JPH032871B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は、次の一般式で表わされる新規セフア
ロスポリン誘導体およびその塩に関する。 〔式中、R₁は単結合又は直鎖若しくは分岐鎖
の低級アルキレン基を示し、R₃は水素原子、低
級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基又はカ
ルボキシ低級アルキル基を示し、R₄は水素原
子；アセトキシメチル基；低級アルキル基、低級
アルキルアノミ低級アルキル基、カルバモイル低
級アルキル基若しくはカルボキシ低級アルキル基
が置換したテトラゾリルチオメチル基；又は低級
アルキル基若しくはアミノ基が置換したチアジア
ゾリルチオメチル基を示す〕 本発明者らは種々のセフアロスポリン誘導体に
ついて研究した結果、前記式（）で表わされる
新規化合物が広くグラム陰性菌、陽性菌に対し高
い抗菌力を示すことを知り本発明を完成した。 本発明の目的物質（）は、例えば下記の反応
式で示す方法によつて製造することが出来る。 式中R₁，R₃，R₄およびｎはそれぞれ前記に同
じ、R₅はトリチル、ホルミル、第３級ブトキシ
カルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル等で代表されるペプチド合成に使用されるア
ミノ基の保護基、R₆は水素、低級アルキル、ト
リチル等で保護されたヒドロキシ低級アルキル、
第３級ブチル等で保護されたカルボキシ低級アル
キル、更にはトリチル、ホルミル、第３級ブトキ
シカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル等で代表されるペプチド合成に使用される
アミノ基の保護基、R₇はベンズヒドリルや第３
ブチル等のペプチド合成に使用されるカルボン酸
の保護基、又ｘはハロゲンを示す。 尚、本発明化合物（）、原料化合物（）、
（）および（）には分子中に下記部分構造を
有するシン異性体（Ａ）、アンチ異性体（Ｂ）お
よびそれらの混合物が存在する。 本発明に於いてシン異性体とアンチ異性体を便
宜的に一つの表現で説明する場合には、部分構造
（Ｃ） で表わす。 又、本発明で示されるチアゾール部は２−アミ
ノチアゾール体と２−イミノチアゾリン体の互変
異性体構造をとると考えられるが、本明細書に於
いてはチアゾール型で記載する。 次に、本製造法に関して更に詳しく述べれば本
発明化合物（）は化合物（）もしくはそのア
ミノ基における反応性誘導体又はそれらの塩類
に、化合物（）もしくはそのカルボキシル基に
おける反応性誘導体を作用させた後、保護基を脱
離することにより製造することが出来る。 化合物（）のアミノ基における反応性誘導体
としては、化合物（）にトリメチルシリルクロ
リドやビス（トリメチルシリル）アセタミド等の
シリル化合物を反応させることによつて得られる
シリル誘導体等が含まれる。又、化合物（）の
塩類としては、トリエチルアミン塩等の有機アミ
ン塩等が挙げられる。 化合物（）のカルボキシル基における反応性
誘導体としては、活性エステル、酸ハライド、酸
無水物、活性アミド等が含まれ、例えば活性エス
テルとしては、Ｎ−ヒドロキシ化合物〔１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（以下「HOBt」と称
す。）、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒド
ロキシフタールイミド等〕とのエステル等が例示
される。 化合物（）を遊離酸もしくはその塩類の形で
反応させるときは、Ｎ，N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド（以下「DCC」と称す。）等の縮
合剤を用いる。 上記反応は、例えば水、ジメチルホルムアミド
（以下「DMF」と称す。）、テトラヒドロフラン
（以下「THF」と称す。）、その他反応の進行に悪
影響を与えない有機溶媒の存在下に行うことが出
来る。 保護基の脱離反応は、蟻酸、トリフルオロ酢酸
等の有機酸および塩酸等の無機酸にによる加水分
解又はパラジウム炭素等の慣用触媒を用いた慣用
接触還元等によつて行われる。加水分解の場合、
反応に悪影響を与えない溶媒を用いても良いし、
又、アニソール等のスカベンジヤーの存在下行う
ことも出来る。接触還元の場合、THF、アルコ
ール等の反応に悪影響を与えない溶媒中行なう。 又、本発明化合物（）は、化合物（）又は
それらの塩類に脱酸剤の存在下、酸ハロゲン化物
（）を反応させた後、上記の如き条件で脱保護
基することによつても製造することが出来る。脱
酸剤としてはピリジン等の有機化合物、炭酸ナト
リウム等の無機化合物が用いられ、又、溶媒とし
てはジクロロロメタンやDMF等、反応に悪影響
を与えない溶媒が用いられる。 一方、原料化合物の合成法は種々考えられる
が、原料化合物（）の合成について例を示せば
下記の反応式の如くである。 （式中、R₁，R₅，R₆およびＸは前記に同じ。） 即ち、ピペラジン又はその誘導体（）を、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の脱酸剤の存在下、
酸クロリド（）とアセトン等の溶媒中反応させ
生成体（）を得る。更にトリエチルアミン等の
脱酸剤の存在下、Ｎ−ヒドロキシフタールイミド
（）とアセトニトリル等の溶媒中反応させると
フタールイミド誘導体（XI）が得られる。次いで
化合物（XI）をアルコール等の溶媒中、ヒドラジ
ン水和物と反応させて得たヒドロキシアミン誘導
体（XII）を、チアゾール−４−グリオキシル酸誘
導体（XII）とエタノール等の有機溶媒中攬拌す
ることによつて、原料化合物（）を製造するこ
とが出来る。 本発明化合物は、広い抗菌スペクトルと高い抗
菌活性を示すが、特に、従来のセフエム系化合物
に耐性を示す Pr.ブルガリス、Ent.クロアカエ、
Ent.エロゲネス、Ser.マルセツセンス、Ps・エル
ギノーザに対しても強い抗菌活性を示す特長を有
している。 本発明化合物の数例について、公知の代表的セ
フエム化合物であるセフアゾリンと抗菌力を対比
すると次表の通りである。 抗菌スペクトル最小発育阻止濃度（MIC μg／
ml、菌量10⁶／ml

