JPH0353316B2 - - Google Patents
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- JPH0353316B2 JPH0353316B2 JP60085679A JP8567985A JPH0353316B2 JP H0353316 B2 JPH0353316 B2 JP H0353316B2 JP 60085679 A JP60085679 A JP 60085679A JP 8567985 A JP8567985 A JP 8567985A JP H0353316 B2 JPH0353316 B2 JP H0353316B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- group
- thiazole
- water
- dihydroimidazo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規な３−メチル−５，６−ジヒドロ
イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カルボ
キサミド誘導体、更に詳細には、優れた免疫調節
使用を有する次の一般式（Ｉ） （式中、Ａは分岐していてもよい低級アルキレン
基を、R1、R2、R3及びR4は同一又は異なつて水
素原子又は低級アルキル基を、R5は水素原子、
低級アルキル基又はシクロアルキル基を、ｎ個の
Ｘは同一又は異つて、水素原子、ハロゲン原子、
トリフルオロメチル基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、シアノ基又はニトロ基を、ｎは０〜
５の整数を示す） で表わされる３−メチル−５，６−ジヒドロイミ
ダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カルボキサ
ミド誘導体又はその塩に関する。 〔従来の技術〕 従来、イミダゾチアゾール骨格を有する多くの
化合物が合成されており、例えば次式 で表わされるイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール
誘導体（レバミゾール）が免疫調節作用を有する
ことが報告されている（西独公開特許第2340632
号）。 また、式 （式中、R9はC1〜C3のアルキルスルホニル又は
イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カルボ
キサミド誘導体、更に詳細には、優れた免疫調節
使用を有する次の一般式（Ｉ） （式中、Ａは分岐していてもよい低級アルキレン
基を、R1、R2、R3及びR4は同一又は異なつて水
素原子又は低級アルキル基を、R5は水素原子、
低級アルキル基又はシクロアルキル基を、ｎ個の
Ｘは同一又は異つて、水素原子、ハロゲン原子、
トリフルオロメチル基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、シアノ基又はニトロ基を、ｎは０〜
５の整数を示す） で表わされる３−メチル−５，６−ジヒドロイミ
ダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カルボキサ
ミド誘導体又はその塩に関する。 〔従来の技術〕 従来、イミダゾチアゾール骨格を有する多くの
化合物が合成されており、例えば次式 で表わされるイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール
誘導体（レバミゾール）が免疫調節作用を有する
ことが報告されている（西独公開特許第2340632
号）。 また、式 （式中、R9はC1〜C3のアルキルスルホニル又は
斯かる実状において、本発明者らは、種々のイ
ミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール誘導体を合成
し、その生理活性を検討した結果、特定の置換基
を有する上記（Ｉ）式で表わされる新規な３−メ
チル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕
チアゾール−２−カルボキサミド誘導体が優れた
免疫調節作用を有することを見出し、本発明を完
成した。 すなわち、本発明は、（Ｉ）式で表わされる３
−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−
ｂ〕チアゾール−２−カルボキサミド誘導体及び
その塩を提供するものである。 本発明において、３−メチル−５，６−ジヒド
ロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カル
ボキサミド誘導体の塩類としては、薬学的に許容
される塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、硝酸
塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、酢
酸塩、シユウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リン
ゴ酸塩、グルタミン酸塩、アスパラジン酸塩等の
無機酸塩又は有機酸塩が挙げられる。 また、本発明の（Ｉ）式の化合物及びその塩は
結晶水をもつてよく、これらの水和物は何れも本
発明の範囲に含まれるものである。 本発明化合物（Ｉ）は、例えば次の反応式に従
つて、（）式で表わされるアミドに（）式で
表わされるイミダゾリジン−２−チオンを反応さ
せることにより製造される。 （式中、Ａ，R1，R2，R3，R4，R5，Ｘ及びｎは
前記の意味を有する） 本反応は適当な不活性溶媒中行うのが好まし
く、溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、アセトン、メチルエチルケトン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアケトアミド、ジメ
チルホルスキシド、アセトニトリル、エーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホル
ム、水などが用いられる。 反応温度は、−５℃〜100℃、好ましくは20℃〜
80℃であり、１〜６時間の反応により高収率、高
純度で本発明の化合物を得ることができる。 このようにして得られる塩酸塩から遊離の一般
式の（Ｉ）の化合物を得るためには、塩基、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ア
ンモニアなどの無機塩基、ピリジン、トリエチル
アミンなどの有機塩基で処理すればよい。また他
の塩類に導くためには、相当する酸、例えば硫
酸、炭酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、スルホン
酸、酢酸、シユウ酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ
酸、グルタミン酸、アスパラギン酸などで上記塩
酸塩あるいは遊離の化合物を処理すればよい。 本方法の原料として使用される（）式の化合
物は、例えば、次の反応式に従つて、ジケテン
（）にアミン類（）式の化合物となし、次い
でこれをスルフリルクロリド〔ケミカル・アプス
トラクツ（Chemical Abstracts）19，43（1925）〕
又はＮ−クロロコハク酸イミド等でクロル化する
ことにより製造される。 （式中、Ａ、R5、Ｘ及びｎは前記の意味を有す
る） また、もう一つの原料化合物（）は、例えば
オーガニツク・シンセシス（Org.Synth.）、
Coll.3，394頁に記載の方法に従つて、次の方法
で製造される。 〔作 用〕 次に、本発明化合物（）及びその塩の薬理効
果について説明する。 試験例 １ マウス脾細胞を用いた試験管内プラーク形成細
胞応答に対する作用： BALB／ｃマウスの脾細胞１×107個を羊赤血
球（１×106）及び供試化合物（0.2または1μｇ／
ml）と共に、10％牛胎児血清を含むRPMI−1640
培地にてCO2インキユベーター（37℃）中５日間
培養し〔ミシエル、アール．アイ（Mischell，R.
