JPH0233716B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は式： （式中、Ｘは水素、塩素、臭素またはヨウ素原子
または水酸（OH）基である）を有するキヌクリ
ジン誘導体の新規製造法に関する。 式（）の化合物は公知の生成物であり、特に
医薬品製造のための中間生成物として使用できる
（例えば、フランス特許第2034605号および第
2052991号明細書参照）。これらはシー・エー・グ
ロブ（C.A.GROB）およびイー・レンク
（RENK）（Helvetica Chimica Acta，1954，37
巻．1689―1698頁）により３―キヌクリジンから
出発して最低６段階を含む方法により製造され。
この方法は概略次のように示すことができる： 本発明方法は (イ) 適当な溶媒中、触媒量の遷移金属ハロゲン化
物の存在下、式： を有する３―メチレンキヌクリジンを水素化ア
ルミニウムと、少なくとも0.6に等しいモル比 水素化アルミニウム／３―メチレンキヌクリジン で反応させ、 (ロ) 段階(イ)で生じた生成物をエステルとその場で
反応させ、 (ハ) 段階(ロ)で生じた生成物を原子または基Ｘ（Ｘ
は式（）で示した意味をもつ）を生じうる求
電子性反応体とその場で反応させることからな
る。 段階(イ)で用いることのできる溶媒は、例えばテ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタン（または、
エチレングリコールのジメチルエーテル）、ジグ
リム、トリグリム、上記化合物の混合物、および
これら化合物と芳香族炭化水素、例えばベンゼン
またはトルエンとの、高々50容量％の芳香族炭化
水素を含む混合物でよい。段階(イ)で用いることの
できる遷移金属のハロゲン化物は、特に四塩化チ
タン、四塩化ジルコニウム、塩化コバルトおよび
塩化ニツケルである。段階(イ)で用いることのでき
る水素化アルミニウムは、特に水素化アルミニウ
ムリチウム、LiAlH₄および水素化ビス（２―メ
トキシエトキシ）アルミニウムである。段階(イ)は
室温（15℃から25℃まで）と溶媒の沸点との間の
温度で行なう。なるべくは室温で行なうのがよ
い。段階(イ)においてLiAlH₄を水素化アルミニウ
ムとして使用しそしてTiCl₄を遷移金属のハロゲ
ン化物として使用する場合、操作はなるべくはモ
ル比LiAlH₄／３―メチレンキヌクリジン1.2から1.3で、 またモル比LiAlH₄／TiCl₄10と25との間、そして特に約 17で行なうのがよい。これら条件下でテトラヒド
ロフラン（またはジメトキシエタン）５容量部当
りトルエン３容量部を含むトルエン―テトラヒド
ロフラン（またはジメトキシエタン）の混合物の
溶媒中室温で操作すると、段階(イ)は反応媒質を24
時間かきまぜた後で完了する。 段階(ロ)で用いることのできるエステルは、特に
１から６炭素原子を有する飽和脂肪族アルコール
と１から６炭素原子を有する飽和脂肪族モノカル
ボン酸とのエステルで、更に詳しくいえば酢酸エ
チルおよびギ酸メチルである。段階(ロ)はなるべく
は−５℃と室温との間の温度で行なうのがよい。 段階(ハ)で使用できる求電子反応体には次のもの
がある： 塩素原子を生成しうる反応体として： 塩素、塩化銅（塩化第二銅）またはＮ―クロロ
スクシンイミド、 臭素原子を生成しうる反応体として： 臭素、臭化銅、Ｎ―ブロモスクシンイミドおよ
びジブロモヒダントイン。 ヨウ素原子を生成しうる反応体として：ヨウ
素、水素原子を生成しうる反応体として：水、 水酸基を生成しうる反応体として： 過酸化水素および有機ヒドロペルオキシド（例
えば、tert―ブチルヒドロペルオキシド）。 段階(ハ)で用いられる温度条件は含まれる求電子
反応体の関数である。下記の表は上に引用された
求電子反応体の若干に対して使用できる温度条件
を示している。

【表】 本発明に係る方法において、出発生成物として
使用する３―メチレンキヌクリジンは、特に３―
キヌクリジノンに対する臭化トリフエニルメチル
―ホスホニウムの作用によつて製造できる公知の
化合物である（ウイテイツヒ反応）。それ故に、
本発明による方法は３―キヌクリジンから式
（）を有する化合物を僅か４段階でそして生じ