【表】

【表】 化合物Ａ：7β−〔２−｛（ピペラジン−１−イル）
カルボニルメトキシイミノ｝−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセタミド〕−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸の塩酸塩（シ
ン異性体）。 化合物Ｂ：7β−〔２−｛（ピペラジン−１−イル）
カルボニルメトキシイミノ｝−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセタミド〕−３−アセト
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸のナ
トリウム塩（シン異性体）。 化合物Ｃ：7β−〔２−｛（ピペラジン−１−イル）
カルボニルメトキシイミノ｝−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセタミド〕−３−（５−ア
ミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸の塩
酸塩（シン異性体）。 以下実施例により本発明を更に詳細に説明す
る。 実施例 １ 7β−〔２−｛（ピペラジン−１−イル）カルボニ
ルメトキシイミノ｝−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセタミド〕−３−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸の塩酸塩（シ
ン異性体）： １−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）
ピペラジン31.1ｇとＮ，Ｎ−ジメチルアニリン
20.0ｇのアセトン溶液に氷冷攬拌下、ブロム酢酸
ブロミド29.5ｇを滴下する。同温度で１時間攬拌
後、溶媒留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル層を10％クエン酸、５％重
ソウ水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、酢酸エチルを留去すれば褐色オ
イルの残渣44.4ｇを得る。 上記残渣のアセトニトリル溶液をＮ−ヒドロキ
シフタールイミド19.1ｇとトリエチルアミン16.3
mlのアセトニトリル溶液に氷冷攬拌下加える。同
温度で30分、次いで約50℃で3.5時間攬拌後、溶
媒を留去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を５％重ソウ水、次いで飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、酢
酸エチルを留去し、残渣をエーテルで洗浄すると
融点154〜156℃のフタールイミド体36.6ｇを得
る。 得られた上記生成物34.3ｇとヒドラジン水和物
3.8ｇのエタノール溶液を２時間還流する。冷後、
不溶物を濾去し、濾液を乾固し、残渣に酢酸エチ
ルを加え、水、５％重ソウ水、次いで飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾固す
る。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグ
ラフイー（溶媒：クロロホルムとメタノールの混
液）で精製後、エーテル−石油エーテルから再結
晶すると融点59〜60℃のカルボニルメトキシアミ
ン体20.2ｇを得る。 得られた上記生成物4.0ｇと２−〔２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）グリオキシル酸
5.12ｇをエタノール中、室温にて45時間攬拌後、
溶媒留去する。残渣に酢酸エチルを加え、10％ク
エン酸、次いで飽和食塩水で洗つた後、溶媒留去
する。残渣をエーテルで洗うと融点100〜125℃
（分解）の２−〔｛４−（４−メトキシベンジルオキ
シカルボニル）ピペラジン−１−イル｝カルボニ
ルメトキシイミノ〕−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）酢酸のシン異性体（以下
「化合物Ｙ」と称す。）7.9ｇを得る。 得られた化合物Y0.9ｇとHOBt169mgのDMF溶
液に冷却下、DCC258mgを加え、室温にて２時間
攬拌する。不溶物を濾去し、濾液に氷冷下、７−
アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸（以下「化合物Ｚ」と称す。）452mgとトリ
エチルアミン417mgのDMF溶液を加え、室温にて
３時間攬拌する。溶媒留去後、残渣に酢酸エチル
を加え、10〜％クエン酸、次いで水で洗浄し、酢
酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾固
する。残渣にエーテルを加え、濾取して得た粉末
（815mg）にアニソール1.3ml、次いで氷冷下、ト
リフロロ酢酸50mlを加え、室温にて２時間攬拌
後、乾固する。残渣をエーテルで洗つて得られた
粗体に10％塩酸を加え、不溶物を濾去後乾固し、
残渣を高速液体クロマトグラフイー（担体：マイ
クロボンダバツクC₁₈、溶媒：塩酸を加えてPH３
に調整した15％メタノール）で精製すると標記目
的化合物を得る。 IRν^KBr _naxcm^-1：1780，1630 FT−NMR（D₂O，200MHZ）δppm： 3.25〜3.50，3.80〜4.00（合計8H，

