JPH0155269B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸ジエステル誘導体又はその酸付加
塩の製造法に関する。更に詳細には本発明は、血
圧降下作用、血管拡張作用等の優れた薬理作用を
有しかつそれらの作用持続時間が長い新規な１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジ
エステル誘導体又はその酸付加塩の製造法に関す
る。 従来技術 従来、血圧降下作用、血管拡張作用等の薬理作
用を有する化合物として、式 で表わされる４−（０−ニトロフエニル）−２，６
−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸ジメチルエステル（以下ニフエジ
ピンと略す）が知られている。ニフエジピンは血
圧降下作用等の優れた薬理作用を有する化合物で
あるが、その持続時間が短時間であるという難点
を有している。 持続時間の長い血圧降下作用等の薬理作用を有
する化合物を得ることを目的として、多くのニフ
エジピン誘導体が研究されている。例えば特公昭
56−6417号公報には、ニフエジピンの３位又は５
位がアミノアルキルエステルに変換された４−
（ｍ−ニトロフエニル）−２，６−ジメチル−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
３−メチルエステル−５−β−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）エチルエステル塩酸塩（以下
ニカルジピンと略す）が報告されている。また特
開昭55−9083号公報には、ニフエジピンの４位の
2′−ニトロフエニル基を、2′，3′−ジハロゲン置
換フエニル基に変換したニフエジピン誘導体が報
告されている。 しかしながらこれらの化合物は、優れた薬理作
用を有する化合物ではあるが、その持続作用にお
いて十分に満足し得るものではない。 更に、文献Arzneim.−Forsch.−29、226
（1979）には、ニフエジピンの４位の2′−ニトロ
フエニル基が、2′−ニトロ−4′−メトキシフエニ
ル基、2′−ニトロ−4′−クロルフエニル基等のジ
置換フエニル基に変換されたニフエジピン誘導体
が記載されており、これらのニフエジピン誘導体
は、ニフエジピンに比べて、冠血管拡張作用が同
等もしくは減弱したものであることが報告されて
いる。 発明の目的 本発明者らは、ニフエジピン誘導体である１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジ
エステル誘導体の構造と活性について詳細に検討
した結果、ニフエジピンの４位のフエニル基を
2′，3′−ジ置換フエニル基に変換し、更に３位又
は５位のエチルエステル基をアミノアルキル基に
変換した１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸ジエステル誘導体が強力な血圧降下作
用等の薬理作用を有し、かつその薬理作用の持続
時間が著しく長いことを見出し本発明に到達した
ものである。 しかして本発明の目的は、血圧降下作用等の優
れた薬理作用を有し、かつその持続時間が長い新
規な１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸ジエステル誘導体又はその酸付加塩の製造
法を提供することにある。 発明の構成及び効果 本発明で提供される新規な１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体
は下記式[] 〔式中、R¹はメチル基、R²は非置換のベンジル
基、R³はメチル基、Ａはエチレン基又は２，２
−ジメチルトリメチレン基、Ｘ、Ｙは同一もしく
は異なりハロゲン原子又はニトロ基を表わす。〕 で表わされる。該１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体は、その
４位に2′，3′−ジ置換フエニル基を有し、かつそ
の５位にアミノアルキルエステル基を有するもの
であり、従来、文献に具体的に開示されていない
新規化合物であつて、持続時間の長い血圧降下作
用等の薬理作用を有するものである。 上記式[]において、Ｘ、Ｙは同一もしくは異
なりハロゲン原子又はニトロ基である。ハロゲン
原子としてはフツ素原子、塩素原子が好ましい。 本発明の１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエステル誘導体は酸付加塩であつ
てもよく、かかる酸としては、例えば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸；酢酸、プロ
ピオン酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸など
の有機カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸などの有機スルホン酸が挙げられる。 本発明の１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエステル誘導体の好ましい例を挙