た中間生成物の単離を必要とすることなく得るこ
とを可能にする。 下記の例は本発明を説明するものであるが、こ
れに制限はされない。 例 １ ３―クロロメチルキヌクリジンの製造 (イ) 窒素雰囲気下におかれ20℃の温度に保たれた
テトラヒドロフラン50cm³中水素化アルミニウム
リチウム3.8ｇ（0.1モル）の懸濁液へ、トルエ
ン300cm³中３―メチレンキヌクリジン9.8ｇ
（0.08モル）の溶液をかきまぜながら加える。
反応媒質を15分間かきまぜ後、温度を15℃付近
に保ちつつ四塩化チタン0.6cm³を加える。次に
得られた黒色懸濁液を室温で24時間かきまぜ
る。この時間後反応媒質はもはや、ガスクロマ
トグラフイーを用いて行なわれるチエツクによ
り示される通り、３―メチレンキヌクリジンを
含まない。 (ロ) 上記段階(イ)の終りで得られた懸濁液を−５℃
に冷却する。次に、温度を５℃以下に保ちつ
つ、17ｇ（0.19モル）の無水酢酸エチルを滴加
し、懸濁液を室温で１時間かきまぜる。 (ハ) 上記の段階(ロ)の終りで得た懸濁液を−５℃に
冷却し、次に媒質温度を０℃以下に保ちつつ、
塩素気流を反応媒質中にゆつくり通じる。反応
媒質は次第に脱色する。23ｇ（0.32モル）の塩
素が吸収されたとき、塩素の導入を中止する。
次に反応媒質を０℃で１時間かきまぜ下に保
ち、次に温度が５℃を越えないようにして、塩
酸のＮ水溶液100cm³をゆつくり加える。かきま
ぜ後、水相をデカンテーシヨンし、各回40cm³の
トルエンを用いて二回洗浄し、次に０℃に冷却
し、水酸化ナトリウムの30％水溶液150cm³の添
加によりアルカリ性とする。生じた生成物を各
回30cm³のトルエンを用いて三回抽出する。トル
エン相を集め、15cm³の水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、イソプロパノール中塩酸溶液
（約5N）30cm³を加える。得られた結晶を濾過
し、アセトンで洗浄する。この方法で、３―ク
ロロメチルキヌクリジンの塩酸塩11.7ｇ（これ
は、用いた３―メチレンキヌクリジンに基づき
計算して75％の収率に相当する）が得られる。
このものは265℃で昇華する。 例 ２ ３―ブロモメチルキヌクリジンの製造 (イ) 例１の段階(イ)と同様にして、テトラヒドロフ
ラン75cm³中水素化アルミニウムリチウム5.7ｇ、
トルエン45cm³中３―メチレンキヌクリジン14.7
ｇ（0.119モル）および四塩化チタン0.9cm³から
出発して操作を行なう。 (ロ) 段階(イ)の終りで得られた懸濁液へ、媒質温度
を約０℃に保ちつつ無水酢酸エチル30mlを加え
る。次に反応媒質を室温で１時間かきまぜる。 (ハ) 上の段階(ロ)の終りで得た反応媒質を−50℃に
冷却し、次に媒質の温度を＋５℃以下に保ちつ
つ22.2ｇ（0.139モル）の臭素を加える。次に、
反応媒質を室温で４時間かきまぜる。次に、媒
質の温度を10℃と15℃との間に保ちつつ水5.7
ml、水酸化ナトリウムの20％水溶液4.5mlおよ
び水19.8mlを順次加える。得られた沈澱を濾過
し、トルエンで洗浄する。濾液および沈澱の洗
浄に用いたトルエンを集め、媒質のPHが１の値
に達するまでエタノール中塩酸の溶液を加え
る。次に、媒質を減圧下での蒸留により濃縮
し、残留物をアセトン100mlにとる。得られた
結晶を濾別する。このようにして、３―ブロモ
メチルキヌクリジン塩酸塩（これは264〜266℃
で融ける）19ｇを用いた３―メチレンキヌクリ
ジンに基づき計算して66.6％の収率に相当す
る）が得られる。 例 ３ ３―ヨードメチルキヌクリジンの製造 (イ) 例２の段階(イ)と同様にして操作を行なう。 (ロ) 例２の段階(ロ)と同様にして操作を行なう。 (ハ) 段階(ロ)の終りで得た反応媒質を−５℃に冷却
し、次に媒質の温度を０℃と＋５℃との間に保
ちつつ、トルエン300ml中に溶解としたヨウ素
35.5ｇ（0.14モル）を加える。次に反応媒質を
室温で４時間かきまぜる。 次に反応媒質を例２の(ハ)の部分に示されたよ
うに処理する。３―ヨードメチルキヌクリジン
の塩酸塩17ｇ（用いた３―メチレンキヌクリジ
ンに基づき計算して50％の収率に相当する）が
