JPH048429B2 - - Google Patents
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- JPH048429B2 JPH048429B2 JP2309416A JP30941690A JPH048429B2 JP H048429 B2 JPH048429 B2 JP H048429B2 JP 2309416 A JP2309416 A JP 2309416A JP 30941690 A JP30941690 A JP 30941690A JP H048429 B2 JPH048429 B2 JP H048429B2
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- compound
- group
- thiazole
- methyl
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規な３−メチル−５，６−ジヒドロ
イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カルボ
キサミド誘導体の製造法、更に詳細には、優れた
免疫調節作用を有する次の一般式（） （式中、Ａは分岐していてもよい低級アルキレ
ン基を、R1、R2、R3及びR4は同一又は異なつて
水素原子又は低級アルキル基を、R5は水素原子、
低級アルキル基又はシクロアルキル基を、ｎ個の
Ｘは同一又は異なつて、水素原子、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基を、ｎは
０〜５の整数を示す） で表わされる３−メチル−５，６−ジヒドロイミ
ダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カルボキサ
ミド誘導体又はその塩の製造法に関する。 〔従来の技術〕 従来、イミダチアゾール骨格を有する多くの化
合物が合成されており、例えば次式 で表わされるイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール
誘導体（レバミゾール）が免疫調節作用を有する
ことが報告されている（西独公開特許第2340632
号）。 また、式 （式中、R9はC1〜C3のアルキルスルホニル又
は
イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カルボ
キサミド誘導体の製造法、更に詳細には、優れた
免疫調節作用を有する次の一般式（） （式中、Ａは分岐していてもよい低級アルキレ
ン基を、R1、R2、R3及びR4は同一又は異なつて
水素原子又は低級アルキル基を、R5は水素原子、
低級アルキル基又はシクロアルキル基を、ｎ個の
Ｘは同一又は異なつて、水素原子、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基を、ｎは
０〜５の整数を示す） で表わされる３−メチル−５，６−ジヒドロイミ
ダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カルボキサ
ミド誘導体又はその塩の製造法に関する。 〔従来の技術〕 従来、イミダチアゾール骨格を有する多くの化
合物が合成されており、例えば次式 で表わされるイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール
誘導体（レバミゾール）が免疫調節作用を有する
ことが報告されている（西独公開特許第2340632
号）。 また、式 （式中、R9はC1〜C3のアルキルスルホニル又
は
斯かる実状において、本発明者らは、種々のイ
ミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール誘導体を合成
し、その生理活性を検討した結果、特定の置換基
を有する上記（）式で表わされる新規な３−メ
チル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕
チアゾール−２−カルボキサミド誘導体が優れた
免疫調節作用を有することを見出し、本発明を完
成した。 すなわち、本発明は、（）式で表わされる３
−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−
ｂ〕チアゾール−２−カルボキサミド誘導体又は
その塩の製造法を提供するものである。 本発明において、３−メチル−５，６−ジヒド
ロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カル
ボキサミド誘導体の塩類としては、薬学的に許容
される塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、硝酸
塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、酢
酸塩、シユウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リン
ゴ酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等の
無機酸塩又は有機酸塩が挙げられる。 また、本発明の（）式の化合物及びその塩は
結晶水をもつてもよく、これらの水和物は何れも
本発明の範囲に含まれるものである。 本発明化合物（）は、例えば次の反応式に従
つて、（）式で表わされるアミド類に（）式
で表わされるイミダゾリジン−２−チオン類を反
応させることにより製造される。 （式中、Ａ、R1、R2、R3、R4、R5、Ｘ及びｎ
は前記の意味を有する） 本反応は適当な不活性溶媒中行うのが好まし
く、溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、アセトン、メチルエチルケトン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトニトリル、エーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホル
ム、水などが用いられる。 反応温度は、−５℃〜100℃、好ましくは20℃〜
80℃であり、１〜６時間の反応により高収率、高
純度で本発明の化合物を得ることができる。 このようにして得られる塩酸塩から遊離の一般
式（）の化合物を得るためには、塩基、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、アン
モニアなどの無機塩基、ピリジン、トリエチルア