げれば次のとおりである。 ２，６−ジメチル−４−（2′，3′−ジクロルフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−［２−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］エ
ステル、 ２，６−ジメチル−４−（2′−クロル−3′−ニ
トロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル］エステル、 ２，６−ジメチル−４−（2′−ブロモ−3′−ニ
トロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル］エステル、 ２，６−ジメチル−４−（2′−フルオロ−3′−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル］エステル、 ２，６−ジメチル−４−（3′−クロロ−2′−フ
ルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル］エステル、 ２，６−ジメチル−４−（3′−クロル−2′−ニ
トロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル］エステル、 ２，６−ジメチル−４−（2′−クロル−3′−フ
ルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル］エステル、 ２，６−ジメチル−４−（3′−クロル−2′−ニ
トロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
［（２，２−ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）エチル］エステル、 ２，６−ジメチル−４−（2′−クロル−3′−ニ
トロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
［（２，２−ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）プロピル］エステル、 ２，６−ジメチル−４−（2′−フルオロ−3′−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチル−５−［（２，
２−ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）プロピル］エステル、 本発明の１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエステル誘導体は、下記式[] ［式中、Ｘ、Ｙは上記定義に同じである。］ で表わされるアルデヒド化合物と下記式[] ［式中、Ａ、R²、R³は上記定義に同じである。］ で表わされるアセト酢酸エステル化合物及び下記
式[] ［式中、R¹は上記定義に同じである。］ で表わされる３−アミノクロトン酸エステル化合
物とを反応せしめ、必要に応じて塩生成反応に付
すことによつて製造される。 上記式[]のアルデヒド化合物を得るには、下
記式[] ［式中、Ｘ、Ｙは上記定義に同じ、R⁴はメチル、
ヒドロキシメチルを表わす。］ を、公知の酸化剤の存在下に酸化して容易に製造
することができる。酸化剤としては、クロム、
銀、セレン等の元素を含む酸化剤が挙げられる。 上記式[]のアセト酢酸エステル化合物、上記
式[]の３−アミノクロトン酸エステル化合物
は、公知の方法で容易に製造することができる
［M.Iwanamiら、chem.pharm.Bull.27巻1426
（1979）］。 上記のアルデヒド化合物、アセト酢酸エステル
化合物、３−アミノクロトン酸エステル化合物を
反応せしめるに際しては、これらを例えば、無溶
媒であるいはエタノール、プロパノール、イソプ
ロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール等
の低級アルコール類；クロロホルム、ジクロルエ
タン、トルクロルエタン等のハロゲン化炭化水
素；ベンゼン、ピリジン等の芳香族化合物等の有
機溶媒中で、30〜180℃、好ましくは50〜150℃
で、通常２〜24時間加熱反応を行う。 アルデヒド化合物、アセト酢酸エステル化合
物、２−アミノクロトン酸エステル化合物の使用
量は、アルデヒド化合物１当量に対して、それぞ
れ0.8〜1.5および0.8〜1.5当量用いることができ
る。 本発明の１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエステル誘導体は、優れた血圧降
下作用等の薬理作用を有し、かつその持続時間も
長く、例えば、狭心症、脳血流、循環障害改善、
高血圧症、虚血性心疾患等の循環器系疾患の治療
剤として有効である。また本発明の化合物は水に
易溶性であるため注射剤として使用することがで
き、他方、経口投与した場合には腸粘膜より徐々
に吸収される傾向を示す。 本発明の１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエステル誘導体は経口的に、ある
いは皮下、筋肉内、静脈内、経皮、直腸内等の非
経口的に投与される。経口投与の剤型としては、
