末の7β―〔DL―２―｛（２―tert.―ブ
トキシ―１，２―ジオキソエチル）アミノ｝―２
―（２―アミノチアゾール―４―イル）アセトア
ミド〕―３―（１―メチル―1H―テトラゾール
―５―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カ
ルボン酸264mgを得る。 IRνKBr naxcm-1：1760，1680 NMR（90MHz，DMSO―d6中δ値） 1.50（9H，ｓ，
アゾール―４―イル）アセトアミド〕―３―（１
―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チオ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸484mgを
無水アセトニトリル50mlに懸濁し、ついでこれに
Ｎ，Ｏ―ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
1.0ｇを加えてトリメチルシリル化した後プロピ
レンオキサイド160mgを加える。これにシユウ酸
クロリド・エチルエステル160mgを氷冷下撹拌し
つつ加え、同温度で１時間撹拌する。反応液に水
１mlを加えた後減圧濃縮乾固。残渣に水３mlを加
えて不溶物を濾取すれば粉末390mgを得る。得ら
れた粉末をテトラヒドロフランに溶解し、エーテ
ルで酸沈澱させる操作を繰り返して精製すれば、
7β―〔DL―２―｛（２―エトキシ―１，２―ジオ
キソエチル）アミノ｝―２―（２―アミノチアゾ
ール―４―イル）アセトアミド〕―３―（１―メ
チル―1H―テトラゾール―５―イル）チオメチ
ル―３―セフエム―４―カルボン酸が得られる。 IRνKBr naxcm-1：1760，1680，1620 NMR（90MHz，DMSO―d6中δ値）： 1.25（3H，ｔ，エチル基のCH3） 3.65（2H，broad，２―Ｈ） 3.94（3H，ｓ，テトラゾール１―CH3） 5.05（1H，ｍ，H6） 5.41（1H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz、グリシンのCH） 5.66（1H，ｍ，H7） 6.52（1H，ｓ，チアゾール５―Ｈ） 元素分析 C19H21N9O7S3・H2Oに対して 計算値 Ｃ 37.93，Ｈ 3.85，Ｎ 20.95 実測値 Ｃ 38.30，Ｈ 3.64，Ｎ 20.55 実施例 ２ 7β―〔DL―２―アミノ―２―（２―アミノチ
アゾール―４―イル）アセトアミド〕―３―（１
―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チオ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸387mgと
オキサミルクロリド100mgを実施例１と同様に反
応させ、得られた粗体をアンバーライトXAD
のカラムに付し、20〜30％メタノールで展開し、
該当分画を捕集後減圧濃縮乾固。残渣にメタノー
ルを加え、不溶物を濾取すると7β―〔DL―２
｛（２―アミノ―１，２―ジオキソエチル）アミ
ノ｝―２―（２―アミノチアゾール―４―イル）
アセトアミド〕―３―（１―メチル―1H―テト
ラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエム
―４―カルボン酸の粉末を得る。 IRνKBr naxcm-1：1760，1670 NMR（90MHz，DMSO―d6中δ値） 3.73（2H，broad，２―Ｈ） 3.96（3H，ｓ，テトラゾール１―CH3） 4.30（2H，ｓ，Ｓ―CH2） 6.60（1H，ｓ，チアゾール５―Ｈ） 元素分析 C17H18N10O6S3・H2Oに対して 計算値 Ｃ 35.66，Ｈ 3.52，Ｎ 24.46 実測値 Ｃ 35.52，Ｈ 3.72，Ｈ 24.14 実施例 ３ (a) オキサミド酸178mgをジメチルホルムアミド
10mlに溶解し、氷冷下Ｎ―ヒドロキシサクシン
イミド230mg、次いでジサイクロヘキシルカル
ボジイミド413mgを加えた後、室温にて一夜撹
拌。不溶物を濾去後、濾液を減圧濃縮乾固。残
渣にエーテルを加え、不溶物を濾取すれば、Ｎ
―（オキサミルオキシ）サクシンイミドの粗体
332mgが白色粉末として得られる。 IRνKBr naxcm-1：3450，3340，1730 (b) 7β―〔DL―２―アミノ―２―（２―アミノ
チアゾール―４―イル）アセトアミド〕―３―
（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）
チオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
515mgを50％テトラヒドロフラン10mlに懸濁し、
氷冷下撹拌しつつトリエチルアミン0.15ml、次
いでＮ―（オキサミルオキシ）サクシンイミド
の粗体239mgを加えた後、同温度にて１時間撹
拌する。THFを減圧下に留去する。残つた水
層部に水を加えた後、酢酸エチルで抽出する。
水層部をとり、クエン酸酸性とした後、酢酸エ
チルで抽出。酢酸エチル部を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮乾固。残渣をエタノール
で洗つた後、メタノールとテトラヒドロフラン
の混液に溶解し、エーテルを加えて再沈澱さ