【式】のＨ） 3.80〔2H，dd，セフエム核２位のメチレン（C₂
−Ｈ）〕 4.10（3H，ｓ，テトラゾール−１−CH₃） 4.25（2H，dd，−CH₂−Ｓ−） 5.51（2H，ｓ，−OCH₂CO−） 5.28（1H，ｄ，C₆−Ｈ） ５・84（1H，ｄ，C₇−Ｈ） 7.29（1H，ｓ，チアゾール−５−Ｈ） 元素分析（％） C₂₁H₂₅N₁₁O₆S₃・2HCl・2H₂O
に対して 計数値 C34.44， H4.26， N21.03 実測値 C34.55， H4.09， N20.79 実施例 ２ 7β−〔２−｛（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）カルボニルメトキシイミノ｝−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセタミド〕−３
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸の塩酸塩（シン異性体）： Ｎ−（カルボキシメトキシ）フタールイミド6.0
ｇとＮ−ヒドロキシサクシンイミド3.1ｇのTHF
溶液に、氷冷下、DCC6.2ｇを加え、２時間攬拌
する。濾取した析出物をDMFに懸濁し、Ｎ−メ
チルピペラジン3.0ｇを加え、16時間攬拌する。
不溶物を濾去し、濾液を乾固し残渣に希重ソウ水
を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。溶媒を留去した後、残渣をイソ
プロピルエーテルで洗浄すると融点105〜107℃の
フタールイミド体3.2ｇを得る。 得られた上記生成物2.5ｇのジクロロメタン溶
液にヒドラジン水和物0.5ｇのメタノール溶液を
加え、３時間攬拌する。不溶物を濾去後乾固し、
残渣に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、クロロホルム
を留去する。残渣（黄色油．850mg）を２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）グリオキ
シル酸1.02ｇのエタノール懸濁液に加え、50時間
攬拌し、エタノールを留去する。残渣をエーテル
で洗浄し、得られた白色紛末をメタノールに懸濁
し、塩酸酸性メタノールを加えPHを約５となし、
攬拌後、濾取すると融点192〜194℃の２−｛（４−
メチルピペラジン−１−イル）カルボニルメトキ
シイミノ｝−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）酢酸のシン異性体1.0ｇを得る。 得られた上記生成物684mgとHOBt162mgの
DMF溶液にDCC250mgを加え、５時間攬拌する。
不溶物を濾去し、濾液を化合物Z328mgとトリエ
チルアミン300mgのDMF溶液に加え、20時間攬拌
する。乾固後、残渣に飽和食塩水を加え、５％塩
酸でPH約３となし、THFで抽出する。無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣にエー
テルを加える。濾取した紛末（約950mg）にアニ
ソール１ml、次いで氷冷下トリフロロ酢酸20mlを
加え、室温にて２時間攬拌する。トリフロロ酢酸
を留去後、残渣にエーテルを加えて濾過し、濾取
した褐色粉末を15％メタノールに懸濁し、攬拌
後、濾過し、濾液を乾固すると淡黄色紛末（500
mg）を得る。塩酸でPH約２に調整した15％メタノ
ールに溶解し、不溶物を濾去後乾固する。残渣を
高速液体クロマトグラフイー（担体：マイクロボ
ンダパツクC₁₈，溶媒：塩酸でPH約2.5に調整した
15％メタノール）で精製すると標記目的化合物を
得る。 IRν^KBr _naxcm^-1：1775，1625 FT−NMR（D₂O，200MHZ）δppm： 2.96（3H，ｓ，

