JPH0160467B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は１，４―ジヒドロピリジン―３，５―
ジカルボン酸ジエステル誘導体又はその酸付加塩
の製造法に関する。更に詳細には本発明は、血圧
降下作用、血管拡張作用等の優れた薬理作用を有
しかつそれらの作用持続時間が長い新規な１，４
―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸ジエ
ステル誘導体又はその酸付加塩の製造法に関す
る。 従来技術 従来、血圧降下作用、血管拡張作用等の薬理作
用を有する化合物として式 で表わされる４―（ｏ―ニトロフエニル）―２，
６―ジメチル―１，４―ジヒドロピリジン―３，
５―ジカルボン酸ジメチルエステル（以下ニフエ
ジピンと略す）が知られている。ニフエジピンは
血圧降下作用等の優れた薬理作用を有する化合物
であるが、その持続時間が短時間であるという難
点を有している。 持続時間の長い血圧降下作用等の薬理作用を有
する化合物を得ることを目的として、多くのニフ
エジピン誘導体が研究されている。例えば特公昭
56−6417号公報には、ニフエジピンの３位又は５
位がアミノアルキルエステルに変換された４―
（ｍ―ニトロフエニル）―２，６―ジメチル―１，
４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸、
―３―メチルエステル―５―β―（Ｎ―ベンジル
―Ｎ―メチルアミノ）エチルエステル塩酸塩（以
下ニカルジピンと略す）が報告されている。また
特開昭55−9083号公報には、ニフエジピンの４位
の2′―ニトロフエニル基を、2′，3′―ジハロゲン
置換フエニル基に変換したニフエジピン誘導体が
報告されている。このニフエジピン誘導体のなか
でも、特にフエロジピン（４―（2′，3′―ジクロ
ロフエニル）―２，６―ジメチル―１，４―ジヒ
ドロピリジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチ
ルエステル―５―エチルエステル）が優れたもの
として知られている（Stig―Lennart Bostrｏ¨ｍ
ら、Nature，292巻、777頁（1981年））₆ しかしながらこれらの化合物は、優れた薬理作
用を有する化合物ではあるが、その持続作用にお
いて十分に満足し得るものではない。 更に、文献Arzneim.Forsch.29，226（1979）に
は、ニフエジピンの４位の2′―ニトロフエニル基
が、2′―ニトロ―4′―メトキシフエニル基、2′―
ニトロ―4′―クロルフエニル基等のジ置換フエニ
ル基に変換されたニフエジピン誘導体が記載され
ており、これらのニフエジピン誘導体は、ニフエ
ジピンに比べて、冠血管拡張作用が同等もしくは
減弱したものであることが報告されている。 発明の目的 本発明者らは、ニフエジピン誘導体である１，
４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸ジ
エステル誘導体の構造と活性について詳細に検討
した結果、ニフエジピンの４位のフエニル基を
2′，5′―ジ置換フエニル基に変換し、更に３位又
は５位のメチルエステル基をアミノアルキルエス
テル基に変換した１，４―ジヒドロピリジン―
３，５―ジカルボン酸ジエステル誘導体が強力な
血圧降下作用等の薬理作用を有有し、かつその薬
理作用の持続時間が著しく長いことを見出し本発
明に到達したものである。 しかして本発明の目的は、血圧降下作用等の優
れた薬理作用を有し、かつその持続時間が長い新
規な１，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカル
ボン酸ジエステル誘導体又はその酸付加塩の製造
法を提供することにある。 発明の構成及び効果 本発明で提供される新規な１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸ジエステル誘導体
は下記式〔〕 〔式中、R¹はメチル基、R²は置換もしくは非
置換のベンジル基、R³はメチル基、Ａは炭素数
１〜６の直鎖もしくは分岐状アルキレン基、Ｘは
ニトロ基、Ｙはフツ素原子を表わす。〕 で表わされる。該１，４―ジヒドロピリジン―
３，５―ジカルボン酸ジエステル誘導体は、その
４位に2′，5′―ジ置換フエニル基等を有し、かつ
その５位にアミノアルキルエステル基を有するも
のであり、従来、文献に具体的に開示されていな
い新規化合物であつて、持続時間の長い血圧降下
作用等の薬理作用を有するものである。 上記式〔〕において、R²は置換もしくは非
置換のベンジル基である。ベンジル基の置換基と
しては、例えばフツ素原子、塩素原子などのハロ
ゲン原子；メトキシ、エトキシ、プロポキシ基な
どの低級アルコキシ基；メチル、エチル、プロピ
ル基などの低級アルキル基；トリフルオロメチ
ル、トリクロロメチルなどのハロゲン化低級アル
キル基などが挙げられる。R²はベンジル基が好
ましい。 Ａは炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状アルキ
レン基であり、例えばメチレン、エチレン、トリ
メチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンなど
の直鎖状アルキレン基；２，２―ジメチルトリメ
チレン、１，１―ジメチルトリメチレンなどの分