ミンなどの有機塩基で処理すればよい。また他の
塩類に導くためには、相当する酸、例えば硫酸、
炭酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、スルホン酸、
酢酸、シユウ酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、
グルタミン酸、アスパラギン酸などで上記塩酸塩
あるいは遊離の化合物を処理すればよい。 本方法の原料として使用される（）式の化合
物は、例えば、薬学雑誌、89（11）、1477〜1481
（1969）等に記載の方法に順じ、次の反応式に従
つて、ジケテン（）にアミン類（）を反応さ
せて（）式の化合物となし、次いでこれをスル
フリルクロリド〔ケミカル・アブストラクツ
（Chemical Abstracts）19，43（1925），同74，
42102t（1971）〕又はＮ−クロロコハク酸イミド等
でクロル化することにより製造される。 （式中、Ａ、R5、Ｘ及びｎは前記の意味を有
する） また、もう一つの原料化合物（）は、例えば
オーガニツク・シンセシス（Org.Synth.）、
Coll.3，394頁又はJ.Med.Chem.18(5)，447−453
（1975）に記載の方法に従つて、次の方法で製造
される。 〔作用〕 次に、本発明化合物（）及びその塩の薬理効
果について説明する。 試験例 １ マウス脾細胞を用いた試験管内プラーク形成細
胞応答に対する作用： BALB／ｃマウスの脾細胞１×107個を羊赤血
球（１×106）及び供試化合物（0.2又は1μｇ／
ml）と共に、10％牛胎児血清を含むRPMI−1640
培地にてCO2インキユベーター（37℃）中５日間
培養し〔ミシエル，アール．アイ（Mischell，
Ｒ，Ｉ）ら；（J.Exp.Med.）126：423（1967）の
変法〕、出現するプラーク形成細胞数をイエル
ネ・アンド・ノルデイン（Jerne and Nordin）
の方法〔サイエンス（Science）140：405（1963）〕
で測定した。その結果を表１−１に示す。 表１−１
ミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール誘導体を合成
し、その生理活性を検討した結果、特定の置換基
を有する上記（）式で表わされる新規な３−メ
チル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕
チアゾール−２−カルボキサミド誘導体が優れた
免疫調節作用を有することを見出し、本発明を完
成した。 すなわち、本発明は、（）式で表わされる３
−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−
ｂ〕チアゾール−２−カルボキサミド誘導体又は
その塩の製造法を提供するものである。 本発明において、３−メチル−５，６−ジヒド
ロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カル
ボキサミド誘導体の塩類としては、薬学的に許容
される塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、硝酸
塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、酢
酸塩、シユウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リン
ゴ酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等の
無機酸塩又は有機酸塩が挙げられる。 また、本発明の（）式の化合物及びその塩は
結晶水をもつてもよく、これらの水和物は何れも
本発明の範囲に含まれるものである。 本発明化合物（）は、例えば次の反応式に従
つて、（）式で表わされるアミド類に（）式
で表わされるイミダゾリジン−２−チオン類を反
応させることにより製造される。 （式中、Ａ、R1、R2、R3、R4、R5、Ｘ及びｎ
は前記の意味を有する） 本反応は適当な不活性溶媒中行うのが好まし
く、溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、アセトン、メチルエチルケトン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトニトリル、エーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホル
ム、水などが用いられる。 反応温度は、−５℃〜100℃、好ましくは20℃〜
80℃であり、１〜６時間の反応により高収率、高
純度で本発明の化合物を得ることができる。 このようにして得られる塩酸塩から遊離の一般
式（）の化合物を得るためには、塩基、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、アン
モニアなどの無機塩基、ピリジン、トリエチルア
ミンなどの有機塩基で処理すればよい。また他の
塩類に導くためには、相当する酸、例えば硫酸、
炭酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、スルホン酸、
酢酸、シユウ酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、
グルタミン酸、アスパラギン酸などで上記塩酸塩
あるいは遊離の化合物を処理すればよい。 本方法の原料として使用される（）式の化合
物は、例えば、薬学雑誌、89（11）、1477〜1481
（1969）等に記載の方法に順じ、次の反応式に従
つて、ジケテン（）にアミン類（）を反応さ
せて（）式の化合物となし、次いでこれをスル
フリルクロリド〔ケミカル・アブストラクツ
（Chemical Abstracts）19，43（1925），同74，
42102t（1971）〕又はＮ−クロロコハク酸イミド等
でクロル化することにより製造される。 （式中、Ａ、R5、Ｘ及びｎは前記の意味を有
する） また、もう一つの原料化合物（）は、例えば
オーガニツク・シンセシス（Org.Synth.）、
Coll.3，394頁又はJ.Med.Chem.18(5)，447−453
（1975）に記載の方法に従つて、次の方法で製造
される。 〔作用〕 次に、本発明化合物（）及びその塩の薬理効
果について説明する。 試験例 １ マウス脾細胞を用いた試験管内プラーク形成細
胞応答に対する作用： BALB／ｃマウスの脾細胞１×107個を羊赤血
球（１×106）及び供試化合物（0.2又は1μｇ／
ml）と共に、10％牛胎児血清を含むRPMI−1640