例えば錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁
剤、カプセル剤などが挙げられる。 錠剤の形態にするには、例えば乳糖、デンプ
ン、結晶セルロースなどの賦形剤；カルボキシメ
チルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル
ピロリドンなどの結合剤；アルギン酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ムなどの崩壊剤等を用いて通常の方法により成形
することができる。 丸剤、散剤、顆粒剤も同様に上記の賦形剤等を
用いて通常の方法によつて成形することができ
る。 液剤、懸濁剤は、例えばトリカプリリン、トリ
アセチンなどのグリセリンエステル類、エタノー
ル等のアルコール類などを用いて通常の方法によ
つて成形される。カプセル剤は顆粒剤、散剤ある
いは液剤などをゼラチンなどのカプセルに充填す
ることによつて成形される。 皮下、筋肉内、静脈内投与の剤型としては、水
性あるいは非水性溶液剤、懸濁剤などの形態にあ
る注射剤がある。非水溶性溶液剤、懸濁剤は、例
えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、オリーブ油、オレイン酸エチルなどが用い
られ、これらに必要に応じて防腐剤、安定剤など
が添加される。注射剤はバクテリア保留フイルタ
ーをとおす濾過、殺菌剤の配合等の処理を適宜行
うことによつて無菌化される。 経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤、クリ
ーム剤などが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油、オリ
ーブ油などの脂肪油；ワセリン等を用いて、クリ
ーム剤は脂肪油；ジエチレングリコール、ソルビ
タンモノ脂肪酸エステルなどの乳化剤等を用いて
通常の方法によつて成形される。 直腸投与のためには、ゼラチンソフトカプセル
などの通常の坐剤が用いられる。 本発明の１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエステル誘導体の投与量は、患者
の年齢、性別、疾患の程度、剤型などによつて異
なるが、通常0.01〜10／mg／Kg／日、好ましくは
0.05〜５／mg／Kg／日である。 以下本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 参考例 １ ２−フルオロ−３−ニトロ−トルエン3.0ｇを
氷冷した無水酢酸20mlに加え、濃硫酸４mlを滴下
した。温度を10℃以下に保ちながら、無水酢酸20
mlにとかした三酸化クロム５ｇを約１時間で添加
した。２時間撹拌後、150mlの氷中にあけ、生成
した沈澱物を濾別し、得られた固体を２％重曹水
で洗浄した。得られた固体にジオキサン10ml、水
４ml、濃硫酸0.4mlを加え、30分加熱還流した。 溶媒を除去、濃縮したのちCH₂Cl₂で抽出し、
有機層を分取、水洗、乾燥した。溶媒を除去する
と目的とする２−フルオロ−３−ニトロベンズア
ルデヒド3.0ｇが得られた。 m.p.46−47゜ IR（KBr）υ^cm-1 _nax：1690、1610 NMR（CDCl₃）δppm：10.54（ｓ、1H） 8.56〜8.14（ｍ、2H） 7.69〜7.34（ｍ、1H） 同様にして他の２，３−ジ置換ベンズアルデヒ
ド化合物も得られる。 参考例 ２ ２，２−ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチル）−アミノ−プロピルアルコール2.07ｇを
ベンゼン１mlに溶解し、70℃に加温した。この混
液にジケテン1.0ｇをゆつくり滴下した。1.5時間
撹拌後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフイに付し、ヘキサン−酢酸エチル溶出画
分を濃縮し、目的とするアセト酢酸−［２，２−
ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）−ア
ミノ−プロピル］エステル（油状物質）2.8ｇを
得た。 物性値 NMR（CDCl₃）δppm：7.35（ｓ、5H）、 3.57（ｓ、2H）、3.38（ｓ、2H）、 2.28（ｓ、2H）、2.18（ｓ、3H）、 2.15（ｓ、3H）、0.89（ｓ、6H） 同様にして他のアセト酢酸エステル化合物も得
られる。 実施例 １ ２，３−ジクロルベンズアルデヒド350mgとア
セト酢酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）−アミ
ノ−エチルエステル510mgと３−アミノクロトン
酸メチル250mgとをイソプロパノール２mlに溶解
せしめた後、12時間加熱還流した。溶媒と留去
後、シリカゲルクロマトグラフイを行い、クロロ
ホルム−酢酸エチル混液で溶出される画分より目
的とする２，６−ジメチル−４−（2′，3′−ジク
ロル−フエニル）−１，４−ジヒトロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル］エステル600mgを得た。物理化学的物性値は