得られ、このものは196〜198℃で分解を伴ない
融ける。 例 ４ ３―ヒドロキシメチルキヌクリジンの製造 (イ) テトラヒドロフラン60cm³中水素化アルミニウ
ムリチウム4.8ｇ、トルエン40cm³中３―メチレ
ンキヌクリジン12.3ｇ（0.1モル）および四塩
化チタン0.75cm³から出発して例１の段階(イ)と同
様にして操作を行なう。 (ロ) 例２の段階(ロ)と同様にして操作を行なう。 (ハ) 段階(ロ)の終りで得られた反応媒質を−60℃に
冷却し、窒素気流下に置き、媒質の温度を−50
℃以下に保ちつつ過酸化水素の30％水溶液13ｇ
（あるいは過酸化水素0.115モル）を滴下する。
次に反応媒質を−60℃に１時間保つ。次に、ソ
ーダ灰汁80cm³を媒質に加え、媒質の温度を約20
℃に高め、次に媒質を各回80cm³のジエチルオキ
シドを用いて四回抽出する。ジエチルオキシド
相を集め、乾燥し、溶媒を蒸留により除く。得
られた残留物を石油80cm³にとる。得られた結晶
を濾別し、P₂O₅存在下に真空で乾燥する。59
℃で融ける３―ヒドロキシメチルキヌクリジン
4.5ｇ（用いた３―メチレンキヌクリジンに基
づき計算して32.6％の収率に相当する）を得
る。 例 ５ ３―ヒドロキシメチルキヌクリジンの製造 (イ) テトラヒドロフラン600cm³中水素化アルミニ
ウムリチウム48ｇ、トルエン400cm³中３―メチ
レンキヌクリジン123ｇ（１モル）、および四塩
化チタン7.5cm³から出発して例１の段階(イ)と同
様に操作を行なう。 (ロ) 段階(イ)の終りで得られた懸濁液へ、媒質の温
度を約０℃に保ちつつ無水酢酸エチル300mlを
加える。添加終了後、反応媒質を室温で１時間
かきまぜる。 (ハ) 段階(ロ)の終りで得た媒質を約−60℃に冷却
し、tert―ブチルヒドロペルオキシド95ｇ
（1.05モル）をゆつくり加える。次に、反応媒
質を室温で17時間かきまぜる。 次に、媒質を窒素雰囲気下で０℃から＋10℃
までの温度に保ちつつ、水32ml、水酸化ナトリ
ウムの30％水溶液67mlそして最後に水85mlを順
次加える。得られた沈澱を濾過し、トルエンで
洗浄する。濾液および沈澱の洗浄に用いたトル
エンを集め、減圧下の蒸留により濃縮する。残
留物を300mlのジ―イソプロピルエーテルで溶
かす。得られた結晶を濾別する。３―ヒドロキ
シメチルキヌクリジン63ｇ（用いた３―メチレ
ンキヌクリジンに基づき計算して45％の収率に
相当）が得られる。 例 ６ ３―メチルキヌクリジンの製造 (イ) テトラヒドロフラン60ml中水素化アルミニウ
ムリチウム4.7ｇ、トルエン40ml中３―メチレ
ンキヌクリジン12.3ｇ、および四塩化チタン
0.7mlから出発して例１の段階(イ)と同様に操作
を行なう。 (ロ) 段階(イ)の終りで得た懸濁系へ、媒質の温度を
約０℃に保ちつつ無水酢酸エチル25mlを加え、
懸濁系を室温で１時間かきまぜる。 (ハ) 段階(ロ)の終りで得た反応媒質を約０℃に冷却
し、次に水酸化ナトリウムの30％水溶液5.5ml
そして次に水8.5mlをゆつくり加える。次に反
応媒質を室温で30分間かきまぜる。得られた白
色沈澱を濾過し、トルエン30mlで洗浄する。濾
液および沈澱の洗浄に用いたトルエンを集め、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に、媒質の温度
を０℃と＋５℃との間に保ちつつ、媒質のPHが
１の値に達するまで、エタノール中塩酸溶液を
ゆつくり加える。次に、媒質を減圧蒸留により
濃縮する。得られた残留物をアセトン80mlにと
る。生じた結晶を濾別する。このようにして、
３―メチルキヌクリジンの塩酸塩11.4ｇ（これ
は用いた３―メチレンキヌクリジンに基づき計
算して91％の収率に相当する）が得られる。 例 ７ ３―クロロメチルキヌクリジンの製造 (イ) テトラヒドロフラン60ml中水素化アルミニウ
ムリチウム4.7ｇ、トルエン40cm³中３―メチレ
ンキヌクリジン12.3ｇ（0.1モル）および四塩
化チタン0.7mlから出発して例１の段階(イ)と同
様に操作を行なう。 (ロ) 例６の段階(ロ)と同様に操作を行なう。 (ハ) 段階(ロ)の終りで得た媒質を０℃から−５℃ま
での温度に冷却し、媒質の温度を添加の間＋５