培地にてCO2インキユベーター（37℃）中５日間
培養し〔ミシエル，アール．アイ（Mischell，
Ｒ，Ｉ）ら；（J.Exp.Med.）126：423（1967）の
変法〕、出現するプラーク形成細胞数をイエル
ネ・アンド・ノルデイン（Jerne and Nordin）
の方法〔サイエンス（Science）140：405（1963）〕
で測定した。その結果を表１−１に示す。 表１−１
【表】
【表】
また、比較として、特開昭52−106893号及びジ
ヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー
（J.Med.Chem.），24，604−609（1981）に記載さ
れている下記の化合物について同様にして試験管
内プラーク形成細胞応答に対する作用を測定し
た。その結果を表１−２に示す。
ヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー
（J.Med.Chem.），24，604−609（1981）に記載さ
れている下記の化合物について同様にして試験管
内プラーク形成細胞応答に対する作用を測定し
た。その結果を表１−２に示す。
【表】
表１−１及び−２から明らかなように、本発明
化合物は0.2〜1μｇ／mlの低濃度で免疫応答活性
を示すのに対し、比較化合物は殆んど活性を示さ
ない。 試験例 ２ マウス脾細胞を用いた試験管内リンパ球幼若化
反応に対する作用： BALB／ｃマウスの脾細胞（１×103個）又は
胸腺細胞（２×10-5個）をＴ細胞マイトジエンで
あるConA（2.5μｇ／ml）及び供試化合物（1μｇ／
ml）と共に５％牛胎児血清を含むRPMI−1640培
地（0.2ml）にてCO2インキユベーター（37℃）
中48時間培養した。次いで0.5μCiの3H−チミジ
ンを添加して更に18時間培養し、細胞内に取込ま
れた3H−チミジンの放射活性を測定した。結果
を表２に示す。本発明化合物添加により明らかな
3H−チミジンの取込み増加がみられた。
化合物は0.2〜1μｇ／mlの低濃度で免疫応答活性
を示すのに対し、比較化合物は殆んど活性を示さ
ない。 試験例 ２ マウス脾細胞を用いた試験管内リンパ球幼若化
反応に対する作用： BALB／ｃマウスの脾細胞（１×103個）又は
胸腺細胞（２×10-5個）をＴ細胞マイトジエンで
あるConA（2.5μｇ／ml）及び供試化合物（1μｇ／
ml）と共に５％牛胎児血清を含むRPMI−1640培
地（0.2ml）にてCO2インキユベーター（37℃）
中48時間培養した。次いで0.5μCiの3H−チミジ
ンを添加して更に18時間培養し、細胞内に取込ま
れた3H−チミジンの放射活性を測定した。結果
を表２に示す。本発明化合物添加により明らかな
3H−チミジンの取込み増加がみられた。
【表】
試験例 ３
供試化合物を経口投与した時のリンパ球幼若化
反応に対する作用： BALB／ｃ系雌性マウスを１群６匹用いた。
供試化合物0.25mg／Kgを１日１回５日間経口投与
し、６日目に脾臓を取り出して脾細胞（２×105
個）をマイトジエン（LPS：10μｇ／ml又はCon
Ａ：2.5μｇ／ml）と共に培養し、リンパ球幼若化
反応の測定は試験例２の方法に従つた。結果を表
３に示す。
反応に対する作用： BALB／ｃ系雌性マウスを１群６匹用いた。
供試化合物0.25mg／Kgを１日１回５日間経口投与
し、６日目に脾臓を取り出して脾細胞（２×105
個）をマイトジエン（LPS：10μｇ／ml又はCon
Ａ：2.5μｇ／ml）と共に培養し、リンパ球幼若化
反応の測定は試験例２の方法に従つた。結果を表
３に示す。
【表】
本試験において、レバミゾールが作用を示すに
は2.5mg／Kg／日の投与を要したが、本発明化合
物はその１／10量の0.25mg／Kg／日投与でレバミ
ゾールと同等又はそれ以上の促進活性を示した。 試験例 ４ 遅延型アレルギー反応に対する作用： ddY系雄性マウス１群８匹の背部皮下に羊赤血
球２×108個を注射して感作した。感作４日後、
一側後肢足蹠皮下には羊赤血球５×107個を、反
対側足蹠には生理食塩液を注射して24時間後の両
足蹠の厚みをマイクロメーターにて測定し、浮腫
率を求めた。供試化合物は、感作日（感作２時間
後）より１日１回、５日間経口投与した。結果を
表４に示す。
は2.5mg／Kg／日の投与を要したが、本発明化合
物はその１／10量の0.25mg／Kg／日投与でレバミ
ゾールと同等又はそれ以上の促進活性を示した。 試験例 ４ 遅延型アレルギー反応に対する作用： ddY系雄性マウス１群８匹の背部皮下に羊赤血
球２×108個を注射して感作した。感作４日後、
一側後肢足蹠皮下には羊赤血球５×107個を、反
対側足蹠には生理食塩液を注射して24時間後の両
足蹠の厚みをマイクロメーターにて測定し、浮腫
率を求めた。供試化合物は、感作日（感作２時間
後）より１日１回、５日間経口投与した。結果を
表４に示す。
【表】
本発明化合物は0.1mg／Kg／日投与で遅延型ア
レルギー反応を有意に抑制した。 試験例 ５ アジユバント関節炎に対する作用： Lewis系雌性ラツト１群８匹を用いた。一側後
肢足蹠皮内にアジユバントとして流動パラフイン
に懸濁した結核菌死菌0.6mg／0.1mlを注射してア
ジユバント関節炎を誘起すると共に、供試化合物
を１日１回、20日間経口投与して21日後の両後肢
足蹠容積を測定し、それぞれの浮腫率を求めた。
結果を表５に示す。本発明化合物は１ないし５
mg／Kg／日投与でアジユバント非注射足の浮腫及
びアジユバント注射足の浮腫を有意に抑制した。
レルギー反応を有意に抑制した。 試験例 ５ アジユバント関節炎に対する作用： Lewis系雌性ラツト１群８匹を用いた。一側後
肢足蹠皮内にアジユバントとして流動パラフイン
に懸濁した結核菌死菌0.6mg／0.1mlを注射してア
ジユバント関節炎を誘起すると共に、供試化合物
を１日１回、20日間経口投与して21日後の両後肢
足蹠容積を測定し、それぞれの浮腫率を求めた。
結果を表５に示す。本発明化合物は１ないし５
mg／Kg／日投与でアジユバント非注射足の浮腫及
びアジユバント注射足の浮腫を有意に抑制した。
【表】
試験例 ６
副作用及び血中濃度：
ウイスター（Wistar）系雄性ラツト１群４匹
に供試化合物300mg／Kgを１日１回、４日間経口
投与して一般症状変化を観察すると共に、体重、
肝臓重量、血清コレステロール値に対する影響を
検討した。血清コレステロールはベーカー社のコ
レステロール測定用キツトを用い、セントリフイ
ケム・オートアナライザーで測定した。本発明化
合物には化合物１、比較化合物には（）式中、
R1＝R3＝R4＝Ｈ、（）o＝３、４−Cl2の化合物