せ、沈澱物を濾取すれば、7β―〔DL―２―
｛（２―アミノ―１，２―ジオキソエチル）アミ
ノ｝―２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）アセトアミド〕―３―（１―メチル―1H
―テトラゾール―５―イル）チオメチル―３―
セフエム―４―カルボン酸を粉末として得る。 実施例 ４ 7β―〔DL―２―アミノ―２―（２―アミノチ
アゾール―４―イル）アセトアミド〕―３―（１
―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チオ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸967mgと
Ｎ，Ｎ―ジエチルオキサミルクロリド540mgを実
施例２と同様に反応させ、精製して7β―〔DL―
２―｛（２―ジエチルアミノ―１，２―ジオキソ
エチル）アミノ｝―２―（２―アミノチアゾール
―４―イル）アセトアミド〕―３―（１―メチル
―1H―テトラゾール―５―イル）チオメチル―
３―セフエム―４―カルボン酸を得た。 IRνKBr naxcm-1：1770 NMR（90MHz，DMSO―d6中δ値） 1.08（6H，ｍ，エチルのCH3） 3.33（4H，ｍ，エチルのCH2―） 3.66（2H，broad，２―Ｈ） 3.93（3H，ｓ，テトラゾール１―CH3） 4.30（2H，broad，―CH2―Ｓ―） 5.06（1H，ｍ，H6） 5.70（1H，ｍ，H7） 6.43（1H，ｓ，チアゾールH5） 元素分析 C21H26N10O6S3・2H2Oに対する 計算値 Ｃ 39.00，Ｈ 4.68，Ｎ 21.66 実測値 Ｃ 38.93，Ｈ 4.48，Ｎ 21.38 実施例 ５ (a) tert.―ブトキシカルボニルヒドラジン2.0ｇ
をテトラヒドロフラン10mlに溶解し、これに約
−10℃で撹拌下オキサリルクロリド16mlをテト
ラヒドロフラン50mlに溶解した溶液を加え、同
温度で20分撹拌。減圧濃縮乾固後残渣をテトラ
ヒドロフラン30mlに溶解した。7β―〔DL―２
―アミノ―２―（２―アミノチアゾール―４―
イル）アセトアミド〕―３―（１―メチル―
1H―テトラゾール―５―イル）チオメチル―
３―セフエム―４―カルボン酸2.9ｇを無水ア
セトニトリル100mlに懸濁しついでこれにＮ，
Ｏ―ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
6.0ｇを加えてトリメチルシリル化した。これ
に上記のテトラヒドロフラン溶液を−10℃で撹
拌下加え、同温度で1.5時間撹拌する。減圧濃
縮乾固後、残渣に水を加えて撹拌し、不溶物を
濾取すれば褐色粉末3.2ｇが得られる。この粉
末をシリカゲルのカラムクロマトグラフイーに
付し、クロロホルム：テトラヒドロフラン＝
１：１の溶媒で展開する。該当分画を捕集し、
減圧濃縮乾固すれば、7β―〔DL―２―｛（２―
tert―ブトキシカルボニルヒドラジノ―１，２
―ジオキソエチル）アミノ｝―２―（２―アミ
ノチアゾール―４―イル）アセトアミド〕―３
―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イ
ル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン
酸が得られる。 IRνKBr naxcm-1：1770，1680 NMR（90MHz，DMSO―d6中δ値） 1.43（9H，ｓ，（CH3）3C―） 3.73（2H，broad，２―Ｈ） 3.98（3H，ｓ、テトラゾール１―CH3） 4.33（2H，broad，―CH2S―） 5.10（1H，ｍ，H6） 5.45（1H，ｍ，グリシンのCH） 5.75（1H，mH7） 6.60（1H，ｓ，チアゾールのH5） 元素分析 C22H27N11O6S3に対して 計算値 Ｃ 39.46，Ｈ 4.06，Ｎ 23.01 実測値 Ｃ 39.85，Ｈ 4.30，Ｎ 22.61 (b) 酢酸55mlと濃塩酸５mlの混合溶媒に氷冷撹拌
下、7β―〔DL―２―｛（２―tert.―ブトキシカ
ルボニルヒドラジノ―１，２―ジオキソエチ
ル）アミノ｝―２―（２―アミノチアゾール―
４―イル）アセトアミド〕―３―（１―メチル
―1H―テトラゾール―５―イル）チオメチル
―３―セフエム―４―カルボン酸1.5ｇを加え、
同温度で２時間撹拌する。減圧濃縮乾固後、残
渣にエーテルを加え、濾取すれば粉末が得られ
る。得られた粉末をメタノールに溶解しエーテ
ルで再沈澱させる操作を繰り返して精製すれ
ば、7β―〔DL―２―｛（２―ヒドラジノ―１，
２―ジオキソエチル）アミノ｝―２―（２―ア
ミノチアゾール―４―イル）アセトアミド〕―
３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―
イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボ
ン酸・塩酸塩650mgが得られる。 IRνKBr naxcm-1：1770，1690，1630 NMR（90MHz，DMSO―d6中δ値） 3.75（2H，broad，２―Ｈ） 3.99（3H，ｓ，テトラゾール１―CH3） ４，35（2H，broad，―CH2―Ｓ） 5.15（1H，ｍ，H6） 5.60（2H，ｍ，H7とグリシンのCH） 6.91（1H，ｓ，チアゾールのH5） 元素分析 C17H19N11O6S3・HCl・H2Oに対して 計算値 Ｃ 32.72，Ｈ 3.55，Ｎ 24.69 実測値 Ｃ 33.05，Ｈ 3.72，Ｎ 24.29 実施例 ６ シユウ酸モノtert.ブチルエステル660mgをテト