℃以下に保ちつつ、塩化銅27ｇ（0.2モル）を
ゆつくり加える。次に、反応媒質を室温で１時
間かきまぜる。約10℃に冷却しつつ水15mlおよ
び37％濃塩酸水溶液25mlを加える。生じた塩化
第１銅の沈澱を濾別し、10mlの水で洗う。有機
相をデカンテーシヨンにより除き、水相を集め
水酸化ナトリウムの32％水溶液の添加により水
性媒質のPHが約14になるまでアルカリ性にす
る。このアルカリ性にする間媒質の温度を10℃
と20℃との間に保つ。 次に水性媒質を各回40mlのトルエンを用いて
３回抽出する。集めたトルエン相を20mlの水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、イソプロ
パノール中5N塩酸溶液40cm³を加える。生じた
結晶を濾過しアセトンで洗浄する。このように
して、３―クロロメチルキヌクリジンの塩酸塩
12.5ｇ（用いた３―メチレンキヌクリジンに基
づき計算して64％の収率に相当）が得られる。 例 ８ ３―クロロメチルキヌクリジンの製造 (イ) テトラヒドロフラン50ml中の水素化アルミニ
ウムリチウム2.28ｇ、３―メチレンキヌクリジ
ン6.15ｇ（0.05モル）および四塩化ジルコニウ
ム0.7ｇ（四塩化チタン0.6mlの代り）から出発
して例１の段階(イ)と同様に操作を行なう。 (ロ) 例６の段階(ロ)と同様に操作を行なう。 (ハ) 塩化銅27ｇの代りに塩化銅13.5ｇ（0.1モル）
を用いて例７の段階(ハ)と同様に操作を行なう。 例７で説明したように操作を仕上げる。この
ようにして３―クロロメチルキヌクリジンの塩
酸塩4.68ｇ（用いた３―メチレンキヌクリジン
に基づき計算して48％の収率に相当する）が得
られる。 例 ９ ３―メチルキヌクリジンの製造 (イ) 窒素雰囲気下に置き温度を０℃に保つたテト
ラヒドロフラン120cm³へトルエン中の溶液の形
の水素化ビス（２―メトキシエトキシ）アルミ
ニウムナトリウム34.6ｇ（0.12モル）を適加す
る。次にかきまぜながら３―メチレンキヌクリ
ジン12.3ｇを加え、そして温度を０℃に保ちつ
つ四塩化チタン0.9mlを加える。 次に反応媒質の温度を室温まで高め、反応媒
質を48時間かきまぜる。 (ロ) 操作を例６の段階(ロ)と同様に行なう。 (ハ) 操作を例６の段階(ハ)と同様に行なう。 最後に３―メチルキヌクリジン塩酸塩と３―
メチレンキヌクリジン塩酸塩との結晶の混合物
６ｇが得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中、Ｘは水素、塩素、臭素またはヨウ素原子
   あるいは水酸基である）を有する化合物の製造法
   において、 (イ) 式： の３―メチレンキヌクリジンを、適当な溶媒中
   触媒量の遷移金属ハロゲン化物の存在下に、水
   素化アルミニウムと少なくとも0.6のモル比 水素化アルミニウム／３―メチレンキヌクリジン で反応させ、 (ロ) エステルを段階(イ)で生じた生成物とその場で
   反応させ、 (ハ) 段階(ロ)で生じた生成物を原子または基Ｘ（Ｘ
   は式（）で示した意味をもつ）を生じうる求
   電子反応体とその場で反応させることを特徴と
   する、上記方法。 ２ 段階(イ)で用いる溶媒がテトラヒドロフラン、
   ジメトキシエタン、ジグリム、トリグリム、これ
   ら化合物の混合物、あるいはこれら化合物と芳香
   族炭化水素との混合物（芳香族炭化水素高々50容
   量％を含む）であることを特徴とする。特許請求
   の範囲第１項記載の方法。 ３ 段階(イ)において、四塩化チタン、四塩化ジル
   コニウム、塩化コバルトまたは塩化ニツケルを遷
   移金属ハロゲン化物として使用し、そして水素化
   アルミニウムリチウムまたは水素化ビス（２―メ
   トキシエトキシ）アルミニウムを水素化アルミニ
   ウムとして使用することを特徴とする、特許請求
   の範囲第１項または第２項に記載の方法。 ４ 段階(イ)において、水素化アルミニウムとして
   水素化アルミニウムリチウムを使用し、遷移金属
   ハロゲン化物として四塩化チタンを使用し、そし
   て操作をLiAlH₄／３―メチレンキヌクリジンのモル比1.