I）ら； （J.Evp.Med.）126：423（1967）の変法〕、 出現するプラーク形成細胞数をイエルネ・アン
ド・ノルデイン（Jerne and Nordin）の方法
〔サイエンス（Science）140：405（1963）で測定
した。その結果を表１−１に示す。
ミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール誘導体を合成
し、その生理活性を検討した結果、特定の置換基
を有する上記（Ｉ）式で表わされる新規な３−メ
チル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕
チアゾール−２−カルボキサミド誘導体が優れた
免疫調節作用を有することを見出し、本発明を完
成した。 すなわち、本発明は、（Ｉ）式で表わされる３
−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−
ｂ〕チアゾール−２−カルボキサミド誘導体及び
その塩を提供するものである。 本発明において、３−メチル−５，６−ジヒド
ロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カル
ボキサミド誘導体の塩類としては、薬学的に許容
される塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、硝酸
塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、酢
酸塩、シユウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リン
ゴ酸塩、グルタミン酸塩、アスパラジン酸塩等の
無機酸塩又は有機酸塩が挙げられる。 また、本発明の（Ｉ）式の化合物及びその塩は
結晶水をもつてよく、これらの水和物は何れも本
発明の範囲に含まれるものである。 本発明化合物（Ｉ）は、例えば次の反応式に従
つて、（）式で表わされるアミドに（）式で
表わされるイミダゾリジン−２−チオンを反応さ
せることにより製造される。 （式中、Ａ，R1，R2，R3，R4，R5，Ｘ及びｎは
前記の意味を有する） 本反応は適当な不活性溶媒中行うのが好まし
く、溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、アセトン、メチルエチルケトン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアケトアミド、ジメ
チルホルスキシド、アセトニトリル、エーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホル
ム、水などが用いられる。 反応温度は、−５℃〜100℃、好ましくは20℃〜
80℃であり、１〜６時間の反応により高収率、高
純度で本発明の化合物を得ることができる。 このようにして得られる塩酸塩から遊離の一般
式の（Ｉ）の化合物を得るためには、塩基、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ア
ンモニアなどの無機塩基、ピリジン、トリエチル
アミンなどの有機塩基で処理すればよい。また他
の塩類に導くためには、相当する酸、例えば硫
酸、炭酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、スルホン
酸、酢酸、シユウ酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ
酸、グルタミン酸、アスパラギン酸などで上記塩
酸塩あるいは遊離の化合物を処理すればよい。 本方法の原料として使用される（）式の化合
物は、例えば、次の反応式に従つて、ジケテン
（）にアミン類（）式の化合物となし、次い
でこれをスルフリルクロリド〔ケミカル・アプス
トラクツ（Chemical Abstracts）19，43（1925）〕
又はＮ−クロロコハク酸イミド等でクロル化する
ことにより製造される。 （式中、Ａ、R5、Ｘ及びｎは前記の意味を有す
る） また、もう一つの原料化合物（）は、例えば
オーガニツク・シンセシス（Org.Synth.）、
Coll.3，394頁に記載の方法に従つて、次の方法
で製造される。 〔作 用〕 次に、本発明化合物（）及びその塩の薬理効
果について説明する。 試験例 １ マウス脾細胞を用いた試験管内プラーク形成細
胞応答に対する作用： BALB／ｃマウスの脾細胞１×107個を羊赤血
球（１×106）及び供試化合物（0.2または1μｇ／
ml）と共に、10％牛胎児血清を含むRPMI−1640
培地にてCO2インキユベーター（37℃）中５日間
培養し〔ミシエル、アール．アイ（Mischell，R.
I）ら； （J.Evp.Med.）126：423（1967）の変法〕、 出現するプラーク形成細胞数をイエルネ・アン
ド・ノルデイン（Jerne and Nordin）の方法
〔サイエンス（Science）140：405（1963）で測定
した。その結果を表１−１に示す。
【表】
【表】
また、比較として、特開昭52−106893号及びジ
ヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー
（J.Med.Chem.），24，604〜609（1981）に記載さ
れている下記の化合物について同様にに試験管内
プラーク形成細胞応答に対する作用を測定した。
その結果を表１−２に示す。
ヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー
（J.Med.Chem.），24，604〜609（1981）に記載さ
れている下記の化合物について同様にに試験管内
プラーク形成細胞応答に対する作用を測定した。
その結果を表１−２に示す。
【表】
表１−１及び−２から明らかなように、本発明
化合物は0.2〜1μｇ／mlの低濃度で免疫応答活性
を示すのに対し、比較化合物は殆んど活性を示さ
ない。 試験例 ２ マウス脾細胞を用いた試験管内リンパ球幼若化
反応に対する作用： BALB／ｃマウスの脾細胞（１×105個）また
は胸腺細胞（２×10-5個）をＴ細胞マイトジエン
であるConA（2.5μｇ／ml）及び供試化合物（1μ
ｇ／ml）と共に５％牛胎児血清を含むRPMI−
1640培地（0.2ml）にてCO2インキユベーター
（37℃）中48時間培養した。次いで0.5μCiの3H−
チミジンを添加して更に18時間培養し、細胞内に
取込まれた3H−チミジンの放射活性を測定した。
結果を表２に示す。本発明化合物添加により明ら