ラヒドロフラン20mlに溶解し、氷冷撹拌下、ジサ
イクロヘキシルカルボジイミド945mgとＮ―ヒド
ロキシサクシンイミド530mgをテトラヒドロフラ
ン10mlに溶かした溶液を加え、同温度にて３時間
撹拌。不溶物を濾去し、透明濾液を得る。 7β―〔DL―２―アミノ―２―（２―アミノチ
アゾール―４―イル）アセトアミド〕―３―（１
―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チオ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸483mgを
50％テトラヒドロフラン15ml懸濁し、氷冷撹拌
下、トリエチルアミン0.2mlを加えて溶解し、次
いで上記の濾液を加える。反応液を氷冷下２時
間、次いで室温にて２時間撹拌。テトラヒドロフ
ランを減圧下に留去後、５％重曹水を加え、酢酸
エチルで洗浄。水層部をとり、クエン酸酸性とし
た後、酢酸エチルで抽出。抽出液を飽和食塩水で
洗い、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮乾固。残渣にエーテルを加え濾取すれば、淡
黄色粉末を得る。これをテトラヒドロフランに溶
解し、エーテルを加えて再沈澱させて精製すれ
ば、無色粉末の7β―〔DL―２―｛（２―tert.―ブ
トキシ―１，２―ジオキソエチル）アミノ｝―２
―（２―アミノチアゾール―４―イル）アセトア
ミド〕―３―（１―メチル―1H―テトラゾール
―５―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カ
ルボン酸264mgを得る。 IRνKBr naxcm-1：1760，1680 NMR（90MHz，DMSO―d6中δ値） 1.50（9H，ｓ，
【式】）
3.97（3H，ｓ，テトラゾール１―CH3）
元素分析 C21H25N9O7S3・H2Oに対して
計算値 Ｃ 40.19，Ｈ 4.01，Ｎ 20.08
実測値 Ｃ 39.88，Ｈ 4.10，Ｎ 19.90
実施例 ７
トリフロロ酢酸５mlとアニソール１mlの混液に
氷冷撹拌中7β―〔DL―２―｛（２―tert.―ブトキ
シ―１，２―ジオキソエチル）アミノ｝―２―
（２―アミノチアゾール―４―イル）アセトアミ
ド〕―３―（１―メチル―1H―テトラゾール―
５―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カル
ボン酸210mgを加え、２時間撹拌。減圧濃縮乾固
後、残渣にエーテルを加え、濾取して淡褐色粉末
を得る。これに水を加え、５％重曹水を加えてPH
８となし、酢酸エチルで洗滌。水層を10％クエン
酸で酸性となし、不溶物を濾去後、濾液をアンバ
ーライトXADのカラムに付し、５％テトラヒ
ドロフランで展開し、該当分画を捕集後、減圧濃
縮乾固。残渣に酢酸エチルを加えて濾取すれば、
7β―〔DL―２―｛（２―ハイドロキシ―１，２―
ジオキソエチル）アミノ｝―２―（２―アミノチ
アゾール―４―イル）アセトアミド〕―３―（１
―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チオ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸114mgを
白色粉末として得る。 IRνKBr naxcm-1：1765，1650 NMR（90MHz，DMSO―d6中δ値） 3.94（3H，ｓ，テトラゾール１―CH3） 4.30（2H，ｓ，Ｓ―CH2―テトラゾール） 6.42，6.57（合せて1H，チアゾール５―Ｈ） 元素分析 C17H17O7N9S3・H2Oに対して 計算値 Ｃ 35.59，Ｈ 3.34，Ｎ 21.98 実測値 Ｃ 35.90，Ｈ 3.60，Ｎ 21.68
氷冷撹拌中7β―〔DL―２―｛（２―tert.―ブトキ
シ―１，２―ジオキソエチル）アミノ｝―２―
（２―アミノチアゾール―４―イル）アセトアミ
ド〕―３―（１―メチル―1H―テトラゾール―
５―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カル
ボン酸210mgを加え、２時間撹拌。減圧濃縮乾固
後、残渣にエーテルを加え、濾取して淡褐色粉末
を得る。これに水を加え、５％重曹水を加えてPH
８となし、酢酸エチルで洗滌。水層を10％クエン
酸で酸性となし、不溶物を濾去後、濾液をアンバ
ーライトXADのカラムに付し、５％テトラヒ
ドロフランで展開し、該当分画を捕集後、減圧濃
縮乾固。残渣に酢酸エチルを加えて濾取すれば、
7β―〔DL―２―｛（２―ハイドロキシ―１，２―
ジオキソエチル）アミノ｝―２―（２―アミノチ
アゾール―４―イル）アセトアミド〕―３―（１
―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チオ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸114mgを