岐状アルキレン基が挙げられる。Ａはエチレン，
２，２―ジメチルトリメチレンが好ましい。 本発明の１，４―ジヒドロピリジン―３，５―
ジカルボン酸ジエステル誘導体は酸付加塩であつ
てもよく、かかる酸としては、例えば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸；酢酸、プロ
ピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、マレイ
ン酸などの有機カルボン酸；メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ―ト
ルエンスルホン酸などの有機スルホン酸等が挙げ
られる。 本発明の１，４―ジヒドロピリジン―３，５―
ジカルボン酸ジエステル誘導体の好ましい例を挙
げれば次のとおりである。 （110） ２，６―ジメチル―４―（2′―フル
オロ―5′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロ
ピリジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―〔２―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチル
アミノ）エチル〕エステル、 （114） ２，６―ジメチル―４―（2′―フル
オロ―5′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロ
ピリジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―〔３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチル
アミノ）―２，２―ジメチルプロピル〕エステ
ル、 （132） ４―（2′―フルオロ―5′―ニトロフ
エニル）―２，６―ジメチル―１，４―ジヒドロ
ピリジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―〔２―（Ｎ―４―メトキシフエニル
メチル―Ｎ―メチルアミノ）エチル〕エステル、 （134） ２，６―ジメチル―４―（2′―フル
オロ―5′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロ
ピリジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―〔２―（Ｎ―４―フルオロフエニル
メチル―Ｎ―メチルアミノ）エチル〕エステル、 （136） ４―（2′―フルオロ―5′―ニトロフ
エニル）―２，６―ジメチル―１，４―ジヒドロ
ピリジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―〔３―〔Ｎ―（４―トリフルオロメ
チルフエニル）メチル―Ｎ―メチルアミノ〕―
２，２―ジメチルプロピル〕エステル、 （138） ２，６―ジメチル―４―（2′―フル
オロ―5′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロ
ピリジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―〔２―〔Ｎ―（2′，6′―ジクロロフ
エニル）メチル―Ｎ―メチルアミノ〕エチル〕エ
ステル、 （146） ４―（2′―フルオロ―5′―ニトロフ
エニル）―２，６―ジメチル―１，４―ジヒドロ
ピリジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―〔３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチル
アミノ）プロピル〕エステル、 （148） ２，６―ジメチル―４―（2′―フル
オロ―5′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロ
ピリジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―〔４―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチル
アミノ）ブチル〕エステル、 （150） ４―（2′―フルオロ―5′―ニトロフ
エニル）―２，６―ジメチル―１，４―ジヒドロ
ピリジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―〔２―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチル
アミノ）―１，１―ジメチルエチル〕エステル、 （152） ４―（2′―フルオロ―5′―ニトロフ
エニル）―２，６―ジメチル―１，４―ジヒドロ
ピリジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―〔３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチル
アミノ）―３，３―ジメチルプロピル〕エステ
ル、 （154） ２，６―ジメチル―４―（2′―フル
オロ―5′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロ
ピリジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―〔４―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチル
アミノ）―２，２―ジメチルブチル〕エステル、 （156） ２，６―ジメチル―４―（2′―フル
オロ―5′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロ
ピリジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―〔４―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（４―ト
リフルオロメチルフエニル）メチル〕ブチル〕エ
ステル、 （158） ２，６―ジメチル―４―（2′―フル
オロ―5′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロ
ピリジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―〔４―（Ｎ―４―メトキシフエニル
メチル―Ｎ―メチルアミノ）―２，２―ジメチル
ブチル〕エステル、 本発明の１，４―ジヒドロピリジン―３，５―
ジカルボン酸ジエステル誘導体は、下記式〔〕 〔式中、Ｘ，Ｙは上記定義に同じである。〕 で表わされるアルデヒド化合物と下記式〔〕 〔式中、Ａ，R²，R³は上記定義に同じであ
る。〕 で表わされるアセト酢酸エステル化合物及び下記
式〔〕 〔式中、R¹は上記定義に同じである。〕 で表わされる３―アミノクロトン酸エステル化合
物とを反応せしめ、必要に応じて塩生成反応に付
すことによつて製造される。 上記式〔〕のアルデヒド化合物を得るには、
下記式〔〕 〔式中、Ｘ，Ｙは上記定義に同じ、R⁴はメチ
ル、ヒドロキシメチルを表わす。〕 を、公知の酸化剤の存在下に酸化して容易に製造
することができる。酸化剤としては、クロム、
銀、セレン等の元素を含む酸化剤が挙げられる。 上記式〔〕のアセト酢酸エステル化合物、上
記式〔〕の３―アミノクロトン酸エステル化合
物は、公知の方法で容易に製造することができる
〔M.Iwanamiら、Chem.Pharm.Bull.27巻 1426
（1979年）〕。 上記のアルデヒド化合物、アセト酢酸エステル
化合物、３―アミノクロトン酸エステル化合物を
反応せしめるに際しては、これらを例えば、無溶
媒で、あるいはエタノール、プロパノール、イソ
プロパノール、ｎ―ブタノール、ｔ―ブタノール
等の低級アルコール類；クロロホルム、ジクロロ
エタン、トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水
素；ベンゼン、ピリジン等の芳香族化合物等の有
機溶媒中で、30〜180℃、好ましくは50〜150℃
で、通常２〜24時間加熱反応を行う。 アルデヒド化合物、アセト酢酸エステル化合
物、３―アミノクロトン酸エステル化合物の使用
量は、アルデヒド化合物１当量に対して、それぞ
れ0.8〜1.5および0.8〜1.5当量用いることができ
る。 本発明の１，４―ジヒドロピリジン―３，５―
ジカルボン酸ジエステル誘導体は、それ自体公知
の反応によつて、酸と処理するとにより、対応す
る酸付加塩とすることもでる。 本発明の１，４―ジヒドロピリジン―３，５―
ジカルボン酸ジエステル誘導体は、優れた血圧降
下作用等の薬理作用を有し、かつその持続時間も
長く、例えば、狭心症、脳血流、循環障害改善、
高血圧症、虚血性心疾患等の循環器系疾患の治療
剤として有効である。また本発明の化合物は水に
易溶性であるため注射剤として使用することがで
き、他方、経口投与した場合には吸収がよく、バ
イオアベイラビリイテイーの高いものである。 本発明の１，４―ジヒドロピリジン―３，５―
ジカルボン酸ジエステル誘導体は経口的に、ある
いは皮下、筋肉内、静脈内、経皮、直腸内等の非
経口的に投与される。経口投与の剤型としては、
例えば錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、カプ
セル剤などが挙げられる 錠剤の形態にするには、例えば乳糖、デンプ
ン、結晶セルロースなどの賦形剤；カルボキシメ
チルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル
ピロリドンなどの結合剤；アルギン酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ムなどの崩壊剤等を用いて通常の方法により成形
することができる。 丸剤、散剤、顆粒剤も同様に上記の賦形剤等を
用いて通常の方法によつて成形することができ
る。 液剤、懸濁剤は、例えばトリカプリリン、トリ
アセチンなどのグリセリンエステル類、エタノー
ル等のアルコール類などを用いて通常の方法によ
つて成形される。カプセル剤は顆粒剤、散剤ある
いは液剤などをゼラチンなどのカプセルに充填す
ることによつて成形される。 皮下、筋肉内、静脈内投与の剤型としては、水
性あるいは非水性溶液剤、懸濁剤などの形態にあ
る注射剤がある。非水溶性溶液剤、懸濁剤は、例
えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、オリーブ油、オレイン酸エチルなどが用い
られ、これらに必要に応じて防腐剤、安定剤など
が添加される。注射剤バクテリア保留フイルター
をとおす濾過、殺菌剤の配合等の処理を適宜行う
ことよつて無菌化される。 経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤、クリ