かな3H−チミジンの取込み増加がみられた。
化合物は0.2〜1μｇ／mlの低濃度で免疫応答活性
を示すのに対し、比較化合物は殆んど活性を示さ
ない。 試験例 ２ マウス脾細胞を用いた試験管内リンパ球幼若化
反応に対する作用： BALB／ｃマウスの脾細胞（１×105個）また
は胸腺細胞（２×10-5個）をＴ細胞マイトジエン
であるConA（2.5μｇ／ml）及び供試化合物（1μ
ｇ／ml）と共に５％牛胎児血清を含むRPMI−
1640培地（0.2ml）にてCO2インキユベーター
（37℃）中48時間培養した。次いで0.5μCiの3H−
チミジンを添加して更に18時間培養し、細胞内に
取込まれた3H−チミジンの放射活性を測定した。
結果を表２に示す。本発明化合物添加により明ら
かな3H−チミジンの取込み増加がみられた。
【表】
試験例 ３
供試化合物を傾向投与した時のリンパ球幼若化
反応に対する作用： BALB／ｃ系雌性マウスを１群６匹用いた。
供試化合物0.25mg／Kgを１日５日間経口投与し、
６日目に脾臓を出して脾細胞（２×105個）をマ
イトジエン（LPS：10μｇ／mlまたはConA：2.5μ
ｇ／ml）と共に培養し、リンパ球幼若化反応を調
べた。培養条件及びリンパ球幼若化反応の測定は
試験例２の方法に従つた。結果を表３に示す。
反応に対する作用： BALB／ｃ系雌性マウスを１群６匹用いた。
供試化合物0.25mg／Kgを１日５日間経口投与し、
６日目に脾臓を出して脾細胞（２×105個）をマ
イトジエン（LPS：10μｇ／mlまたはConA：2.5μ
ｇ／ml）と共に培養し、リンパ球幼若化反応を調
べた。培養条件及びリンパ球幼若化反応の測定は
試験例２の方法に従つた。結果を表３に示す。
【表】
本試験においてレバミゾールが作用を示すには
2.5mg／Kg／日の投与を要したが、本発明化合物
はその1/10量の0.25mg／Kg／日投与でレバミゾー
ルと同等またはそれ以上の促進活性を示した。 試験例 ４ 遅延型アレルギー反応に対する作用： ddY系雄性マウス１群８匹の背部皮下に羊赤血
球２×108個を注射して感作した。感作４日後、
一側後肢足蹠皮下には羊赤血球５×107個を、反
対側足蹠には生理食塩液を注射して24時間後の両
足蹠の厚みをマイクロメーターにて測定し、浮腫
率を求めた。供試化合物は、感作日（感作２時間
後）より１日１回、５日間経口投与した。結果を
表４に示す。
2.5mg／Kg／日の投与を要したが、本発明化合物
はその1/10量の0.25mg／Kg／日投与でレバミゾー
ルと同等またはそれ以上の促進活性を示した。 試験例 ４ 遅延型アレルギー反応に対する作用： ddY系雄性マウス１群８匹の背部皮下に羊赤血
球２×108個を注射して感作した。感作４日後、
一側後肢足蹠皮下には羊赤血球５×107個を、反
対側足蹠には生理食塩液を注射して24時間後の両
足蹠の厚みをマイクロメーターにて測定し、浮腫
率を求めた。供試化合物は、感作日（感作２時間
後）より１日１回、５日間経口投与した。結果を
表４に示す。
【表】
本発明化合物は0.1mg／Kg／日投与で遅延型ア
レルギー反応を有意に抑制した。 試験例 ５ アジユバント関節炎に対する作用： Lewis系雌性ラツト１群８匹を用いた。一側後
肢足蹠内にアジユバントとして流動パラフインに
懸濁した結核菌死菌0.6mg／0.1mlを注射してアバ
ユバント関節炎を誘起すると共に、供試化合物を
１日１回、20日間経口投与して21日後の両側肢足
蹠容積を測定し、それぞれの浮腫率を求めた。結
果を表５に示す。本発明化合物は１ないし５mg／
Kg／日投与でアジユバント非注射足の浮腫及びア
ジユバント注射足の浮腫を優位に抑制した。
レルギー反応を有意に抑制した。 試験例 ５ アジユバント関節炎に対する作用： Lewis系雌性ラツト１群８匹を用いた。一側後
肢足蹠内にアジユバントとして流動パラフインに
懸濁した結核菌死菌0.6mg／0.1mlを注射してアバ
ユバント関節炎を誘起すると共に、供試化合物を
１日１回、20日間経口投与して21日後の両側肢足
蹠容積を測定し、それぞれの浮腫率を求めた。結
果を表５に示す。本発明化合物は１ないし５mg／
Kg／日投与でアジユバント非注射足の浮腫及びア
ジユバント注射足の浮腫を優位に抑制した。
【表】
試験例 ６
副作用及び血中濃度： ウイスター（Wister）
系雄性ラツト１群４匹に供試化合物300mg／Kgを
１ 日一回、４日間経口投与して一般症状変化を観察
すると共に、体重、肝臓重量、血清コレステロー
ル値に対する影響を検討した。血清コレステロー
ルはベーカ社のコレステロール測定用キツトを用
い、セントリフイケム・オートアナライザーで測
定した。本発明化合物には化合物１、比較化合物
には（）式中、R1＝R3＝R4＝Ｈ、（Ｘ）ｎ＝
３，４−Cl2の化合物（比軟化合物）及びR1＝R3
＝R4＝Ｈ，（Ｘ）n3＝−CF3の化号物（比較化合
物７を用い、一部の試験にはレバミゾールを用い
た。また、１回投与後及び４日間投与後の供試化
合物の血中濃度比較も行なつた。血中濃度測定に
は高速液体クロマトグラフイーを使用した。 (1) 一般症状に及ぼす影響 化合物１及び比較化合物６投与群では一般症
状に何ら変化がみられなかつたが、比較化合物
７は投与群では流涙、目から出血、鎮静、平衡
感覚異常、振戦がみられた。レバーシゾール投
与群では半数例が死亡した。 (2) 体重に及ぼす影響 供試化合物投与前及び連続投与後の体重を表
６に示す。
系雄性ラツト１群４匹に供試化合物300mg／Kgを
１ 日一回、４日間経口投与して一般症状変化を観察
すると共に、体重、肝臓重量、血清コレステロー
ル値に対する影響を検討した。血清コレステロー
ルはベーカ社のコレステロール測定用キツトを用
い、セントリフイケム・オートアナライザーで測
定した。本発明化合物には化合物１、比較化合物
には（）式中、R1＝R3＝R4＝Ｈ、（Ｘ）ｎ＝
３，４−Cl2の化合物（比軟化合物）及びR1＝R3
＝R4＝Ｈ，（Ｘ）n3＝−CF3の化号物（比較化合
物７を用い、一部の試験にはレバミゾールを用い
た。また、１回投与後及び４日間投与後の供試化
合物の血中濃度比較も行なつた。血中濃度測定に
は高速液体クロマトグラフイーを使用した。 (1) 一般症状に及ぼす影響 化合物１及び比較化合物６投与群では一般症
状に何ら変化がみられなかつたが、比較化合物
７は投与群では流涙、目から出血、鎮静、平衡
感覚異常、振戦がみられた。レバーシゾール投
与群では半数例が死亡した。 (2) 体重に及ぼす影響 供試化合物投与前及び連続投与後の体重を表
６に示す。
【表】
化合物１は体重に全く影響を及ぼさなかつた
が、比較化合物６は有意に体重を減少させた。レ