白色粉末として得る。 IRνKBr naxcm-1：1765，1650 NMR（90MHz，DMSO―d6中δ値） 3.94（3H，ｓ，テトラゾール１―CH3） 4.30（2H，ｓ，Ｓ―CH2―テトラゾール） 6.42，6.57（合せて1H，チアゾール５―Ｈ） 元素分析 C17H17O7N9S3・H2Oに対して 計算値 Ｃ 35.59，Ｈ 3.34，Ｎ 21.98 実測値 Ｃ 35.90，Ｈ 3.60，Ｎ 21.68
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 で表わされるセフアロスポリン誘導体またはその
塩。但し、R1はハイドロキシ、アルキルオキシ、
アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒ
ドラジノ、アルキルヒドラジノまたはジアルキル
ヒドラジノを示す。R2は１―メチル―1H―テト
ラゾール―５―イル基を示す。 ２ 7β―〔DL―２―｛（２―エトキシ―１，２―
ジオキソエチル）アミノ｝―２―（２―アミノチ
アゾール―４―イル）アセトアミド〕―３―（１
―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チオ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸またはそ
の塩である特許請求の範囲第１項の化合物。 ３ 7β―〔DL―２―｛（２―アミノ―１，２―ジ
オキソエチル）アミノ｝―２―（２―アミノチア
ゾール―４―イル）アセトアミド〕―３―（１―
メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チオメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸またはその
塩である特許請求の範囲第１項の化合物。 ４ 7β―〔DL―２―｛（２―ジエチルアミノ―
１，２―ジオキソエチル）アミノ｝―２―（２―
アミノチアゾール―４―イル）アセトアミド〕―
３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イ
ル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
またはその塩である特許請求の範囲第１項の化合
物。 ５ 7β―〔DL―２―｛（２―ヒドラジノ―１，２
―ジオキソエチル）アミノ｝―２―（２―アミノ
チアゾール―４―イル）アセトアミド〕―３―
（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チ
オメチル―３―セフエム―４―カルボン酸または
その塩である特許請求の範囲第１項の化合物。 ６ 7β―〔DL―２―｛（２―tert.―ブトキシ―
１，２―ジオキソエチル）アミノ｝―２―（２―
アミノチアゾール―４―イル）アセトアミド〕―
３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イ
ル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
またはその塩である特許請求の範囲第１項の化合
物。 ７ 7β―〔DL―２―｛（２―ハイドロキシ―１，
２―ジオキソエチル）アミノ｝―２―（２―アミ
ノチアゾール―４―イル）アセトアミド〕―３―
（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チ
オメチル―３―セフエム―４―カルボン酸または
その塩である特許請求の範囲第１項の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55178325A JPS57102893A (en) | 1980-12-17 | 1980-12-17 | Cephalosporin derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55178325A JPS57102893A (en) | 1980-12-17 | 1980-12-17 | Cephalosporin derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57102893A JPS57102893A (en) | 1982-06-26 |
| JPH0128038B2 true JPH0128038B2 (ja) | 1989-05-31 |
Family
ID=16046505
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP55178325A Granted JPS57102893A (en) | 1980-12-17 | 1980-12-17 | Cephalosporin derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57102893A (ja) |
-
1980
- 1980-12-17 JP JP55178325A patent/JPS57102893A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57102893A (en) | 1982-06-26 |
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