（比較化合物６）及びR1＝R3＝R4＝Ｈ、（）o＝
３−CF3の化合物（比較化合物７）を用い、一部
の試験にはレバミゾールを用いた。また、１回投
与後及び４日間投与後の供試化合物の血中濃度比
較も行つた。血中濃度測定には高速液体クロマト
グラフイーを使用した。 (1) 一般症状に及ぼす影響 化合物１及び比較化合物６投与群では一般症状
に何ら変化がみられなかつたが、比較化合物７投
与群では流涙、目からの出血、鎮静、平衡感覚異
常、振戦がみられた。レバミゾール投与群では半
数例が死亡した。 (2) 体重に及ぼす影響 供試化合物投与前及び連続投与後の体重を表６
に示す。
に供試化合物300mg／Kgを１日１回、４日間経口
投与して一般症状変化を観察すると共に、体重、
肝臓重量、血清コレステロール値に対する影響を
検討した。血清コレステロールはベーカー社のコ
レステロール測定用キツトを用い、セントリフイ
ケム・オートアナライザーで測定した。本発明化
合物には化合物１、比較化合物には（）式中、
R1＝R3＝R4＝Ｈ、（）o＝３、４−Cl2の化合物
（比較化合物６）及びR1＝R3＝R4＝Ｈ、（）o＝
３−CF3の化合物（比較化合物７）を用い、一部
の試験にはレバミゾールを用いた。また、１回投
与後及び４日間投与後の供試化合物の血中濃度比
較も行つた。血中濃度測定には高速液体クロマト
グラフイーを使用した。 (1) 一般症状に及ぼす影響 化合物１及び比較化合物６投与群では一般症状
に何ら変化がみられなかつたが、比較化合物７投
与群では流涙、目からの出血、鎮静、平衡感覚異
常、振戦がみられた。レバミゾール投与群では半
数例が死亡した。 (2) 体重に及ぼす影響 供試化合物投与前及び連続投与後の体重を表６
に示す。
【表】
化合物１は体重に全く影響を及ぼさなかつた
が、比較化合物６は有意に体重を減少させた。レ
バミゾールは100mg／Kg／日投与でも体重を有意
に減少させた。 (3) 肝臓重量に及ぼす影響 得られた成績を表７に示す。化合物１は肝臓重
量に有意な影響を及ぼさなかつたが、比較化合物
６は有意に肝臓重量を増加させた。
が、比較化合物６は有意に体重を減少させた。レ
バミゾールは100mg／Kg／日投与でも体重を有意
に減少させた。 (3) 肝臓重量に及ぼす影響 得られた成績を表７に示す。化合物１は肝臓重
量に有意な影響を及ぼさなかつたが、比較化合物
６は有意に肝臓重量を増加させた。
【表】
(4) 血清コレステロール値に及ぼす影響
試験成績を表８に示す。化合物１は血清コレス
テロール値に有意な影響を及ぼさなかつたが、比
較化合物６及び７並びにレバミゾールは有意にコ
レステロール値を上昇させた。
テロール値に有意な影響を及ぼさなかつたが、比
較化合物６及び７並びにレバミゾールは有意にコ
レステロール値を上昇させた。
【表】
【表】
(5) 連続投与による血中濃度の変化
１回投与後及び１日１回４日間投与後のそれぞ
れ１時間目及び２時間目の血中濃度を表９に示
す。化合物１の血中濃度は４日間投与後において
も、１回投与後の血中濃度に近い値を示したが、
比較化合物６及び７の血中濃度は連続投与するこ
とにより著明に低下した。
れ１時間目及び２時間目の血中濃度を表９に示
す。化合物１の血中濃度は４日間投与後において
も、１回投与後の血中濃度に近い値を示したが、
比較化合物６及び７の血中濃度は連続投与するこ
とにより著明に低下した。
叙上の試験結果から明らかな如く、本発明化合
物（）は優れた免疫調節作用を有するので、免
疫疾患の予防及び治療薬として、例えば慢性関節
リウマチ、全身性エリテマトーデス、コラーゲン
病、慢性腎炎、自己免疫性溶血性貧血などの自己
免疫疾患、即時型及び遅延型アレルギー症、ある
いは悪性腫瘍、重症感染症等の治療及び予防に使
用することができる。 本発明化合物は、経口的あるいは非経口的（例
えば、筋肉内、皮下、静脈内、肛門部、皮膚）に
そのままあるいは種々の投与単位形態で投与する
ことができる。その剤型としては、錠剤、糖衣
錠、フイルム錠、硬質又は軟質カプセル、トロー
チ、丸剤、顆粒剤、散剤等の固型製剤；坐剤、貼
布剤、軟膏等の半固型製剤；注射剤、シロツプ
剤、吸入剤、乳剤、懸濁剤等の液状製剤とするこ
とができる。本発明化合物はそれ単独で上記製剤
とすることもできるが、他の薬効成分、例えば非
ステロイド性鎮痛、消炎剤等を併用して配合して
もよい。 〔実施例〕 次に参考例及び実施例を挙げて説明する。 参考例 １ ４−クロロ−Ｎ−メチル−ベンジルアミン
（3.1ｇ、0.02M）をトルエンに溶解し、触媒量の
ピリジンを加え、室温下ジケテン（1.8ｇ、
0.022M）を滴下した。反応液を室温にて３時間
撹拌後水に投入し、トルエンにて抽出後、精製し
オイル状のＮ−メチル−Ｎ−（４−クロロベンジ
ル）−アセトアセタミド）を得た。 実施例 １ (i) 参考例１で得られたＮ−メチル−Ｎ−（４−
クロロベンジル）アセトアセタミド（4.0ｇ、
0.017M）、Ｎ−クロルコハク酸イミド（2.3ｇ、
0.017M）及び少量のベンゾイルパーオキサイ
ドを四塩化炭素に懸濁させ、１時間加熱還流を
行つた。冷却後水に投入し四塩化炭素で抽出
し、精製、乾燥、濃縮しオイル状の粗生成物を
得た。この物をシリカゲルカラム（ｃ−300、
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製を行いオ
イル状のＮ−メチル−Ｎ−（４−クロロベンジ
ル）−２−クロロ−アセトアセタミドを3.5ｇ得
た（n20 D：1.5336）。この物と４，４−ジメチル
イミダゾリジン−２−チオン（1.7ｇ、
0.013M）をメチルエチルケトンに溶解し、３
時間加熱還流し、冷却後生じた析出物を濾集
し、アセトンで洗浄後、イソプロパノール／イ
ソプロピルエーテルにて再結晶を行い4.8ｇの
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ，３，６，６−
テトラメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ
〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カルボキサミ
ド塩酸塩（化合物１）（融点187−190℃、白色
結晶）を得た。 (ii) 得られた塩酸塩3.9ｇ（0.01M）を水に溶解
し、室温下撹拌しながら10％苛性ソーダ水を滴
下した。生じた結晶を濾集し、大量の水にて洗
浄し精製を行つた。この物を減圧下乾燥を行
い、3.3ｇのＮ−（４−クロロベンジル）−Ｎ，
３，６，６−テトラメチル−５，６−ジヒドロ
イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カル