バミゾールは100mg／Kg／日投与でも体重を有意
に減少させた。 (3) 肝臓重量に及ぼす影響 得られた成績を表７に示す。化合物１は肝臓
重量に有意な影響を及ぼさなかつたが、比較化
合物６は有意に肝臓重量を増加させた。
が、比較化合物６は有意に体重を減少させた。レ
バミゾールは100mg／Kg／日投与でも体重を有意
に減少させた。 (3) 肝臓重量に及ぼす影響 得られた成績を表７に示す。化合物１は肝臓
重量に有意な影響を及ぼさなかつたが、比較化
合物６は有意に肝臓重量を増加させた。
【表】
(4) 血清コレステロール値に及ぼす影響
試験成績を表８に示す。化合物１は血清コレ
ステロール値に有意な影響を及ぼさなかつた
が、比較化合物６及び７並びにレバミゾールは
有意にコレステロール値を上昇させた。
ステロール値に有意な影響を及ぼさなかつた
が、比較化合物６及び７並びにレバミゾールは
有意にコレステロール値を上昇させた。
【表】
【表】
(5) 連続投与による血中濃度の変化
１回投与後及び１日１回４日間投与後のそれ
ぞれ１時間目及び２時間目の血中濃度を表９に
示す。化合物１の血中濃度は４日間投与後にお
いても、１回投与後の血中濃度に近い値を示し
たが、比較化合物６及び７の血中濃度は連続投
与することにより著明に低下した。
ぞれ１時間目及び２時間目の血中濃度を表９に
示す。化合物１の血中濃度は４日間投与後にお
いても、１回投与後の血中濃度に近い値を示し
たが、比較化合物６及び７の血中濃度は連続投
与することにより著明に低下した。
叙上の試験結果から明らかな如く、本発明化合
物（Ｉ）は優れた免疫調節作用を有するので、免
疫疾患の予防及び治療薬として、例えば慢性関節
リウマチ、全身性エリテマトーデス、コラーゲン
病、慢性腎炎、自己免疫溶血性貧血などの自己免
疫疾患、即時型及び遅延型アレルギー症、あるい
は悪性腫傷、重症感染等の治療及び予防に使用す
ることができる。 本発明化合物は、経口的あるいは非経口的（例
えば、筋肉内、皮下、静脈内、肛門部、皮膚）に
そのままあるいは種々の投与単位形態で投与する
ことができる。その剤型としては、錠剤、糖衣
錠、フイルム錠、硬質又は軟質カプセル、トロー
チ、丸剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤；坐剤、貼
布剤、軟膏等の半固型製剤；注射剤、シロツプ
剤、吸入剤、乳剤、懸濁財等の液状製剤とするこ
とができる。本発明化合物はそれ単独で上記製剤
とすることもできるが、他の薬効成分、例えば非
ステロイド性鎮痛、消炎剤等を併用して配合して
もよい。 〔実施例〕 次に、参考例及び実施例を挙げて説明する。 参考例 １ ４−クロロ−Ｎ−メチル−ベンジルアミン
（3.1ｇ、0.02M）をトルエンに溶解し、接触量の
ピリジンを加え、室温下ジケテン（1.8ｇ、
0.022M）を滴下した。反応液を室温にて３時間
撹拌後水に投入し、トルエンにて抽出後、精製し
オイル状のＮ−メチル−Ｎ−（４−クロロベンジ
ル）−アセトアセタミドを得た。 実施例 １ () 参考例１で得られたＮ−メチル−Ｎ−（４
−クロロベンジル）アセトアセタミド（4.0ｇ、
0.017M）、Ｎ−クロルコハク酸イミド（２、
3g、0.017M）及び少量のベンゾイルパーオキ
サイドを四塩化炭素に懸濁させ、１時間加熱還
流を行つた。冷却後水に投入し四塩化炭素で抽
出し、精製、乾燥、濃縮しオイル状の粗組成物
を得た。この物をシリカゲルカラム（ｃ−300、
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製を行いオ
イル状のＮ−メチル−Ｎ−（４−クロロベンジ
ル）−２−クロロ−アセトアセタミドを3.5ｇ得
た（n20 D：1.5336）。この物と４，４−ジメチル
イミダゾリジン−２−チオン（1.7ｇ、
0.013M）をメチルエチルケトンに溶解し、３
時間加熱還流し、冷却後生じた析出物を集
し、アセントで洗滌後、イソプロパノール／イ
ソプロピルエーテルにて再結晶を行い4.8ｇの
Ｎ−（４−クロロペンジル）−Ｎ，３，６，６−
テトラメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ
〔２，１−ｂ〕チアゾール、−２−カルボキサミ
ド塩酸塩（化合物１）（融点187〜190℃、白色
結晶）を得た。 () 得られた塩酸塩3.9ｇ（0.01M）を水に溶解
し、室温下撹拌しながら10％苛性ソーダ水を滴
下した。生じた結晶を集し、大量の水にと洗
滌し精製を行つた。この物を減圧下乾燥を行い
3.3のＮ−（４−クロロペンジル）−Ｎ，３，６，
６−テトラメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ
〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カルボキサミ
ド（融点139℃、淡黄色粉末結晶）を得た。 実施例 ２ 参考例１と同様の方法で得られたＮ−（４−ク
ロロベンジル）アセトアセタミド（2.3ｇ、
0.01M）とＮ−クロルコハク酸イミド（1.3ｇ、
0.01M）および少量のベンゾイルパーオキサイド
を四塩化炭素に懸濁させ、１時間加熱還流を行つ
た。これを水に投入して、四塩化炭素で抽出後、
水洗、乾燥、濃縮後得られたオイル状物質を精製
することなく次の反応に供した。この様にして得
られた化合物とイミダゾリジン−２−チオン
（1.0ｇ、0.01M）をメチルエチルケトンに懸濁さ
せ、３時間加熱還流を行つた。冷却後析出物を
集し、アセトンにて洗滌後、イソプロピルアルコ
ール／イソプロピルエーテルにて再結晶を行いＮ
−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５，６−
ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２
−カルボキサミド塩酸塩（化合物２）2.8ｇを得
た。融点241〜242℃、白色結晶。 実施例 ３ 参考例１と同様の方法で得られたＮ−（３−ト
リフルオロメチルベンジル）アセトアセタミド
（2.6ｇ、0.01M）とＮ−クロルコハク酸イミド
（1.3ｇ、0.01M）および少量のベンジイルパーオ
キサイドを四塩化炭素に懸濁させ、１時間加熱還
流を行つた。冷却後反応液を水に投入し、四塩化
炭素で抽出後、水洗、乾燥、濃縮し、得られたオ
イル状物質を精製することなく次の反応に供し
た。この様にして得られた化合物とイミダゾリジ
ン−２−チオン（1.0ｇ、0.01M）をメチルエチ
ルセトンに懸濁させ、３時間加熱還流を行つた。