ーム剤などが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油、オリ
ーブ油などの脂肪油；ワセリン等を用いて、クリ
ーム剤は脂肪油；ジエチレングリコール、ソルビ
タンモノ脂肪酸エステルなどの乳化剤等を用いて
通常の方法によつて成形される。 直腸投与のためには、ゼラチンソフトカプセル
などの通常の坐剤が用いられる。 本発明の１，４―ジヒドロピリジン―３，５―
ジカルボン酸ジエステル誘導体の投与量は、患者
の年齢、性別、疾患の程度、剤型などによつて異
なるが、通常0.01〜10mg／Kg／日、好ましくは
0.05〜５mg／Kg／日である。 以下本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 参考例 １ 200mlの三つ口フラスコに無水酢酸20mlを入れ、
氷冷した。これに２―フルオロ―５ニトロトルエ
ン3.0ｇ（19.4mmol）を滴下し、濃硫酸５mlを少
量ずつ滴下した。温度を10°以下に保ちながら、
無水クロム酸6.0ｇ（57.0mmol）の無水酢酸溶液
（20ml）を、約１時間かけて滴下した。さらに２
時間かくはんした（〜5゜）。後反応液を150mlの氷
水中にあけ、CH₂Cl₂で抽出した。CH₂Cl₂相を、
水洗、Na₂SO₄乾燥後、溶媒を留去すると、淡黄
色液体として２―フルオロ―５―ニトロベンジリ
デンジアセタートが4.23ｇ（15.6mmol、80％）
得られた。 物性値：− IR Ｖcm^-1 max（neat）：3090，1754，1528，1488，
1348，1190，1092，1056，1046，996， NMR δppm（CDCl₃）：8.48〜8.13（m.2H），
7.88（S.1H），7.28（dd，1H，Ｊ＝９Hz），2.13
（S.6H） 上記のジアセタート誘導体4.02ｇ、
（14.8mmol）にジオキサン25ml，H₂O10ml、濃硫
酸１mlを加え、30分間加熱還流した。減圧下に容
媒を留去して濃縮したあと、水を加え、CH₂Cl₂
で抽出した。CH₂Cl₂相を水洗、Na₂SO₄乾燥し
て、溶媒を留去し、得られた黄橙色液体を、シリ
カゲルカラムクロマトグラフイーで精製すると、
淡黄色結晶として２―フルオロ―５―ニトロベン
ズアルデヒドが1.96ｇ（11.6mmol1.78％）得られ
た。 物性値：÷− m.P.59−60゜ IRV cm^-1 max（KBv）：1690，1618，1524，
1348，1252cm^-1 NMR δppm（CDCl₃）：10.20（S.1H），8.77−
8.32（m.2H），7.42（dd，1H，Ｊ＝９Hz） 参考例 ２ ２，２―ジメチル―３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―
メチルアミノ）プロピルアルコール2.07ｇをベン
ゼン１mlに溶解し、70℃に加温した。この混液に
ジケテン1.0ｇをゆつくり滴下した。1.5時間撹拌
後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフイに付し、ヘキサン―酢酸エチル溶出画分を
濃縮し、目的とするアセト酢酸―〔２，２―ジメ
チル―３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチルアミノ）
プロピル〕エステル（油状物質）2.8ｇを得た。 物質値 NMR（CDCl₃）δppm：7.35（S.5H），3.95
（S.2H）3.57（S.2H），3.38（S.2H），2.28
（S.2H），2.18（S.3H），2.15（S.3H），0.89
（S.6H） 同様にして他のアセト酢酸エステル化合物も得
られる。 実施例 １ ２―フルオロ―５―ニトロベンズアルデヒド
168mg（1.00mmol）に、アセト酢酸―３―（Ｎ―
ベンジル―Ｎ―メチルアミノ）―２，２―ジメチ
ルプロピルエステル290mg（0.99mmol），３―ア
ミノクロトン酸メチル（１／５mg（1.00mmol）
およびイソプロパノール１mlを加え、10時間加熱
還流した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフイー（ｎ―Hexane：ACOEt
＝２：１溶出）で精製すると、４―（2′―フルオ
ロ―5′―ニトロフエニル）―２，６―ジメチル―
１，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン
酸―３―メチルエステル―５―〔３―（Ｎ―ベン
ジル―Ｎ―メチルアミノ）―２，２―ジメチルプ
ロピル〕エステルが184mg（0.34mmol，34％）得
られた。 IR Ｖcm^-1 max（CHCl₃）：3450，2950，1686，
1616，1466，1346，1308，1118，1100 NMR δppm（CDCl₃）：8.23−7.76（m.2H），
7.16（S.5H），6.94（dd，1H，Ｊ＝９Hz），6.60
（brs.1H），5.28（S.1H），3.84（S.2H），3.56
（S.3H），3.39（S.2H），2.30（S.3H），2.26
（S.5H），2.05（S.3H），0.86（S.6H） 塩酸塩 m.p.209−212゜ IR Ｖcm^-1 max（KBv）：3450，2970，1684，1522，
1344，1210，1114，1090，1014 実施例 ２ ２―フルオロ―５―ニトロベンズアルデヒド