【式】） 3.20，3.63（合計8H，各々ｍ，

【式】のＨ） 4.08（3H，ｓ，テトラゾール−１−CH₃） 5.26（1H，ｄ，C₆−Ｈ） 5.83（1H，ｄ，C₇−Ｈ） 7.28（1H，ｓ，チアゾール−５−Ｈ） 元素分析（％） C₂₂H₂₇N₁₁O₆S₃・2HCL・H₂O
に対して 計算値 C36.26， H4.29， N21.15 実測値 C36.09， H4.37， N20.85 実施例 ３ 7β−〔２−〔｛４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジン−１−イル｝カルボニルメトキシイミ
ノ〕−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセタミド〕−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸の塩酸塩（シン異性体）： １−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン9.1ｇ
とトリエチルアミン11.7mlのジクロロメタン溶液
に氷冷下、ベンジルオキシカルボニルクロリド
11.0mlを滴下する。室温にて２時間攬拌後、水を
加えて分配し、有機層を10％クエン酸、次いで飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、乾固する。残渣（黄色油、18.6ｇ）をジクロ
ロメタンに溶解し、トリエチルアミン11.7ml、次
いでトリチルクロリド17.6ｇを加え、室温にて４
時間攬拌し、水を加え分配する。有機層を水洗、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾固し、残渣をエ
タノールから再結晶すると融点97〜98℃の１−
（２−トリチルオキシエチル）−４−（ベンジルオ
キシカルボニル）ピペラジン24.2ｇを得る。 得られた上記生成物18.4ｇを酢酸エチルとエタ
ノールの混合溶媒に溶解し、10％パラジウム炭素
を加え、常温常圧で接触還元し、触媒を濾去し、
濾液を乾固すると黄色オイルの１−（２−トリチ
ルオキシエチル）ピペラジン15.2ｇを得る。 上記ピペラジン体を実施例１の１−（４−メト
キシベンジルオキシカルボニル）ピペラジンに代
えて使用し、順次、実施例１の方法と同様に反応
を行なうことにより、融点162〜164℃の２−〔｛４
−（２−トリチルオキシエチル）ピペラジン−１
−イル｝カルボニルメトキシイミノ〕−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（シ
ン異性体）を得る。 次いで、得られた上記生成物842mgとHOBt175
mgのDMF溶液にDCC246mgを加え室温にて一夜
攬拌する。不溶物を濾去後、濾液に化合物Z328
mgとトリエチルアミン0.42mlのDMF溶液を加え、
一夜攬拌する。乾固後残渣を水、エタノール、エ
ーテルで順次洗浄し、得られた紛末（1.09ｇ）を
蟻酸11mlに溶解し、1.5時間攬拌する。不溶物を
濾去後、濾液を乾固する。残渣をエーテルにて洗
浄して得られた紛末を水100mlに懸濁し、４規定
塩酸１mlを加えた後、不溶物を濾去し、濾液を乾
固する。残渣をエーテルにて洗いとり（576mg）、
ダイヤイオンHP−20のカラムクロマトグラフイ
ー（溶媒：５〜10％THF）、次いで高速液体クロ
マトグラフイー（担体：マイクロボンダパツク
C₁₈、溶媒：塩酸にてPH約２に調整した15％メタ
ノール）で精製すると標記目的化合物を得る。 FT−NMR（D₂O，200MH₂）δppm： 3.10〜3.48，3.90〜4.02（合計8H，各々ｍ，

【式】のＨ） 3.74（2H，ｔ，−CH₂CH₂OH） 4.10（3H，ｓ，テトラゾール−１−CH₃） 5.14（2H，ｓ，＝Ｎ−OCH₂CO−） 5.27（1H，ｄ，C₆−Ｈ） 5.82（1H，ｄ，C₇−Ｈ） 7.28（1H，ｓ，チアゾール−５−Ｈ） 元素分析（％） C₂₃H₂₉N₁₁O₇S₃・2HCL・
2H₂Oに対して 計算値 C35.59， H4.54， N19.85 実測値 C35.29， H4.58， N19.86 実施例 ４ 7β−〔２−〔｛４−（２−カルボキシメチル）ピ
ペラジン−１−イル｝カルボニルメトキシイミ
ノ〕−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセタミド〕−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸のナトリウム塩（シン異性
体）： 実施例１の１−（４−メトキシベンジルオキシ
カルボニル）ピペラジンの代わりに１−（第３級
ブトキシカルボニルメチル）ビベラジンを使用
し、順次、実施例１の方法と同様に反応を行なう
ことにより、融点125〜133℃（分解）の２−〔｛４
−（第３級ブトキシカルボニルメチル）ピペラジ
ン−１−イル｝カルボニルメトキシイミノ〕−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
酢酸のシン異性体を得る。 次いで、得られた上記生成物と化合物Ｚを用い
て実施例１の方法と同様の反応を行なつて得た粗
体を希重ソウ水に溶解し、高速液体クロマトグラ
フイー（担体：マイクロボンダバツクC₁₈，溶
媒：５％メタノール）で精製すると標記目的化合
物を得る。 IRν^KBr _naxcm^-1：1760 FT−NMR（D₂O，200MHZ）δppm： 2.6〜2.8，3.5〜3.7（合計SH，

【式】 のＨ） 3.14（2H，ｓ，＞Ｎ−CH₂CO−） 4.05（3H，ｓ，テトラゾール−１−CH₃） 5.00（2H，ｓ，−OCH₂CO−） 5.11（1H，ｄ，C₆−Ｈ） 5.82（1H，ｄ，C₇−Ｈ） ７・10（1H，ｓ，チアゾール−５−Ｈ） 元素分析（％） C₂₃H₂₆N₁₁O₃S₃Na₂・3H₂Oに
対して 計算値 C35.43， H4.00， N19.76 実測値 C35.52， H4.23， N19.82 実施例 ５ 7β−〔２−〔２−｛（ピペラジン−１−イル）カ
ルボニル｝プロプ−２−オキシイミノ〕−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセタミ
ド〕−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸の塩酸塩（シン異性体）： １−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）
ピペラジン9.21ｇと２−ブロモ−２−メチルプロ
ピオニルブロマイド94.7ｇを用いて実施例１の方
法と同様に反応させて得られた油状物4.39ｇのジ
メチルスルホキシド溶液を、２−（ヒドロキシイ
ミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）酢酸エチルのシン異性体4.11ｇのジメチ
ルスルホキシド溶液に窒素気流下炭酸カリウム
1.93ｇを加えた後、激しく攬拌下加え、一夜攬拌
する。反応液を水中に注目し、析出物を濾取し、
濾取物を酢酸エチルに溶解し、10％クエン酸、水
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、
乾固する。残渣を石油エーテルで洗つて得た紛末
6.9ｇをメタノール60mlに溶解後、2N−NaOH9
mlを加え還流する。メタノールを留去後、水を加
え、20％クエン酸を注加して液を酸性とした後、
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水洗後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去する。残
渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフイー（溶
媒：クロロホルムとメタノールの混合溶媒）で精
製すると、融点152〜155℃（分解）の２−〔２−
〔｛４−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）
ピペラジン−１−イル｝カルボニル〕−プロブ−
２−オキシイミノ〕−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）酢酸のシン異性体960mgを
得る。 次いで、得られた上記生成物と化合物Ｚを用い
て、実施例１の方法と同様に反応及び精製すると
標記目的化合物を得る。 IRr^KBr _naxcm^-1：1770，1630 FT−NMR（D₂O，200MHZ）δppm： 1.62（3H，ｓ，Ｃ−CH₃） 1.65（3H，ｓ，Ｃ−CH₃） 3.2〜3.4，3.6〜4.5（合計8H，各々ｍ，