冷却後生じた析出物を集し、アセトンにて洗滌
後、エタノールにて再結晶を行い３−メチル−Ｎ
−（３−トリフルオロメチルベンジル）−５，６−
ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２
−カルボシサミド塩酸塩（化合物３）（融点210〜
216℃、無色プリズム状結晶）2.5ｇを得た。 実施例 ４ 参考例１と同様の方法で得られたＮ−エチル−
Ｎ−（４−クロロベンジル）アセトアセタミド
（2.5ｇ、0.01M）とＮ−クロルコハク酸イミド
（1.3ｇ、0.01M）および少量のベンゾイルパーオ
キサイドを四塩化炭素に懸濁させ、１時間加熱還
流を行つた。冷却後反応液を水に投入し、四塩化
炭素で抽出後、水洗、乾燥、濃縮し得られたオイ
ル状物質を精製することなく次の反応に供した。
この様にして得られた化合物と４，４−ジメチル
イミダゾリジン−２−チオン（1.3ｇ、0.01M）
をメチルエチルケトンに溶解し３時間加熱還流を
行つた。冷却後生じた析出物を集し、アセトン
にて洗滌後、イソプロパノール／イソプロピルエ
ーテルにて再結晶を行いＮ−（４−クロロベンジ
ル）−Ｎ−エチル−３，６，６−トリメチル−５，
６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール
−２−カルボキサミド塩酸塩（化合物４）（融点
178〜181℃、白色結晶）2.7ｇを得た。 実施例 ５ 参考例１と同様の方法で得らえたＮ−メチル−
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）アセトアセタ
ミド（2.6ｇ、0.01M）とＮ−クロロコハク酸イ
ミド（1.3ｇ、0.01M）および少量のベンゾイル
パーオキサイドを四塩化炭素に懸濁させ、１時間
加熱還流を行つた。冷却後反応液を水に投入し、
四塩化炭素で抽出後、水洗、乾燥、濃縮して得ら
れたオイル状物質を精製することなく次の反応に
供した。この様にして得られた化合物とイミダゾ
リジン−２−チオン（1.0ｇ、0.01M）をメチル
エチルケトンに懸濁させ、３時間加熱還流を行つ
た。冷却後生じた析出物を集し、アセトンにて
洗滌後、エタノールにて再結晶を行いＮ−（３，
４−ジクロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−５，
６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール
−２−カルボキサミド塩酸塩（化合物５）（融点
196〜198℃、淡黄色微針状結晶）3.1ｇを得た。 実施例 ６ 参考例１と同様の方法で得られたＮ−（３，４
−ジクロロベンジル）−アセトアセタミド（5.2
ｇ、0.02M）とＮ−クロルコハク酸イミド（2.7
ｇ、0.02M）および少量のベンゾイルパーオキサ
イドを四塩化炭素に懸濁させ、１時間加熱還流を
行つた。冷却後これを水に投入し、四塩化炭素で
抽出、水洗、濃縮後、得られたオイル状物質を精
製することなく次の反応に供した。この様にして
得られた化合物と４，５−ジメチルイミダゾリジ
ン−２−チオン（2.6ｇ、0.02M）をメチルエチ
ルケトンに溶解させ、３時間加熱還流を行つた。
冷却後析出物を集し、大量のアセトンにて洗滌
精製を行いＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−
３，５，６−トリメチル−５，６−ジヒロイミダ
ゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カルボキサミ
ド塩酸塩（化合物６）（融点148〜152℃、白色粉
末）を得た。 実施例 ７ 参考例１と同様の方法で得られたＮ−（３−ク
ロロベンジル）Ｎ−メチルアセトアセタミド
（4.8ｇ、0.02M）とＮ−クロルコハク酸イミド
（2.7ｇ、0.02M）および少量のベンゾイルパーオ
キサイドを四塩化炭素に懸濁させ１時間加熱還流
を行つた。これを水に投入して四塩化炭素で抽出
後、水洗、乾燥、濃縮後、得られたオイル状物質
を精製することなく次の反応に供した。この様に
して得られた化合物と４−メチルイミダゾリジン
−２−チオン（2.4ｇ、0.02M）のメチルエチル
ケトンに溶解させ、３時間加熱還流を行つた。冷
却後析出物を集し、アセトンおよびイソプロピ
ルエーテルにて洗滌精製しＮ−（３−クロロベン
ジル）−Ｎ，３，６−トリメチル−５，６−ジヒ
ドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カ
ルボキサミド塩酸塩（化合物７）（融点41〜47℃、
褐色ガラス状物質）を得た。 実施例 ８ () 参考例１と同様の方法で得られたＮ−（２，
４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチルアセトア
セタミド（5.2ｇ、0.02M）とＮ−クロルコハ
ク酸イミド（2.7ｇ、0.02M）および少量のベ
ンゾイルパーオキサイドを四塩化炭素に懸濁さ
せ、１時間加熱還流を行つた。冷却後反応液を
水に投入し、四塩化炭素で抽出後水洗、乾燥、
濃縮し、得られたオイル状物質を精製すること
なく次の反応に供した。この様にして得られた
化合物とイミダゾリジン−２−チオン（1.0ｇ、
0.01M）をメチルエチルケトンに懸濁させ、３
時間加熱還流を行つた。冷却後生じた析出物を
集し、アセトンにて洗滌し精製を行いＮ−
（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチ
ル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕
チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩（化合
物８）（融点251〜254℃、無色粉末）5.3ｇを得
た。 () 得られたＮ−（２，４−ジクロロベンジル）
−Ｎ，３−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カルボキサ
ミド塩酸塩3.6ｇ（0.01M）を水に溶解し、室
温下撹拌しながらアンモニア水を滴下した。生
じた析出物を集し、大量の水で洗滌精製し
3.0ｇのＮ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，
３−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ
〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カルボキサミ