下記のとおり IR（CHCl₃）υ^cm-1 _nax：1690、1614 NMR（CDCl₃）δppm： 7.38−6.98（ｍ、8H）、 6.01（brs、1H）、 5.45（ｓ、1H）、 415（ｔ、2H、Ｊ＝6Hz）、 3.56（ｓ、3H）、3.45（ｓ、2H）、 2.58（ｔ、2H、Ｊ＝6Hz）、 2.23（ｓ、6H）、2.13（ｓ、3H） 上記目的物に塩化水素エーテル溶液を加えるこ
とにより対応する塩酸塩［IR（KBr）υmax、cm
^-1：3430、2620、1690.］を得た。 実施例 ２ ２−クロル−３−ニトロ−ベンズアルデヒド
370mg、３−アミノクロトン酸メチル252mg、アセ
ト酢酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）−アミノ
−エチルエステル506mgをイソプロパノール２ml
中で12時間加熱還流せしめた後、溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルクロマトに対し、クロロホルム
−酢酸エチル混液で溶出させる画分より目的物の
２，６−ジメチル−４−（2′−クロル−3′−ニト
ロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル］エステルを精取した。 IR（CHCl₃）υ^cm-1 _nax：1692、1616、1466 NMR（CDCl₃）δppm： 7.73−7.20（ｍ、8H）、 6.07（brs、1H）、5.52（ｓ、1H）、 4.16（ｔ、2H、Ｊ＝6Hz）、 3.58（ｓ、3H）、3.46（ｓ、2H）、 2.58（ｔ、2H、Ｊ＝6Hz）、 2.28（ｓ、6H）、2.14（ｓ、3H） 塩酸塩IR（KBr）υ^cm-1 _nax：3425、2625、 1692、1532、1488 実施例 ３ ２−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド
330mg、３−アミノクロトン酸メチル252mg、アセ
ト酢酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）−アミノ
−エチルエステル506mgをイソプロパノール２ml
中で12時間加熱還流した後、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付し目的と
する２，６−ジメチル−４−（2′−フルオロ−
3′−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
エチル］エステルを得た。 物性値 IR（CHCl₃）υ^cm-1 _nax：1692、1614、1462 NMR（CDCl₃）δppm： 7.94−7.55（ｍ、2H）、 7.27（ｓ、5H）、7.06（ｍ、1H）、 5.83（brs、1H、）、 5.31（ｓ、1H）、 4.13（ｔ、2H、Ｊ＝6Hz）、 3.59（ｓ、3H）、3.48（ｓ、2H）、 2.60（ｔ、2H、Ｊ＝6Hz）、 2.30（ｓ、6H）、2.15（ｓ、3H） MSm／ｅ：497（M⁺）、480、466 塩酸塩IR（KBr）υ^cm-1 _nax：3425、2600、 1692、1530、1490 実施例 ４ ３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド
320mg、３−アミノクロトン酸メチル252mg、アセ
ト酢酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）−アミノ
−エチルエステル510mgをイソプロパノール２ml
に加えて６時間加熱還流した。溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルクロマトにより精製し目的とする
２，６−ジメチル−４−（3′−クロロ−2′−フル
オロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル］エステル500mgを得た。 物性値 IR（CHCl₃）υ^cm-1 _nax：1688、1616、1452 NMR（CDCl₃）δppm： 7.27−6.85（ｍ、8H）、 5.99（brs、1H、）、 5.24（ｓ、1H）、 4.13（ｔ、2H、Ｊ＝6Hz）、 3.58（ｓ、3H）、3.47（ｓ、2H）、 2.60（ｔ、2H、Ｊ＝6Hz）、 2.26（ｓ、6H）、2.15（ｓ、3H） MSm／ｅ：486（M⁺）、455、338 塩酸塩m.p.109−112゜ IR（KBr）υ^cm-1 _nax：3425、2600、 1688、 1490 実施例 ５ ３−クロル−２−ニトロベンズアルデヒド556
mgと３−アミノクロトン酸メチル362mgとアセト
酢酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）−アミノ−
エチルエステル820mgとをイソプロパノール４ml
にとかし、６時間加熱還流した。溶媒を留去後残
渣をシリカゲルクロマトグラフイに付し、目的と