ボキサミド〔融点139℃、淡黄色粉末結晶）を
得た。 実施例 ２ 参考例１と同様の方法で得られたＮ−（４−ク
ロロベンジル）アセトアセタミド（2.3ｇ、
0.01M）とＮ−クロルコハク酸イミド（1.3ｇ、
0.01M）及び少量のベンゾイルパーオキサイドを
四塩化炭素に懸濁させ、１時間加熱還流を行つ
た。これを水に投入し、四塩化炭素で抽出後、水
洗、乾燥、濃縮後得られたオイル状物質を精製す
ることなく次の反応に供した。この様にして得ら
れた化合物とイミダゾリジン−２−チオン（1.0
ｇ、0.01M）をメチルエチルケトンに懸濁させ、
３時間加熱還流を行つた。冷却後析出物を濾集
し、アセトンにて洗浄後、イソプロピルアルコー
ル／イソプロピルエーテルにて再結晶を行いＮ−
（４−クロロベンジル）−３−メチル−５，６−ジ
ヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−
カルボキサミド塩酸塩（化合物２）2.8ｇを得た。
融点241−242℃、白色結晶。 実施例 ３ 参考例１と同様の方法で得られたＮ−（３−ト
リフルオロメチルベンジル）アセトアセタミド
（2.6ｇ、0.01M）とＮ−クロルコハク酸イミド
（1.3ｇ、0.01M）及び少量のベンゾイルパーオキ
サイドを四塩化炭素に懸濁させ、１時間加熱還流
を行つた。冷却後反応液を水に投入し、四塩化炭
素で抽出後、水洗、乾燥、濃縮し、得られたオイ
ル状物質を精製することなく次の反応に供した。
この様にして得られた化合物とイミダゾリジン−
２−チオン（1.0ｇ、0.01M）をメチルエチルケ
トンに懸濁させ、３時間加熱還流を行つた。冷却
後生じた析出物を濾集し、アセトンにて洗浄後、
エタノールにて再結晶を行い３−メチル−Ｎ−
（３−トリフルオロメチルベンジル）−５，６−ジ
ヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−
カルボキサミド塩酸塩（化合物３）（融点210−
216℃、無色プリズム状結晶）2.5ｇを得た。 実施例 ４ 参考例１と同様の方法で得られたＮ−エチル−
Ｎ−（４−クロロベンジル）アセトアセタミド
（2.5ｇ、0.01M）とＮ−クロルコハク酸イミド
（1.3ｇ、0.01M）及び少量のベンゾイルパーオキ
サイドを四塩化炭素に懸濁させ、１時間加熱還流
を行つた。冷却後反応液を水に投入し、四塩化炭
素で抽出後、水洗、乾燥、濃縮し得られたオイル
状物質を精製することなく次の反応に供した。こ
の様にして得られた化合物と４，４−ジメチルイ
ミダゾリジン−２−チオン（1.3ｇ、0.01M）を
メチルエチルケトンに溶解し３時間加熱還流を行
つた。冷却後生じた析出物を濾集し、アセトンに
て洗浄後、イソプロパノール／イソプロピルエー
テルにて再結晶を行いＮ−（４−クロロベンジル）
−Ｎ−エチル−３，６，６−トリメチル−５，６
−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−
２−カルボキサミド塩酸塩（化合物４）（融点178
−181℃、白色結晶）2.7ｇを得た。 実施例 ５ 参考例１と同様の方法で得られたＮ−メチル−
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）アセトアセタ
ミド（2.6ｇ、0.01M）とＮ−クロルコハク酸イ
ミド（1.3ｇ、0.01M）及び少量のベンゾイルパ
ーオキサイドを四塩化炭素に懸濁させ、１時間加
熱還流を行つた。冷却後反応液を水に投入し、四
塩化炭素で抽出後、水洗、乾燥、濃縮して得られ
たオイル状物質を精製することなく次の反応に供
した。この様にして得られた化合物とイミダゾリ
ジン−２−チオン（1.0ｇ、0.01M）をメチルエ
チルケトンに懸濁させ、３時間加熱還流を行つ
た。冷却後生じた析出物を濾集し、アセトンにて
洗浄後、エタノールにて再結晶を行いＮ−（３，
４−ジクロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−５，
６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール
−２−カルボキサミド塩酸塩（化合物５）（融点
196−198℃、淡黄色微針状結晶）3.1ｇを得た。 実施例 ６ 参考例１と同様の方法で得られたＮ−（３，４
−ジクロロベンジル）−アセトアセタミド（5.2
ｇ、0.02M）とＮ−クロルコハク酸イミド（2.7
ｇ、0.02M）及び少量のベンゾイルパーオキサイ
ドを四塩化炭素に懸濁させ、１時間加熱還流を行
つた。冷却後これを水に投入し、四塩化炭素で抽
出、水洗、乾燥、濃縮後、得られたオイル状物質
を精製することなく次の反応に供した。この様に
して得られた化合物と４，５−ジメチルイミダゾ
リジン−２−チオン（2.6ｇ、0.02M）をメチル
エチルケトンに溶解させ、３時間加熱還流を行つ
た。冷却後析出物を濾集し、大量のアセトンにて
洗浄精製を行い、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジ
ル）−３，５，６−トリメチル−５，６−ジヒド
ロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カル
ボキサミド塩酸塩（化合物６）（融点148−152℃、
白色粉末）を得た。 実施例 ７ 参考例１と同様の方法で得られたＮ−（３−ク
ロロベンジル）Ｎ−メチルアセトアセタミド
（4.8ｇ、0.02M）とＮ−クロルコハク酸イミド
（2.7ｇ、0.02M）及び少量のベンゾイルパーオキ
サイドを四塩化炭素に懸濁させ１時間加熱還流を
行つた。これを水に投入し、四塩化炭素で抽出
後、水洗、乾燥、濃縮後、得られたオイル状物質
を精製することなく次の反応に供した。この様に
して得られた化合物と４−メチルイミダゾリジン
−２−チオン（2.4ｇ、0.02M）をメチルエチル
ケトンに溶解させ、３時間加熱還流を行つた。冷
却後析出物を濾集し、アセトン及びイソロピルエ
ーテルにて洗浄精製し、Ｎ−（３−クロロベンジ
ル）−Ｎ，３，６−トリメチル−５，６−ジヒド
ロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カル
ボキサミド塩酸塩（化合物７）（融点41−47℃、
褐色ガラス状物質）を得た。 実施例 ８ (i) 参考例１と同様の方法で得られたＮ−（２，
４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチルアセトア
セタミド（5.2ｇ、0.02M）とＮ−クロルコハ
ク酸イミド（2.7ｇ、0.02M）及び少量のベン