ド（融点55〜56℃、淡黄色粉末）を得た。 実施例 ９〜94 上記参考例１及び実施例１〜８と同様にして次
の表10記載の化合物を製造した。
物（Ｉ）は優れた免疫調節作用を有するので、免
疫疾患の予防及び治療薬として、例えば慢性関節
リウマチ、全身性エリテマトーデス、コラーゲン
病、慢性腎炎、自己免疫溶血性貧血などの自己免
疫疾患、即時型及び遅延型アレルギー症、あるい
は悪性腫傷、重症感染等の治療及び予防に使用す
ることができる。 本発明化合物は、経口的あるいは非経口的（例
えば、筋肉内、皮下、静脈内、肛門部、皮膚）に
そのままあるいは種々の投与単位形態で投与する
ことができる。その剤型としては、錠剤、糖衣
錠、フイルム錠、硬質又は軟質カプセル、トロー
チ、丸剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤；坐剤、貼
布剤、軟膏等の半固型製剤；注射剤、シロツプ
剤、吸入剤、乳剤、懸濁財等の液状製剤とするこ
とができる。本発明化合物はそれ単独で上記製剤
とすることもできるが、他の薬効成分、例えば非
ステロイド性鎮痛、消炎剤等を併用して配合して
もよい。 〔実施例〕 次に、参考例及び実施例を挙げて説明する。 参考例 １ ４−クロロ−Ｎ−メチル−ベンジルアミン
（3.1ｇ、0.02M）をトルエンに溶解し、接触量の
ピリジンを加え、室温下ジケテン（1.8ｇ、
0.022M）を滴下した。反応液を室温にて３時間
撹拌後水に投入し、トルエンにて抽出後、精製し
オイル状のＮ−メチル−Ｎ−（４−クロロベンジ
ル）−アセトアセタミドを得た。 実施例 １ () 参考例１で得られたＮ−メチル−Ｎ−（４
−クロロベンジル）アセトアセタミド（4.0ｇ、
0.017M）、Ｎ−クロルコハク酸イミド（２、
3g、0.017M）及び少量のベンゾイルパーオキ
サイドを四塩化炭素に懸濁させ、１時間加熱還
流を行つた。冷却後水に投入し四塩化炭素で抽
出し、精製、乾燥、濃縮しオイル状の粗組成物
を得た。この物をシリカゲルカラム（ｃ−300、
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製を行いオ
イル状のＮ−メチル−Ｎ−（４−クロロベンジ
ル）−２−クロロ−アセトアセタミドを3.5ｇ得
た（n20 D：1.5336）。この物と４，４−ジメチル
イミダゾリジン−２−チオン（1.7ｇ、
0.013M）をメチルエチルケトンに溶解し、３
時間加熱還流し、冷却後生じた析出物を集
し、アセントで洗滌後、イソプロパノール／イ
ソプロピルエーテルにて再結晶を行い4.8ｇの
Ｎ−（４−クロロペンジル）−Ｎ，３，６，６−
テトラメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ
〔２，１−ｂ〕チアゾール、−２−カルボキサミ
ド塩酸塩（化合物１）（融点187〜190℃、白色
結晶）を得た。 () 得られた塩酸塩3.9ｇ（0.01M）を水に溶解
し、室温下撹拌しながら10％苛性ソーダ水を滴
下した。生じた結晶を集し、大量の水にと洗
滌し精製を行つた。この物を減圧下乾燥を行い
3.3のＮ−（４−クロロペンジル）−Ｎ，３，６，
６−テトラメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ
〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カルボキサミ
ド（融点139℃、淡黄色粉末結晶）を得た。 実施例 ２ 参考例１と同様の方法で得られたＮ−（４−ク
ロロベンジル）アセトアセタミド（2.3ｇ、
0.01M）とＮ−クロルコハク酸イミド（1.3ｇ、
0.01M）および少量のベンゾイルパーオキサイド
を四塩化炭素に懸濁させ、１時間加熱還流を行つ
た。これを水に投入して、四塩化炭素で抽出後、
水洗、乾燥、濃縮後得られたオイル状物質を精製
することなく次の反応に供した。この様にして得
られた化合物とイミダゾリジン−２−チオン
（1.0ｇ、0.01M）をメチルエチルケトンに懸濁さ
せ、３時間加熱還流を行つた。冷却後析出物を
集し、アセトンにて洗滌後、イソプロピルアルコ
ール／イソプロピルエーテルにて再結晶を行いＮ
−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５，６−
ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２
−カルボキサミド塩酸塩（化合物２）2.8ｇを得
た。融点241〜242℃、白色結晶。 実施例 ３ 参考例１と同様の方法で得られたＮ−（３−ト
リフルオロメチルベンジル）アセトアセタミド
（2.6ｇ、0.01M）とＮ−クロルコハク酸イミド
（1.3ｇ、0.01M）および少量のベンジイルパーオ
キサイドを四塩化炭素に懸濁させ、１時間加熱還
流を行つた。冷却後反応液を水に投入し、四塩化
炭素で抽出後、水洗、乾燥、濃縮し、得られたオ
イル状物質を精製することなく次の反応に供し
た。この様にして得られた化合物とイミダゾリジ
ン−２−チオン（1.0ｇ、0.01M）をメチルエチ
ルセトンに懸濁させ、３時間加熱還流を行つた。
冷却後生じた析出物を集し、アセトンにて洗滌
後、エタノールにて再結晶を行い３−メチル−Ｎ
−（３−トリフルオロメチルベンジル）−５，６−
ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２
−カルボシサミド塩酸塩（化合物３）（融点210〜
216℃、無色プリズム状結晶）2.5ｇを得た。 実施例 ４ 参考例１と同様の方法で得られたＮ−エチル−
Ｎ−（４−クロロベンジル）アセトアセタミド
（2.5ｇ、0.01M）とＮ−クロルコハク酸イミド
（1.3ｇ、0.01M）および少量のベンゾイルパーオ
キサイドを四塩化炭素に懸濁させ、１時間加熱還
流を行つた。冷却後反応液を水に投入し、四塩化
炭素で抽出後、水洗、乾燥、濃縮し得られたオイ
ル状物質を精製することなく次の反応に供した。
この様にして得られた化合物と４，４−ジメチル
イミダゾリジン−２−チオン（1.3ｇ、0.01M）
をメチルエチルケトンに溶解し３時間加熱還流を
行つた。冷却後生じた析出物を集し、アセトン
にて洗滌後、イソプロパノール／イソプロピルエ
ーテルにて再結晶を行いＮ−（４−クロロベンジ
ル）−Ｎ−エチル−３，６，６−トリメチル−５，
６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール
−２−カルボキサミド塩酸塩（化合物４）（融点
178〜181℃、白色結晶）2.7ｇを得た。 実施例 ５ 参考例１と同様の方法で得らえたＮ−メチル−