【式】のＨ） 4.10（3H，ｓ，テトラゾール−１−CH₃） 5.29（1H，ｄ，C₆−Ｈ） 5.83（1H，ｄ，C₇−Ｈ） 7.30（1H，ｓ，チアゾール−５−Ｈ） 元素分析（％） C₂₃H₂₉N₁₁O₆S₃・2HCL・
2H₂Oに対して 計算値 C36.32， H4.64， N20.26 実測値 C36.16， H4.39， N19.98 実施例 ６ 7β−〔２−〔１−｛（ピペラジン−１−イル）カ
ルボニル｝エト−１−オキシイミノ〕−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセタミド〕
−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸の塩酸塩（シン異性体）： 実施例１のブロム酢酸ブロミドの代わりに２−
プロモプロピオニルブロマイドを用いて順次実施
例１の方法と同様に反応及び精製すると、融点
100〜103℃（分解）の２−〔１−〔｛４−（４−メト
キシベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１
−イル｝カルボニル〕エト−１−オキシイミノ〕
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸のシン異性体を得る。 次いで、得られた上記生成物と化合物Ｚを用い
て、実施例１の方法と同様に反応を行ない、最後
に高速液体クロマトグラフイー（担体：マイクロ
ボンダパツクC₁₈、溶媒：塩酸を加えてPH2.5に調
整した15％メタノール）で精製すると、標記目的
化合物の活性体Ａ及び活性体Ｂを得る。 活性体Ａのデータ 融点145〜155℃（分解） IRν^KBr _naxcm^-1：1770，1630 FT−NMR（D₂O，200MHZ）δppm： 1.55（3H，ｄ，＞CH−CH₃） 3.2〜3.5，3.5〜4.1（合計8H，

【式】のＨ） ４・09（3H，ｓ，テトラゾール−１−CH₃） 5.28（1H，ｄ，C₆−Ｈ） 5.38（1H，ｄ，C₇−Ｈ） 7.26（1H，ｓ，チアゾール−５−Ｈ） 元素分析（％） C₂₂H₂₇N₁₁O₆S₃・2HCL・
3H₂Oに対して 計算値 C34.55， H4.61， N20.15 実測値 C34.41， H4.48， N20.09 活性体Ｂのデータ 融点145〜155℃（分解） IRν^KBr _naxcm^-1：1780，1630 FT−NMR（D₂O，200MHZ）δppm： 1.56（3H，ｄ，＞CH−CH₃） 3.2〜3.5，3.6〜4.1（合計8H，