330mg、３―アミノクロトン酸メチル126mg、アセ
ト酢酸―２―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチルアミ
ノ）エチルエステル253mgをイソプロパノール１
ml中で12時間加熱還流した後、溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付し目的
とする２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ―
5′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピリジ
ン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエステル
―５―〔２―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチルアミ
ノ）エチル〕エステルを得た。 物性値 IR Ｖcm^-1 max（CHCl₃）：3450，1692，1618，
1468，1348，1306，1120，1104 NMR δppm（CDCl₃）：8.26〜7.72（m.2H），
7.12（S.5H），6.87（t.1H，Ｊ＝９Hz），6.37
（S.1H），5.23（S.1H），4.06（t.2H，Ｊ＝６Hz），
3.53（S.3H），3.40（S.2H），2.55（t.2HJ＝６Hz）
２，26（S.6H），2.12（S.3H） 塩酸塩 IR Ｖcm^-1 max（KBv）：3450，1685，1520，1345 実施例 ３ 血圧降下作用の測定 麻酔下での静脈内注入により、本発明の１，４
―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸ジエ
ステル誘導体のラツトの血圧及び心拍数に対する
作用を調べた。 すなわち、体重約250ｇの雄性Wistar系ラツト
を用い、このラツトにウレタン500mg／Kg及びａ
―クロラロース100mg／Kgを腹腔内投与し、麻酔
して固定した。 被検化合物は、少量のエタノールに溶解後、生
理的食塩溶液にて希釈し最終的にエタノールの量
が５％以下の濃度にして、大腿静脈内に挿入した
カテーテルを介し、ラツトの静脈内に注入した。 ラツトの総頚動脈内に挿入したカテーテルを介
して圧トランジユーサーにて血圧を測定し、また
その血圧波形より心拍数を測定した。 被検化合物の血圧に対する作用を、被検化合物
の投与前の平均血圧の値に対し、平均血圧を20％
下降させる被検化合物の用量（ED₂₀μｇ／Kg）と
して示した。 心拍数に対する作用は、投与前の心拍数に対し
心拍数を10％増加させる被検化合物の用量
（ED₁₀μｇ／Kg）として示した。 また被検化合物の降圧活性の持続時間を測定す
るため、血圧降下度が1/2になるまでの時間（Ｔ
１／２）を測定した。 これらの結果は第１表に示したとおりである。

【表】 実施例 ４ 錠剤を下記の処方で製造した。 実施例１の化合物 20ｇ ポリビニルピロリドン 300ｇ （分子量４万―５万） エタノール 1.5 カルボキシメチルセルロースカルシウム 190ｇ ステアリン酸マグネシウム 10ｇ 上記成分を混合撹拌したのち打錠し一錠当り主
薬20mgを含有する錠剤を製造した。 実施例 ５ カプセルを下記の処方により製造した。 実施例２の化合物 10ｇ 乳糖 148ｇ アビセル 100ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 上記成分を混合撹拌し、常法により硬カプセル
に充填し、主薬10mgを含有するカプセルを製造し
た。 実施例 ６ 経口投与の血圧降下作用 16時間以上絶食した雄性Wistar系ラツト（体
重約250ｇ）エーテル麻酔下に大腿動脈にカテー
テルを挿入した後Bollmanケージに固定した。覚
酔し、１時間以上経過した後、被検化合物を経口
ゾンデで強制投与した。 被検化合物は水に溶解し調整した。 大腿動脈圧を経時的に測定し、下記式 平均血圧の変化（mmＨｇ）＝投与後平均血圧
（mmＨｇ）−投与前平均血圧（mmＨｇ） で求められた値を第２表に表示した。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式［］ ［式中、Ｘはニトロ基、Ｙはフツ素原子を表わ
   す。］ で表わされるアルデヒド化合物と下記式［］ ［式中、Ａは炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐
   状のアルキレン基、R²は置換もしくは非置換の
   ベンジル基、R³はメチル基を表わす。］ で表わされるアセト酢酸エステル化合物及び下記
   式［］ ［式中、R¹はメチル基を表わす。］ で表わされる３―アミノクロトン酸エステル化合
   物とを反応せしめ、必要に応じて塩生反応に付す
   ことを特徴とする下記式［］ ［式中、R¹，R²，R³，Ａ，Ｘ，Ｙは上記定義
   に同じである。］ で表わされる１，４―ジヒドロピリジン―３，５
   ―ジカルボン酸ジエステル誘導体又はその酸付加
   塩の製造法。 ２ 上記式［］において、Ａがエチレン基又は
   ２，２―ジメチルトリメチレン基である特許請求
   の範囲第１項記載の１，４―ジヒドロピリジン―
   ３，５―ジカルボン酸ジエステル誘導体又はその
   酸付加塩の製造法。