ゾイルパーオキサイドを四塩化炭素に懸濁さ
せ、１時間加熱還流を行つた。冷却後反応液を
水に投入し、四塩化炭素で抽出後水洗、乾燥、
濃縮し、得られたオイル状物質を精製すること
なく次の反応に供した。この様にして得られた
化合物とイミダゾリジン−２−チオン（1.0ｇ、
0.01M）をメチルエチルケトンに懸濁させ、３
時間加熱還流を行つた。冷却後生じた析出物を
濾集し、アセトンにて洗浄し精製を行いＮ−
（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチ
ル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕
チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩（化合
物８）（融点251−254℃、無色粉末）5.3ｇを得
た。 (ii) 得られたＮ−（２，４−ジクロロベンジル）−
Ｎ，３−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ
〔２，１−ｂ〕チアゾールカルボキサミド塩酸
塩3.6ｇ（0.01M）を水に溶解し、室温下撹拌
しながらアンモニア水を滴下した。生じた析出
物を濾集し、大量の水で洗浄精製し3.0ｇのＮ
−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，３−ジメ
チル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−
ｂ〕チアゾール−２−カルボキサミド（融点55
−60℃、淡黄色粉末）を得た。 実施例 ９〜94 上記参考例１及び実施例１〜８と同様にして次
の表10記載の化合物を製造した。
物（）は優れた免疫調節作用を有するので、免
疫疾患の予防及び治療薬として、例えば慢性関節
リウマチ、全身性エリテマトーデス、コラーゲン
病、慢性腎炎、自己免疫性溶血性貧血などの自己
免疫疾患、即時型及び遅延型アレルギー症、ある
いは悪性腫瘍、重症感染症等の治療及び予防に使
用することができる。 本発明化合物は、経口的あるいは非経口的（例
えば、筋肉内、皮下、静脈内、肛門部、皮膚）に
そのままあるいは種々の投与単位形態で投与する
ことができる。その剤型としては、錠剤、糖衣
錠、フイルム錠、硬質又は軟質カプセル、トロー
チ、丸剤、顆粒剤、散剤等の固型製剤；坐剤、貼
布剤、軟膏等の半固型製剤；注射剤、シロツプ
剤、吸入剤、乳剤、懸濁剤等の液状製剤とするこ
とができる。本発明化合物はそれ単独で上記製剤
とすることもできるが、他の薬効成分、例えば非
ステロイド性鎮痛、消炎剤等を併用して配合して
もよい。 〔実施例〕 次に参考例及び実施例を挙げて説明する。 参考例 １ ４−クロロ−Ｎ−メチル−ベンジルアミン
（3.1ｇ、0.02M）をトルエンに溶解し、触媒量の
ピリジンを加え、室温下ジケテン（1.8ｇ、
0.022M）を滴下した。反応液を室温にて３時間
撹拌後水に投入し、トルエンにて抽出後、精製し
オイル状のＮ−メチル−Ｎ−（４−クロロベンジ
ル）−アセトアセタミド）を得た。 実施例 １ (i) 参考例１で得られたＮ−メチル−Ｎ−（４−
クロロベンジル）アセトアセタミド（4.0ｇ、
0.017M）、Ｎ−クロルコハク酸イミド（2.3ｇ、
0.017M）及び少量のベンゾイルパーオキサイ
ドを四塩化炭素に懸濁させ、１時間加熱還流を
行つた。冷却後水に投入し四塩化炭素で抽出
し、精製、乾燥、濃縮しオイル状の粗生成物を
得た。この物をシリカゲルカラム（ｃ−300、
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製を行いオ
イル状のＮ−メチル−Ｎ−（４−クロロベンジ
ル）−２−クロロ−アセトアセタミドを3.5ｇ得
た（n20 D：1.5336）。この物と４，４−ジメチル
イミダゾリジン−２−チオン（1.7ｇ、
0.013M）をメチルエチルケトンに溶解し、３
時間加熱還流し、冷却後生じた析出物を濾集
し、アセトンで洗浄後、イソプロパノール／イ
ソプロピルエーテルにて再結晶を行い4.8ｇの
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ，３，６，６−
テトラメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ
〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カルボキサミ
ド塩酸塩（化合物１）（融点187−190℃、白色
結晶）を得た。 (ii) 得られた塩酸塩3.9ｇ（0.01M）を水に溶解
し、室温下撹拌しながら10％苛性ソーダ水を滴
下した。生じた結晶を濾集し、大量の水にて洗
浄し精製を行つた。この物を減圧下乾燥を行
い、3.3ｇのＮ−（４−クロロベンジル）−Ｎ，
３，６，６−テトラメチル−５，６−ジヒドロ
イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カル
ボキサミド〔融点139℃、淡黄色粉末結晶）を
得た。 実施例 ２ 参考例１と同様の方法で得られたＮ−（４−ク
ロロベンジル）アセトアセタミド（2.3ｇ、
0.01M）とＮ−クロルコハク酸イミド（1.3ｇ、
0.01M）及び少量のベンゾイルパーオキサイドを
四塩化炭素に懸濁させ、１時間加熱還流を行つ
た。これを水に投入し、四塩化炭素で抽出後、水
洗、乾燥、濃縮後得られたオイル状物質を精製す
ることなく次の反応に供した。この様にして得ら
れた化合物とイミダゾリジン−２−チオン（1.0
ｇ、0.01M）をメチルエチルケトンに懸濁させ、
３時間加熱還流を行つた。冷却後析出物を濾集
し、アセトンにて洗浄後、イソプロピルアルコー
ル／イソプロピルエーテルにて再結晶を行いＮ−
（４−クロロベンジル）−３−メチル−５，６−ジ
ヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−
カルボキサミド塩酸塩（化合物２）2.8ｇを得た。
融点241−242℃、白色結晶。 実施例 ３ 参考例１と同様の方法で得られたＮ−（３−ト
リフルオロメチルベンジル）アセトアセタミド
（2.6ｇ、0.01M）とＮ−クロルコハク酸イミド
（1.3ｇ、0.01M）及び少量のベンゾイルパーオキ
サイドを四塩化炭素に懸濁させ、１時間加熱還流
を行つた。冷却後反応液を水に投入し、四塩化炭
素で抽出後、水洗、乾燥、濃縮し、得られたオイ
ル状物質を精製することなく次の反応に供した。
この様にして得られた化合物とイミダゾリジン−
２−チオン（1.0ｇ、0.01M）をメチルエチルケ
トンに懸濁させ、３時間加熱還流を行つた。冷却