【式】 のＨ） 4.10（3H，ｓ，テトラゾール−１−CH₃） 5.30（1H，ｄ，C₆−Ｈ） 5.94（1H，ｄ，C₇−Ｈ） 7.28（1H，ｓ，チアゾール−５−Ｈ） 元素分析（％） C₂₂H₂₇N₁₁O₆S₃・2HCL・
2H₂Oに対して 計算値 C35.39， H4.45， N20.64 実測値 C35.21， H4.68， N20.33 実施例 ７ 7β−〔２−｛（ピペラジン−１−イル）カルボニ
ルオキシイミノ｝−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセタミド〕−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸の塩酸塩（シン
異性体）： ２−（ヒドロキシイミノ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）酢酸のシン異性体
4.3ｇをジクロロメタンに懸濁し、イソプロペニ
ルメチルエーテル４mlを加えて１時間攬拌後、乾
固する。残渣をTHFに溶解し、HOBt1.4ｇ、次
いでDCC2.1ｇを加え、５時間攬拌し、不溶物を
濾去する。濾液を化合物Z3ｇとトリエチルアミ
ン４mlのDMF溶液に加え、16時間攬拌後、減圧
乾固する。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾固する。残
渣にイソプロピルエーテルを加えて粉末となし、
濾取すると縮合体3.5ｇを得る。 得られた上記生成物3.5ｇをアセトン25mlに溶
解し、２規定塩酸10mlを加え、１時間攬拌後、乾
固する。残渣に酢酸エチルとTHFの混液を加え、
不溶物を濾去し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、乾固する。残渣にエーテル
を加えた後、濾取して得た粉末（2.3ｇ）をTHF
に溶解し、ジエチルアミン９mlを加えた後、イソ
プロピルエーテルを加える。沈澱物を濾取し、
THF−イソプロピルエーテルで再沈澱後、エー
テルで洗浄すると、融点140〜145℃（分解）の
7β−〔２−（ヒドロキシイミノ）−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセタミド〕
−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
のジエチルアミン塩のシン異性体１・８ｇを得
る。 得えられた上記生成物1.2ｇとピリジン0.4mlの
ジクロロメタン溶液に４−（４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル）ピペラジン−１−カルボニ
ルクロリド630mg｛１−（４−メトキシベンジルオ
キシカルボニル）ピペラジルとホスゲンから調
製｝を加え、５時間攬拌後、乾固する。残渣を酢
酸エチルに溶解し、水、次いで１％塩酸で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾固する。残
渣にイソプロピルエーテルを加えた後濾取し、得
られた粉末（1.2ｇ）に氷冷下アニソール１ml、
次いでトリフロロ酢酸20mlを加え１時間攬拌す
る。トリフロロ酢酸を留去し、残渣にエーテルを
加え、析出物を濾取し、水30mlに溶解し、アンバ
ーライト−45を加えてPH３とし、樹脂を濾去後、
５％塩酸でPH１とする。乾固後、残渣を高速液体
クロマトグラフイー（担体：マイクロボンダパツ
クC₁₈，溶媒：塩酸でPH２に調整した15％メタノ
ール）で精製すると標記目的化合物を得る。 IRν^KBr _naxcm^-1：1775，1730 FT−NMR（D₂O，200MHZ）δppm： 3.40，3.86（合計8H，各々broad，

【式】のＨ） 4.10（3H，ｓ，テトラゾール−１−CH₃） 4.24（2H，ｓ，C₃−CH₂−Ｓ−） 5.30（1H，ｄ，C₆−Ｈ） 5.90（1H，ｄ，C₇−Ｈ） 7.50（1H，ｓ，テトラゾール−５−Ｈ） 元素分析（％） C₂₀H₂₃N₁₁O₆C₃・2HCL・
1.5H₂Oに対して 計算値 C38.85， H3.98， N21.71 実測値 C33.80， H3.74， N21.31 実施例 ８ 7β−〔２−〔２−｛（ピペラジン−１−イル）カ
ルボニル｝エト−１−オキシイミノ〕−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセタミド〕
−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸の塩酸塩（シン異性体）： １−｛３（ベンジルオキシカルボニルアミノオキ
シ）プロビオニル｝−４−（第３級ブトキシカルボ
ニル）ピペラジン11.1ｇに氷冷した25％臭化水素
酢酸溶液78mlを加え、氷冷下20分、室温にて40分
攬拌後、氷冷攬拌下エーテル100mlを加え、上澄
をデカントする。残渣にエーテルを加えてデカン
トする操作を繰り返した後、五酸化燐上で減圧乾
燥して得た白色粉末9.1ｇを氷水32mlに溶解する。
氷冷攬拌下、2N−水酸化ナトリウム34ml、次い
でジオキサン182mlを加える。室温に戻した後２
−（第３級ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２
−フエニルアセトニトリル3.4ｇを加え、２時間
攬拌し、更に同アセトニトリル化合物2.0ｇを加
えて２時間攬拌する。ジオキサンを留去し、残渣
に水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性とした
後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、乾固する。残渣をシリカゲルのクロマ
トグラフイー（溶媒：クロロホルムとメタノール
の混液）で精製すると、無色油状のエトキシアミ
ン体5.3ｇを得る。 得られた上記生成物と２−（トリチルアミノ）
チアゾール−４−グリオキシル酸を用いて実施例
１の方法と同様に反応を行えば、融点125〜135℃
（分解）の２−〔｛４−（第３級ブトキシカルボニ
ル）ピペラジン−１−イル｝カルボニルメトキシ
イミノ〕−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）酢酸のシン異性体を得、次いで、得ら
れた生成物と化合物Ｚを用いて実施例１の方法と
同様に反応及び精製すると、標記目的化合物を得
る。 IRν^KBr _naxcm^-1：1775，1625 FT−NMR（D₂O，200MHZ）δppm： 2.97（2H，broad，−CH₂CO−） 3.33，3.88（合計8H，各々broad，