   2 から1.3までを、またLiAlH₄／TiCl₄のモル比10と25と の間を用いて行なうことを特徴とする、特許請求
   の範囲第３項記載の方法。 ５ １から６炭素原子までを有する飽和脂肪族ア
   ルコールと１から６炭素原子までを有する飽和脂
   肪族モノカルボン酸とのエステルを段階(ロ)におけ
   るエステルとして用いることを特徴とする、特許
   請求の範囲第１項から第４項までのいずれか１項
   に記載の方法。 ６ 酢酸エチルまたはギ酸メチルを段階(ロ)におけ
   るエステルとして用いることを特徴とする、特許
   請求の範囲第５項記載の方法。 ７ 段階(ハ)における求電子反応体を塩素、塩化
   銅、Ｎ―クロロスクシンイミド、臭素、臭化銅、
   Ｎ―ブロモスクシンイミド、ジブロモヒダントイ
   ン、ヨウ素、水、過酸化水素および有機ヒドロペ
   ルオキシドから選ぶことを特徴とする、特許請求
   の範囲第１項から第６項までのいずれか１項に記
   載の方法。 ８ 段階(ハ)における求電子試薬が塩素であり、そ
   して段階(ハ)を０℃から−５℃までの範囲内の温度
   で行なうことを特徴とする、３―クロロメチルキ
   ヌクリジンを製造するための特許請求の範囲第７
   項記載の方法。 ９ 段階(ハ)における求電子試薬が臭素であり、そ
   して段階(ハ)を−５℃から室温までの範囲内の温度
   で行なうことを特徴とする、３―ブロモメチルキ
   ヌクリジンを製造するための特許請求の範囲第７
   項記載の方法。 １０ 段階(ハ)における求電子試薬がヨウ素であ
   り、そして段階(ハ)を−５℃から室温までの範囲内
   の温度で行なうことを特徴とする、３―ヨードメ
   チルキヌクリジンを製造するための特許請求の範
   囲第７項記載の方法。 １１ 段階(ハ)における求電子試薬が過酸化水素で
   あり、そして段階(ハ)を−60℃から−50℃までの範
   囲内の温度で行なうことを特徴とする、３―ヒド
   ロキシメチルキヌクリジンを製造するための特許
   請求の範囲第７項記載の方法。 １２ 段階(ハ)における求電子試薬がtert―ブチル
   ヒドロペルオキシドであり、そして段階(ハ)を−60
   ℃から室温までの範囲内の温度で行なうことを特
   徴とする、３―ヒドロキシメチルキヌクリジンの
   製造のための特許請求の範囲第７項記載の方法。 １３ 段階(ハ)における求電子試薬が水であり、そ
   して段階(ハ)を０℃から室温までの範囲内の温度で
   行なうことを特徴とする、３―メチルキヌクリジ
   ンを製造するための特許請求の範囲第７項記載の
   方法。 １４ 段階(ハ)における求電子試薬が塩化銅であ
   り、そして段階(ハ)を−５℃から室温までの範囲内
   の温度で行なうことを特徴とする、３―クロロメ
   チルキヌクリジン製造のための特許請求の範囲第
   ７項記載の方法。