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）アセトアセタ
ミド（2.6ｇ、0.01M）とＮ−クロロコハク酸イ
ミド（1.3ｇ、0.01M）および少量のベンゾイル
パーオキサイドを四塩化炭素に懸濁させ、１時間
加熱還流を行つた。冷却後反応液を水に投入し、
四塩化炭素で抽出後、水洗、乾燥、濃縮して得ら
れたオイル状物質を精製することなく次の反応に
供した。この様にして得られた化合物とイミダゾ
リジン−２−チオン（1.0ｇ、0.01M）をメチル
エチルケトンに懸濁させ、３時間加熱還流を行つ
た。冷却後生じた析出物を集し、アセトンにて
洗滌後、エタノールにて再結晶を行いＮ−（３，
４−ジクロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−５，
６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール
−２−カルボキサミド塩酸塩（化合物５）（融点
196〜198℃、淡黄色微針状結晶）3.1ｇを得た。 実施例 ６ 参考例１と同様の方法で得られたＮ−（３，４
−ジクロロベンジル）−アセトアセタミド（5.2
ｇ、0.02M）とＮ−クロルコハク酸イミド（2.7
ｇ、0.02M）および少量のベンゾイルパーオキサ
イドを四塩化炭素に懸濁させ、１時間加熱還流を
行つた。冷却後これを水に投入し、四塩化炭素で
抽出、水洗、濃縮後、得られたオイル状物質を精
製することなく次の反応に供した。この様にして
得られた化合物と４，５−ジメチルイミダゾリジ
ン−２−チオン（2.6ｇ、0.02M）をメチルエチ
ルケトンに溶解させ、３時間加熱還流を行つた。
冷却後析出物を集し、大量のアセトンにて洗滌
精製を行いＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−
３，５，６−トリメチル−５，６−ジヒロイミダ
ゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カルボキサミ
ド塩酸塩（化合物６）（融点148〜152℃、白色粉
末）を得た。 実施例 ７ 参考例１と同様の方法で得られたＮ−（３−ク
ロロベンジル）Ｎ−メチルアセトアセタミド
（4.8ｇ、0.02M）とＮ−クロルコハク酸イミド
（2.7ｇ、0.02M）および少量のベンゾイルパーオ
キサイドを四塩化炭素に懸濁させ１時間加熱還流
を行つた。これを水に投入して四塩化炭素で抽出
後、水洗、乾燥、濃縮後、得られたオイル状物質
を精製することなく次の反応に供した。この様に
して得られた化合物と４−メチルイミダゾリジン
−２−チオン（2.4ｇ、0.02M）のメチルエチル
ケトンに溶解させ、３時間加熱還流を行つた。冷
却後析出物を集し、アセトンおよびイソプロピ
ルエーテルにて洗滌精製しＮ−（３−クロロベン
ジル）−Ｎ，３，６−トリメチル−５，６−ジヒ
ドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カ
ルボキサミド塩酸塩（化合物７）（融点41〜47℃、
褐色ガラス状物質）を得た。 実施例 ８ () 参考例１と同様の方法で得られたＮ−（２，
４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチルアセトア
セタミド（5.2ｇ、0.02M）とＮ−クロルコハ
ク酸イミド（2.7ｇ、0.02M）および少量のベ
ンゾイルパーオキサイドを四塩化炭素に懸濁さ
せ、１時間加熱還流を行つた。冷却後反応液を
水に投入し、四塩化炭素で抽出後水洗、乾燥、
濃縮し、得られたオイル状物質を精製すること
なく次の反応に供した。この様にして得られた
化合物とイミダゾリジン−２−チオン（1.0ｇ、
0.01M）をメチルエチルケトンに懸濁させ、３
時間加熱還流を行つた。冷却後生じた析出物を
集し、アセトンにて洗滌し精製を行いＮ−
（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチ
ル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕
チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩（化合
物８）（融点251〜254℃、無色粉末）5.3ｇを得
た。 () 得られたＮ−（２，４−ジクロロベンジル）
−Ｎ，３−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カルボキサ
ミド塩酸塩3.6ｇ（0.01M）を水に溶解し、室
温下撹拌しながらアンモニア水を滴下した。生
じた析出物を集し、大量の水で洗滌精製し
3.0ｇのＮ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，
３−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ
〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カルボキサミ
ド（融点55〜56℃、淡黄色粉末）を得た。 実施例 ９〜94 上記参考例１及び実施例１〜８と同様にして次
の表10記載の化合物を製造した。
【表】
【表】
【表】
【表】
実施例 95〜99
上記参考例及び実施例と同様にして次の表11記
載の化合物を製造した。
載の化合物を製造した。
【表】
実施例 100
メチルエチルケトン10mlに、β−フエネチルア
ミンを用いて参考例１及び実施例１（）前段と
同様の方法で得られた２−クロロ−Ｎ−（２−フ
エニルエチル）アセトアセタミド（未精製）2.5
ｇ及び４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−チ
オン1.3ｇを溶解し、３時間加熱還流した。冷却
し、濃縮してメチルエチルケトンを留去した後、
残渣を水20mlに溶解した。 この水溶液を、10％水酸化ナトリウム水溶液20
ml及びトルエン20mlの混合液中に、撹拌下滴下し
た。析出した結晶を濾取し、水20mlで洗浄し、乾
燥させてＮ−（２−フエニルエチル）−３，６，６
−トリメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，
１−ｂ〕チアゾール−２−カルボキサミド（化合
物98，淡褐色粉末、融点102〜105℃）2.5ｇを得
た。 更に、この淡褐色粉末２，５ｇを、イソプロピ
ルアルコール10mlに溶解し、次いでイソプロピル