【式】のＨ） 4.10（3H，ｓ，テトラゾール−１−CH₃） 4.63（2H，broad，−OCH₂−） 5.26（1H，ｄ，C₆−Ｈ） 5.82（1H，ｄ，C₇−Ｈ） 7.21（1H，ｓ，チアゾール−５−Ｈ） 元素分析（％） C₂₂H₂₇N₁₁O₆S₃・2HCl・2H₂O
に対して 計算値 C35.39， H4.45， N20.64 実測値 C35.78， H4.40， N20.74 実施例 ９ 7β−〔２−｛（ピペラジン−１−イル）カルボニ
ルメトキシイミノ｝−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセタミド〕−３−｛１−（２−
ジメチルアミノエチル）−1H−テトラゾール−
５−イル｝チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸の塩酸塩（シン異性体）： 化合物Ｙと7β−アミノ−３−｛１−（２−ジメ
チルアミノエチル）−1H−テトラゾ−ル−５−イ
ル｝チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
を用いて実施例１の方法と同様に反応及び精製す
ると標記目的化合物を得る。 FT−NMR（D₂O，200MHZ）δppm： 3.05（6H，ｓ，

【式】） 3.38，3.86（合計8H，各々broad，

【式】のＨ） 4.24（2H，ｓ，−C₃−CH₂S−） 4.94（2H，ｔ，−CH₂N（CH₃）₂） 5.15（2H，ｓ，−OCH₂CO−） 5.30（1H，ｄ，C₆−Ｈ） 5.85（1H，ｄ，C₇−Ｈ） 7.28（1H，ｓ，チアゾール−５−Ｈ） 元素分析（％） C₂₄H₃₂N₁₂O₆S₃・3HCl・2H₂O
に対して 計算値 C35.67， H4.61， N20.14 実測値 C35.88， H4.90， N19.75 実施例 10 7β−〔２−｛（ピペラジン−１−イル）カルボニ
ルメトキシイミノ｝−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセタミド〕−３−｛１−（カル
バモイルメチル）−1H−テトラゾール−５−イ
ル｝チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸の塩酸塩（シン異性体）： 化合物Ｙと7β−アミノ−３−｛１−（カルバモ
イルメチル）−1H−テトラゾール−５−イル｝チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸を用い
て実施例１の方法と同様に反応及び精製すると標
記目的化合物を得る。 FT−NMR（D₂O，200MHZ）δppm： 3.36，3.86（合計8H，各々broad，

【式】のＨ） 5.12（2H，ｓ，＝Ｎ−Ｏ−CH₂−） 5.26（1H，ｄ，C₆−Ｈ） 5.36（2H，ｓ，−CH₂CONH₂） 5.82（1H，ｄ，C₇−Ｈ） 7.26（1H，ｓ，チアゾール−５−Ｈ） 元素分析（％） C₂₂H₂₆N₁₂O₇S₃・2HCl・2H₂O
に対して 計算値 C34.07， H3.90， N21.67 実測値 C33.96， H4.20， N21.34 実施例 11 7β−〔２−｛（ピペラジン−１−イル）カルボニ
ルメトキシイミノ｝−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセタミド〕−３−｛１−（カル
ボキシメチル）−1H−テトラゾール−５−イ
ル｝チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸の塩酸塩（シン異性体）： 化合物Ｙと7β−アミノ−３−｛１−（カルボキ
シメチル）−1H−テトラゾール−５−イル｝チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸を用いて
実施例１の方法と同様に反応及び精製すると標記
目的化合物を得る。 FT−NMR（D₂O，200MHZ）δppm： 3.36，3.86（合計8H，各々broad，

【式】のＨ） 5.14（2H，ｓ，−OCH₂CO−） 5.24（2H，ｓ，＞Ｎ−CH₂COOH） 5.28（1H，ｄ，C₆−Ｈ） 5.85（1H，ｄ，C₇−Ｈ） 7.28（1H，ｓ，チアゾール−５−Ｈ） 元素分析（％） C₂₂H₂₅N₁₁O₈S₃・2HCl・2H₂O
に対して 計算値 C34.02， H4.04， N19.84 実測値 C34.22， H3・98， N19.45 実施例 12 7β−〔２−｛（ピペラジン−１−イル）カルボニ
ルメトキシイミノ｝−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセタミド〕−３−アセトキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸のナト
リウム塩（シン異性体）： 化合物Ｙと7β−アミノ−３−アセトキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸を用いて実施
例１の方法と同様に反応を行ない、得られた粗体
をダイヤイオンHP−20を担体とするカラムクロ
マトグラフイー（溶媒：５〜20％エタノール）、
次いで高速液体クロマトグラフイー（担体：マイ
クロボンダパツクC₁₈，溶媒：20％メタノール）
で精製すると標記目的化合物を得る。 IRν^KBr _naxcm^-1：1770，1730，1635 FT−NMR（D₂O，200MHZ）δppm： 20.1（3H，Ｓ，−OCOCH₃） 3.74〜3.84，3.16〜3.30（合計8H，