する２，６−ジメチル−４−（3′−クロル−2′−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル］エステル900mgを精取した。 物性値 IR（CHCl₃）υ^cm-1 _nax：1692、1614、1465 NMR（CDCl₃）δppm： 7.40−7.20（brs、8H）、 5.85（brs、1H）、 5.24（ｓ、1H）、 4.13（ｔ、2H、Ｊ＝6Hz）、 3.58（ｓ、3H）、3.47（ｓ、2H）、 2.62（ｔ、2H、Ｊ＝6Hz）、 2.26（ｓ、6H）2.15（ｓ、3H） MSm／ｅ：515（M⁺）、513（M⁺） 塩酸塩 IR（KBr）υ^cm-1 _nax：3420、1692、 1532、1488 実施例 ６ ２−クロル−３−フルオロベンズアルデヒド
460mgと３−アミノ−クロトン酸メチル360mgとア
セト酢酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）−アミ
ノ−エチルエステル820mgとをイソプロパノール
４mlにとかし、８時間加熱還流した。溶媒を留去
し残渣をシリカゲルクロマトに付し、目的とする
２，６−ジメチル−４−（2′−クロル−3′−フル
オロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−メチル−５−［２−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］エステル
を精製した。 物性値 IR（CHCl₃）υ^cm-1 _nax：1688、1616、1452 NMR（CDCl₃）δppm： 7.27−6.85（ｍ、8H）、 5.95（brs、1H）、 5.28（ｓ、1H）、 4.20（ｔ、2H、Ｊ＝6Hz）、 3.58（ｓ、3H）、3.45（ｓ、2H）、 2.60（ｔ、2H、Ｊ＝6Hz）、 2.26（ｓ、6H）、2.15（ｓ、3H） 塩酸塩 IR（KBr）υ^cm-1 _nax：3420、2620、 1692、1620、1490 実施例 ７ ３−クロル−２−ニトロベンズアルデヒド185
mgと３−アミノクロトン酸メチル118mgとアセト
酢酸２，２−ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）−プロピルエステル292mgとをイ
ソプロパノール１mgに溶解し、暗所で12時間加熱
還流した。溶媒を留去し、残渣とシリカゲルクロ
マトに付し、目的とする２，６−ジメチル−４−
（3′−クロル−2′−ニトロフエニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メ
チルエステル−５−［（２，２−ジメチル−３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロピル］
エステルを精取した。 物性値 NMR（CDCl₃）δppm： 7.4〜7.0（brs、8H）、 6.15（brs、1H）、 5.28（ｓ、1H）、 3.92（ｓ、2H）、3.60（ｓ、3H）、 3.41（ｓ、2H）、2.21（ｓ、6H）、 2.04（ｓ、2H）、0.80（ｓ、6H） 塩酸塩 IR（KBr）υ^cm-1 _nax：3400、1684、 1536、1480 m.p. 124−127゜ 実施例 ８ ２，３−ジクロルベンズアルデヒド175mgと３
−アミノ−クロトン酸メチル126mgとアセト酢酸
２，２−ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）プロピルエステルとをイソプロパノ
ール１mlに溶解し、８時間加熱還流した。溶媒を
留去後残渣とシリカゲルクロマトに付し目的とす
る２，６−ジメチル−４（2′，3′−ジクロルフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−メチルエステル−５−［２，２
−ジメチル−３−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）プロピル）］エステルを精取した。 物性値 NMR（CDCl₃）δppm： 7.37〜7.00（ｍ、8H）、 5.88（brs、1H）、 5.47（ｓ、1H）、 3.91（ｓ、2H）、3.58（ｓ、3H）、 3.44（ｓ、2H）、2.23（ｓ、8H）、 2.05（ｓ、3H）、0.84（ｓ、6H） 塩酸塩 m.p. 124−127゜ IR（KBr）υ^cm-1 _nax：3450、1688、 1492、1380 実施例 ９ ２−クロル−３−ニトロベンズアルデヒド
128.7mgと３−アミノ−クロトン酸メチル88mgと
アセト酢酸２，２−ジメチル−３−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチル）アミノ−プロピルエステルとを
イソプロパノール１mlに溶解し８時間加熱還流し
た。溶媒を留去し残渣をシリカゲルクロマトに付
し、目的とする２，８−ジメチル−４−（2′−ク
ロル−3′−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエ
ステル−５−［２，２−ジメチル−３−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）プロピル］エステルを