エーテル20mlを徐々に添加した。析出した結晶を
濾取し、イソプロピルエーテル10mlで洗浄し、乾
燥させて白色針状結晶（120〜121℃）の化合物98
を1.1ｇ得た。
ミンを用いて参考例１及び実施例１（）前段と
同様の方法で得られた２−クロロ−Ｎ−（２−フ
エニルエチル）アセトアセタミド（未精製）2.5
ｇ及び４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−チ
オン1.3ｇを溶解し、３時間加熱還流した。冷却
し、濃縮してメチルエチルケトンを留去した後、
残渣を水20mlに溶解した。 この水溶液を、10％水酸化ナトリウム水溶液20
ml及びトルエン20mlの混合液中に、撹拌下滴下し
た。析出した結晶を濾取し、水20mlで洗浄し、乾
燥させてＮ−（２−フエニルエチル）−３，６，６
−トリメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，
１−ｂ〕チアゾール−２−カルボキサミド（化合
物98，淡褐色粉末、融点102〜105℃）2.5ｇを得
た。 更に、この淡褐色粉末２，５ｇを、イソプロピ
ルアルコール10mlに溶解し、次いでイソプロピル
エーテル20mlを徐々に添加した。析出した結晶を
濾取し、イソプロピルエーテル10mlで洗浄し、乾
燥させて白色針状結晶（120〜121℃）の化合物98
を1.1ｇ得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（Ｉ） （式中、Ａは分岐していてもよい低級アルキレン
基を、R1，R2，R3及びR4は同一又は異なつて水
素原子又は低級アルキル基を、R5は水素原子、
低級アルキル基又はシクロアルキル基を、ｎ個の
Ｘは同一又は異つて、水素原子、ハロゲン原子、
トリフルオロメチル基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、シアノ基又はニトロ基を、ｎは０〜
５の整数を示す） で表わされる３−メチル−５，６−ジヒドロイミ
ダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カルボキサ
ミド誘導体又はその塩。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60085679A JPS61251686A (ja) | 1985-04-22 | 1985-04-22 | ３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾ−ル−２−カルボキサミド誘導体およびその塩 |
| CA000506963A CA1271480A (en) | 1985-04-22 | 1986-04-17 | 5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-2-carboxamide derivatives or salts thereof |
| EP86105485A EP0200134B1 (en) | 1985-04-22 | 1986-04-21 | 5,6-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-2-carboxamide derivatives or salts thereof |
| DE8686105485T DE3680815D1 (de) | 1985-04-22 | 1986-04-21 | 5,6-dihydroimidazo(2,1-b)thiazol-2-carboxamidderivate und ihre salze. |
| US06/922,407 US4736038A (en) | 1985-04-22 | 1986-10-23 | 5,6-dihydroimidazo(2,1-b)thiazole-2-carboxamide derivatives or salts thereof |
| US07/242,171 US4910315A (en) | 1985-04-22 | 1988-09-09 | 5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-2-carboxamide derivatives of salts thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60085679A JPS61251686A (ja) | 1985-04-22 | 1985-04-22 | ３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾ−ル−２−カルボキサミド誘導体およびその塩 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2309416A Division JPH03163086A (ja) | 1990-11-15 | 1990-11-15 | ３―メチル―５，６―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾール―２―カルボキサミド誘導体又はその塩の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61251686A JPS61251686A (ja) | 1986-11-08 |
| JPH0353316B2 true JPH0353316B2 (ja) | 1991-08-14 |
Family
ID=13865520
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60085679A Granted JPS61251686A (ja) | 1985-04-22 | 1985-04-22 | ３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾ−ル−２−カルボキサミド誘導体およびその塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61251686A (ja) |
-
1985
- 1985-04-22 JP JP60085679A patent/JPS61251686A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61251686A (ja) | 1986-11-08 |
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