【式】のＨ） 5.01（2H，ｓ，−OCH₂CO−） 5.25（1H，ｄ，C₆−Ｈ） 5.85（1H，ｄ，C₇−Ｈ） 7.10（1H，ｓ，チアゾール−５−Ｈ） 元素分析（％） C₂₁H₂₄O₈N₇S₂Na・3H₂Oに対
して 計算値 C39.19， H4.70， N15.23 実測値 C38.81， H4.40， N15.18 実施例 13 7β−〔２−｛（ピペラジン−１−イル）カルボニ
ルメトキシイミノ｝−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセタミド〕−３−｛セフエム−
４−カルボン酸の塩酸塩（シン異性体）： 化合物Y720mgと７−アミノ−３−セフエム−
４−カルボン酸のｐ−ニトロベンジルエステル
335mgをTHF20mlに溶解し、氷冷攬拌下
HOBt135mg及びDCC208mgを加えた後、同温度で
１時間、次いで室温にて一夜攬拌する。不溶物を
濾去後、乾固し、残渣をシリカゲルのカラムクロ
マグラフイー（溶媒：クロロホルムとメタノール
の混液）で精製すると融点130〜138℃の7β−〔２
−〔｛４−（４−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル）ピペラジン−１−イル｝カルボニルメトキシ
イミノ〕−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセタミド〕−３−セフエム−４−カルボン
酸のｐ−ニトロベンジルエステルのシン異性体
800mgを得る。 得られた上記生成物800mgをTHFに溶解し、10
％パラジウム炭素500mgを加え、常圧下接触還元
する。触媒を濾去後、濾液を乾固し、残渣にエー
テルを加えて濾取した黄色粉末にアニソール１ml
と氷冷したトリフロロ酢酸30mlを加え、2.5時間
攬拌する。トリフロロ酢酸を留去し、残渣にエー
テルを加えた後、濾取して得られた粗体に10％塩
酸を加え、不溶物を濾去後、乾固する。残渣を高
速液体クロマトグラフイー（担体：マイクロボン
ダパクC₁₈，溶媒：塩酸を加えてPH2.5に調整した
15％メタノール）で精製すると標記目的化合物を
得る。 IRν^KBr _naxcm^-1：1770，1630 FT−NMR（D₂O，200MHZ）δppm： 3.34，3.85（合計8H，各々ｍ，

【式】のＨ） 3.70（2H，ｍ，C₂−Ｈ） 5.10（2H，ｓ，−OCH₂CO−） 5.28（1H，ｄ，C₆−Ｈ） 5.92（1H，ｄ，C₇−Ｈ） 6.70（1H，ｍ，C₃−Ｈ） 7.25（1H，ｓ，チアゾール−５−Ｈ） 元素分析（％） C₁₈H₂₁N₇S₂O₆・2HCl・3H₂O
に対して 計算値 C34.73， H4.37， N15.75 実測値 C35.10， H4.18， N15.35 実施例 14 7β−〔２−｛（ピペラジン−１−イル）カルボニ
ルメトキシイミノ｝−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセタミド〕−３−（５−アミノ
−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸の塩
酸塩（シン異性体）： 化合物Ｙと7β−アミノ−３−（５−アミノ−
１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸を用いて実
施例１の方法と同様に反応及び精製すると標記目
的化合物を得る。 IRν^KBr _naxcm^-1：1765，1660，1620 FT−NMR（D₂O，200MHZ）δppm： 3.36（4H，ｄ，

【式】のＨ） 5.12（2H，ｓ，−OCH₂CO−） 5.28（1H，ｄ，C₆−Ｈ） 5.83（1H，ｄ，C₇−Ｈ） 7.28（1H，ｓ，チアゾール−５−Ｈ） 元素分析（％） C₂₁H₂₄N₁₀O₆S₄・2HCl・
2.5H₂Oに対して 計算値 C33.24， H4.12， N18.46 実測値 C33.53， H4.02， N18.11 実施例 15 7β−〔２−｛（ピペラジン−１−イル）カルボニ
ルメトキシイミノ｝−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセタミド〕−３−（５−メチル
−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸の塩
酸塩（シン異性体）： 化合物Ｙと7β−アミノ−３−（５−メチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメ
テチル−３−セフエム−４−カルボン酸を用いて
実施例１の方法と同様に反応及び精製すると標記
目的化合物を得る。 FT−NMR（D₂O，200MHZ）δppm： 2.74（3H，ｓ，チアジアゾール−５−CH₃） 3.36，3.85（合計8H、各々broad，

【式】のＨ） 5.14（2H，ｓ，−OCH₂CO−） 5.28（1H，ｄ，C₆−Ｈ） ５・80（1H，ｄ，C₇−Ｈ） 7.30（1H，ｓ，チアゾール−５−Ｈ） 元素分析（％） C₂₂H₂₅N₉O₆S₄・2HCl・2H₂O
に対して 計算値 C35.29， H3.90， N16.84 実測値 C34.95， H4・09， N16.47

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、R₁は単結合又は直鎖若しくは分岐鎖
   の低級アルキレン基を示し、R₃は水素原子、低
   級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基又はカ
   ルボキシ低級アルキル基を示し、R₄は水素原
   子；アセトキシメチル基；低級アルキル基、低級
   アルキルアミノ低級アルキル基、カルバモイル低
   級アルキル基若しくはカルボキシ低級アルキル基
   が置換したテトラゾリルチオメチル基；又は低級
   アルキル基若しくはアミノ基が置換したチアジア
   ゾリルチオメチル基を示す〕 で表わされるセフアロスポリン誘導体又はその
   塩。