精取した。 物性値 NMR（CDCl₃）δppm： 7.6−7.0（ｍ、8H）、 5.65（brs、1H、）、 5.50（ｓ、1H）、3.95（ｓ、2H）、 3.66（ｓ、3H）、3.46（ｓ、2H）、 2.30（ｓ、6H）、2.08（ｓ、2H）、 0.89（ｓ、6H） 塩酸塩 m.p. 128−132゜ IR（KBr）υ^cm-1 _nax：3400、1686、 1532、1490、1428 実施例 10 ２−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド
169mgとアミノクロトン酸メチル116mgとアセト酢
酸２，2′−ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチル）−アミノ−プロピルエステル291mgとをイ
ソプロピルアルコール１mlに溶解し８時間加熱還
流した。溶媒を留去し残渣とシリカゲルクロマト
に付し、目的とする２，６−ジメチル−４−
（2′−フルオロ−3′−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−3.5−ジカルボン酸−３−メ
チルエステル−５−［２，２−ジメチル−３−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロピル］エス
テルを精取した。 物性値 NMR（CDCl₃）δppm： 7.7−7.5（ｍ、2H）、 7.3−7.1（ｍ、6H）、 6.19（brs、1H、）、 5.39（ｓ、1H）、3.95（ｓ、2H）、 3.62（ｓ、3H）、3.47（ｓ、2H）、 2.35（ｓ、8H）、2.08（ｓ、3H）、 0.90（ｓ、6H） 塩酸塩 IR（KBr）υ^cm-1 _nax：3450、1692、 1532、1492、1352 実施例 11 血圧降下作用の測定 体重約250ｇの雄性wistar系ラツトを、ウレタ
ンとのα−クロラロースをi.p.して麻酔し、頚動
脈圧およびその脈波より心拍数を測定した。化合
物（被検物質）を静脈内投与した時の降圧活性を
経時的に測定した。 降圧活性は、以下の式で求められた値を以下の
ように表示した。 降圧活性＝化合物投与前の平均血圧値−化合物投与後の
平均血圧値／化合物投与前の平均血圧値×100(%) 活性表示 降圧活性：５％未満 ： ± ５〜10％未満： ＋ 10〜15％ ： ＋＋ 結果は第１表に示した通りである。

【表】 実施例 ２ ラツト末梢定流量潅流標本を用いた血管拡張作
用の測定 体重350〜400ｇのSD系雄性ラツトをペントバ
ルビタールソジウム60mg／Kgの腹腔内投与により
麻酔し、実験に用いた。 ヘパリン100u／Kg静脈内投与により全身ヘパ
リナイズした後左総頚動脈より潅流ポンプを用
い、６〜７ml／minの血液を腹部大動脈の腎動脈
分岐下部に導き、末梢部位へ定流量潅流を行つ
た。被検溶液は潅流ポンプより末梢側で潅流血液
内に注入し、潅流圧の変化を測定した。 被験化合物の活性は、標準薬物パパベリンおよ
び被験化合物の用量反応曲線よりパパベリンに対
する相対活性比として求めた。 第２表に本発明の化合物の血管拡張作用を示
す。尚、対照化合物＊は水に対する溶解性が極め
て低かつた。これに対し本発明の化合物は水に対
する溶解性は高い。

【表】 実施例 13 錠剤を下記の処方で製造した。 実施例１の化合物（主薬） 20ｇ ポリビニルピロリドン（分子量４万−５万）
300ｇ エタノール 1.5 溶解後噴霧乾燥した粉末にカルボキシメチル
セルロース（カルシウム） 190ｇ ステアリン酸マグネシウム 10ｇ 混合撹拌したのち打錠し１錠当り主薬20mgを含
有する錠剤を製造した。 実施例 14 カプセルを下記の処方により製造した。 実施例３の化合物（主薬） 10ｇ 乳 糖 148ｇ アビセル 100ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 混合撹拌し、常法により硬カプセルに充填し、
主薬10mgを含有するカプセルを製造した。 実施例 15 経口投与時の血圧降下作用 16時間以上絶食した雄性Wistar系ラツト（体
重約250ｇ）をエーテル麻酔下に大腿動脈にカテ
ーテルを挿入した後Bollmanケージに固定した。
覚酔し、１時間以上経過した後、被検化合物を経
口ゾンデで強制投与した。 被検化合物は水に溶解し調整した。 大腿動脈圧を経時的に測定し、下記式平均血圧
の変化（mmHg）＝投与後平均血圧（mmHg）−投与
前平均血圧（mmHg）で求められた値を第３表に
表示した。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式[] ［式中、Ｘ、Ｙは同一もしくは異なりハロゲン原
   子又はニトロ基を表わす。］ ［式中、Ａはエチレン基又は２，２−ジメチルト
   リメチレン基、R²は非置換のベンジル基、R³は
   メチル基を表わす。］ で表わされるアセト酢酸エステル化合物及び下記
   式[] ［式中、R₁はメチル基を表わす。］ で表わされる３−アミノクロトン酸エステル化合
   物とを反応せしめ、必要に応じて塩生成反応に付
   すことを特徴とする下記式[] ［式中、R¹、R²、R³、Ａ、Ｘ、Ｙは上記定義に
   同じである。］ で表わされる１，４−ジヒドロピリジン−３，５
   −ジカルボン酸ジエステル誘導体又はその酸付加
   塩の製造法。