後生じた析出物を濾集し、アセトンにて洗浄後、
エタノールにて再結晶を行い３−メチル−Ｎ−
（３−トリフルオロメチルベンジル）−５，６−ジ
ヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−
カルボキサミド塩酸塩（化合物３）（融点210−
216℃、無色プリズム状結晶）2.5ｇを得た。 実施例 ４ 参考例１と同様の方法で得られたＮ−エチル−
Ｎ−（４−クロロベンジル）アセトアセタミド
（2.5ｇ、0.01M）とＮ−クロルコハク酸イミド
（1.3ｇ、0.01M）及び少量のベンゾイルパーオキ
サイドを四塩化炭素に懸濁させ、１時間加熱還流
を行つた。冷却後反応液を水に投入し、四塩化炭
素で抽出後、水洗、乾燥、濃縮し得られたオイル
状物質を精製することなく次の反応に供した。こ
の様にして得られた化合物と４，４−ジメチルイ
ミダゾリジン−２−チオン（1.3ｇ、0.01M）を
メチルエチルケトンに溶解し３時間加熱還流を行
つた。冷却後生じた析出物を濾集し、アセトンに
て洗浄後、イソプロパノール／イソプロピルエー
テルにて再結晶を行いＮ−（４−クロロベンジル）
−Ｎ−エチル−３，６，６−トリメチル−５，６
−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−
２−カルボキサミド塩酸塩（化合物４）（融点178
−181℃、白色結晶）2.7ｇを得た。 実施例 ５ 参考例１と同様の方法で得られたＮ−メチル−
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）アセトアセタ
ミド（2.6ｇ、0.01M）とＮ−クロルコハク酸イ
ミド（1.3ｇ、0.01M）及び少量のベンゾイルパ
ーオキサイドを四塩化炭素に懸濁させ、１時間加
熱還流を行つた。冷却後反応液を水に投入し、四
塩化炭素で抽出後、水洗、乾燥、濃縮して得られ
たオイル状物質を精製することなく次の反応に供
した。この様にして得られた化合物とイミダゾリ
ジン−２−チオン（1.0ｇ、0.01M）をメチルエ
チルケトンに懸濁させ、３時間加熱還流を行つ
た。冷却後生じた析出物を濾集し、アセトンにて
洗浄後、エタノールにて再結晶を行いＮ−（３，
４−ジクロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−５，
６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール
−２−カルボキサミド塩酸塩（化合物５）（融点
196−198℃、淡黄色微針状結晶）3.1ｇを得た。 実施例 ６ 参考例１と同様の方法で得られたＮ−（３，４
−ジクロロベンジル）−アセトアセタミド（5.2
ｇ、0.02M）とＮ−クロルコハク酸イミド（2.7
ｇ、0.02M）及び少量のベンゾイルパーオキサイ
ドを四塩化炭素に懸濁させ、１時間加熱還流を行
つた。冷却後これを水に投入し、四塩化炭素で抽
出、水洗、乾燥、濃縮後、得られたオイル状物質
を精製することなく次の反応に供した。この様に
して得られた化合物と４，５−ジメチルイミダゾ
リジン−２−チオン（2.6ｇ、0.02M）をメチル
エチルケトンに溶解させ、３時間加熱還流を行つ
た。冷却後析出物を濾集し、大量のアセトンにて
洗浄精製を行い、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジ
ル）−３，５，６−トリメチル−５，６−ジヒド
ロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カル
ボキサミド塩酸塩（化合物６）（融点148−152℃、
白色粉末）を得た。 実施例 ７ 参考例１と同様の方法で得られたＮ−（３−ク
ロロベンジル）Ｎ−メチルアセトアセタミド
（4.8ｇ、0.02M）とＮ−クロルコハク酸イミド
（2.7ｇ、0.02M）及び少量のベンゾイルパーオキ
サイドを四塩化炭素に懸濁させ１時間加熱還流を
行つた。これを水に投入し、四塩化炭素で抽出
後、水洗、乾燥、濃縮後、得られたオイル状物質
を精製することなく次の反応に供した。この様に
して得られた化合物と４−メチルイミダゾリジン
−２−チオン（2.4ｇ、0.02M）をメチルエチル
ケトンに溶解させ、３時間加熱還流を行つた。冷
却後析出物を濾集し、アセトン及びイソロピルエ
ーテルにて洗浄精製し、Ｎ−（３−クロロベンジ
ル）−Ｎ，３，６−トリメチル−５，６−ジヒド
ロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カル
ボキサミド塩酸塩（化合物７）（融点41−47℃、
褐色ガラス状物質）を得た。 実施例 ８ (i) 参考例１と同様の方法で得られたＮ−（２，
４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチルアセトア
セタミド（5.2ｇ、0.02M）とＮ−クロルコハ
ク酸イミド（2.7ｇ、0.02M）及び少量のベン
ゾイルパーオキサイドを四塩化炭素に懸濁さ
せ、１時間加熱還流を行つた。冷却後反応液を
水に投入し、四塩化炭素で抽出後水洗、乾燥、
濃縮し、得られたオイル状物質を精製すること
なく次の反応に供した。この様にして得られた
化合物とイミダゾリジン−２−チオン（1.0ｇ、
0.01M）をメチルエチルケトンに懸濁させ、３
時間加熱還流を行つた。冷却後生じた析出物を
濾集し、アセトンにて洗浄し精製を行いＮ−
（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチ
ル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕
チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩（化合
物８）（融点251−254℃、無色粉末）5.3ｇを得
た。 (ii) 得られたＮ−（２，４−ジクロロベンジル）−
Ｎ，３−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ
〔２，１−ｂ〕チアゾールカルボキサミド塩酸
塩3.6ｇ（0.01M）を水に溶解し、室温下撹拌
しながらアンモニア水を滴下した。生じた析出
物を濾集し、大量の水で洗浄精製し3.0ｇのＮ
−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，３−ジメ
チル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−
ｂ〕チアゾール−２−カルボキサミド（融点55
−60℃、淡黄色粉末）を得た。 実施例 ９〜94 上記参考例１及び実施例１〜８と同様にして次
の表10記載の化合物を製造した。
【表】
【表】
【表】
【表】
実施例 95〜99
上記参考例及び実施例と同様にして次の表11記
載の化合物を製造した。
載の化合物を製造した。
【表】
実施例 100
メチルエチルケトン10mlに、β−フエネチルア
ミンを用いて参考例１及び実施例１(i)前段と同様
の方法で得られた２−クロロ−Ｎ−（２−フエニ
ルエチル）アセトアセタミド（未精製）2.5ｇ及
び４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−チオン
1.3ｇを溶解し、３時間加熱還流した。冷却し、
濃縮してメチルエチルケトンを留去した後、残渣
を水20mlに溶解した。 この水溶液を、10％水酸化ナトリウム水溶液20
ml及びトルエン20mlの混合液中に、撹拌下滴下し
た。析出した結晶を濾取し、水20mlで洗浄し、乾
燥させてＮ−（２−フエニルエチル）−３，６，６
−トリメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，
１−ｂ〕チアゾール−２−カルボキサミド（化合
物98、淡褐色粉末、融点102−105℃）2.5ｇを得
た。 更に、この淡褐色粉末2.5ｇを、イソプロピル
アルコール10mlに溶解し、次いでイソプロピルエ
ーテル20mlを徐々に添加した。析出した結晶を濾
取し、イソプロピルエーテル10mlで洗浄し、乾燥
させて白色針状結晶（融点120−121℃）の化合物
98を1.1ｇ得た。
ミンを用いて参考例１及び実施例１(i)前段と同様
の方法で得られた２−クロロ−Ｎ−（２−フエニ
ルエチル）アセトアセタミド（未精製）2.5ｇ及
び４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−チオン
1.3ｇを溶解し、３時間加熱還流した。冷却し、
濃縮してメチルエチルケトンを留去した後、残渣
を水20mlに溶解した。 この水溶液を、10％水酸化ナトリウム水溶液20
ml及びトルエン20mlの混合液中に、撹拌下滴下し
た。析出した結晶を濾取し、水20mlで洗浄し、乾
燥させてＮ−（２−フエニルエチル）−３，６，６
−トリメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，
１−ｂ〕チアゾール−２−カルボキサミド（化合
物98、淡褐色粉末、融点102−105℃）2.5ｇを得
た。 更に、この淡褐色粉末2.5ｇを、イソプロピル
アルコール10mlに溶解し、次いでイソプロピルエ
ーテル20mlを徐々に添加した。析出した結晶を濾
取し、イソプロピルエーテル10mlで洗浄し、乾燥
させて白色針状結晶（融点120−121℃）の化合物
98を1.1ｇ得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（） （式中、Ａは分岐していてもよい低級アルキレ
ン基を、R5は水素原子、低級アルキル基又はシ
クロアルキル基を、ｎ個のＸは同一又は異なつ
て、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチ
ル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シア
ノ基又はニトロ基を、ｎは０〜５の整数を示す） で表わされるアミド類に次の一般式（） （式中、R1、R2、R3及びR4は同一又は異なつ
て水素原子又は低級アルキル基を示す） で表わされるイミダゾリン−２−チオン類を反応
させることを特徴する、一般式（） （式中、Ａ、R1、R2、R3、R4、R5、Ｘ及びｎ
は前記の意味を有する） で表わされる３−メチル−５，６−ジヒドロイミ
ダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カルボキサ
ミド誘導体又はその塩の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2309416A JPH03163086A (ja) | 1990-11-15 | 1990-11-15 | ３―メチル―５，６―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾール―２―カルボキサミド誘導体又はその塩の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2309416A JPH03163086A (ja) | 1990-11-15 | 1990-11-15 | ３―メチル―５，６―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾール―２―カルボキサミド誘導体又はその塩の製造法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60085679A Division JPS61251686A (ja) | 1985-04-22 | 1985-04-22 | ３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾ−ル−２−カルボキサミド誘導体およびその塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03163086A JPH03163086A (ja) | 1991-07-15 |
| JPH048429B2 true JPH048429B2 (ja) | 1992-02-17 |
Family
ID=17992741
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2309416A Granted JPH03163086A (ja) | 1990-11-15 | 1990-11-15 | ３―メチル―５，６―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾール―２―カルボキサミド誘導体又はその塩の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH03163086A (ja) |
-
1990
- 1990-11-15 JP JP2309416A patent/JPH03163086A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03163086A (ja) | 1991-07-15 |
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