JPH0560838B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔発明の目的〕 本発明は抗菌剤の中間体として有用な新規３−
（キヌクリジニオ）メチル−３−セフエム誘導体
に関するものである。 従来、セフエム骨格の７位に置換チアジアゾリ
ルアセトアミド基または置換チアゾリルアセトア
ミド基を有する多くの化合物が知られている。例
えば、特開昭55−11600号、特開昭55−105689号、
特開昭57−24389号、特開昭57−81493号、特開昭
58−41887号、特開昭58−59992号、特開昭59−
219292号、特開昭51−149296号、特開昭52−
102293号、特開昭52−116492号、特開昭52−
125190号、特開昭54−154786号、特開昭57−
192394号等の公報記載の化合物があげられる。 しかし、そのセフエム骨格の３位に（４−カル
バモイル−１−キヌクリジニオ）メチル基を有す
る化合物は知られていない。本発明者等は、３位
に上記の基を有する化合物が優れた抗菌力を有す
ることを見い出した。本発明化合物はその新規な
合成中間体である。 したがつて、本発明の目的は、抗菌剤の中間体
として有用な新規化合物、その製造方法を提供す
ることにある。 〔発明の構成〕 本発明は、一般式 〔式中、ｎは０または１を示し、R₁およびR₂
が共に水素原子、R₁がアミノ基の一価の保護基
でR₂が水素原子、あるいはR₁とR₂でアミノ基の
二価の保護基を示し、Ｘは陰イオンを示し、R₃
が−COO^-のときはｍは０、R₃が−COOR₄（R₄は
カルボキシル基の保護基）のときはｍは１を示
す〕で表わされる３−（キヌクリジニオ）メチル
−３−セフエム誘導体およびその塩である。 上記一般式（）の化合物におけるR₁のアミ
ノ基の一価の保護基としては、通常使用されるも
の、例えばホルミル、アセチル、クロロアセチ
ル、ジクロルアセチル、プロピオニル、フエニル
アセチル、２−チエニルアセチル、２−フリルア
セチル、フエノキシアセチルなどの置換基または
非置換の低級アルカノイル基；ベンジルオキシカ
ルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルなどの置換または非置
換の低級アルコキシカルボニル基；トリチル、ｐ
−メトキシベンジル、ジフエニルメチルなどの置
換低級アルキル基；トリメチルシリル、ｔ−ブチ
ルジメチルシリルなどの置換シリル基などがあげ
られる。また、R₁とR₂で形成するアミノ基の二
価の保護基としては、ベンジリデン、サリチリデ
ン、３，５−ジ（ｔ−ブチル）−４−ハイドロキ
シベンジリデン、３，５−ジ（ｔ−ブチル）ベン
ジリデンなどの置換または非置換のベンジリデン
基等があげられる。 R₄のカルボキシル基の保護基としては、通常
使用されるもの、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチ
ル、バレリルオキシメチル、ピバロイルオキシメ
チル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ジフエニルメチルなどの置換または非置換の
低級アルキル基；トリメチルシリル、ｔ−ブチル
ジメチルシリルなどの置換シリル基などがあげら
れる。 Ｘの陰イオンとしては、クロルイオン、ブロム
イオン、ヨードイオンなどのハロゲンイオン；硫
酸イオン、硝酸イオンなどの無機酸イオンなどが
あげられる。 一般式（）の化合物の塩としては、塩酸塩、
臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩、
重炭酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、マレイン酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩など
の有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、ベン
ゼスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有
機スルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン
酸塩などのアミノ酸塩等があげられる。 本発明化合物は次に示す方法により製造するこ
とができる。 一般式 〔式中、ｎ，R₁，R₂は前記の定義と同じ、R₅
は水素原子またはカルボキシル基の保護基、Ｙは
ハロゲン原子または低級アルカノイルオキシ基を
示す〕で表わされる化合物またはその塩に式 で表わされる化合物またはその塩を反応させ、必
要により保護基を脱離およびまたはスルホキシド
を還元して前記一般式（）の化合物またはその
塩を得る。 一般式（）におけるＹがハロゲン原子の場合
の上記反応は、例えばアセトン、テトラヒドロフ
ラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチ
レン、クロロホルム、アセトニトリルなどの不活
性溶媒中、反応温度−10℃〜50℃で行なうことが
できる。 また、一般式（）におけるＹが低級アルカノ
イルオキシ基の場合の上記反応は、例えばクロロ
ホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ア
セトンなどの不活性溶媒中、ヨードトリメチルシ
ランの存在下、反応温度−20℃〜60℃で行なうこ
とができる。 保護基の脱離は、使用した保護基の種類に応
じ、加水分解、還元あるいは酵素による加水分解
など常法により行なうことができる。また、スル
ホキシドの還元も、三塩化リンを反応させる等、
常法により行なうことができる。 一般式（）の化合物のＹのハロゲン原子とし
ては、塩素原子、臭素原子および沃素原子があげ
られる。また、Ｙの低級アルカノイルオキシ基と
してはアセチルオキシ、プロピオニルオキシなど
があげられる。 R₃のカルボキシル基の保護基としては前記の
R₄の説明でのべた基があげられる。また、一般
式（）および一般式（）の化合物の基として
は、上記反応を妨げないものであれば使用するこ
とができる。例えばナトリウム塩、カリウム塩な
どのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウ
ム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム
塩；塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水
素酸塩、沃化水素酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、
マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ
酢酸塩などの有機カルボン酸塩；メタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩などの有機スルホン酸塩；トリメチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイ
ン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−
メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、ト
リエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチ
ルアミノ）メタン塩などのアミン塩；アルギニン
塩、アスパラギン酸塩、リジン塩、グルタミン酸
塩、セリン塩などのアミノ酸塩等の塩の中より適
宜選択することができる。 本発明化合物を合成中間体として用い、その７
位のアミノ基へ公知方法で種々の基、例えば２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセチル基等を導入す
ることにより優れた抗菌活性を有する化合物を得
ることができる。 次に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明
する。 実施例 １ 7β−ホルムアミド−３−（４−カルバモイル−１
−キヌクリジニオ）メチル−３−セフエム−４−
カルボキシレイト 7β−ホルムアミド−３−アセトキシメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸1.2ｇを塩化メチ
レン12mlに懸濁し、Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチ
ルシリル）トリフルオロアセトアミド815μを
加えて30分間攪拌した。氷冷後、ヨードトリメチ
ルシラン1.25mlを加え、５分間攪拌後、室温にも
どし、さらに15分間攪拌した。溶媒を減圧留去
し、残渣をアセトニトリル12mlに溶解し、氷冷
下、４−カルバモイルキヌクリジン616mgを加え
１時間攪拌した。反応液にメタノール３mlさらに
ジエチルエーテル300ml加え生じた沈殿を取し
た。 この沈殿をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イー〔展開溶媒：アセトン−水（７：１）および
（５：１）〕で精製し、目的物140mgを得た。 実施例 ２ 7β−トリチルアミノ−３−（４−カルバモイル−
１−キヌクリジニオ）メチル−３−セフエム−４
−カルボキシレイト 7β−トリチルアミノ−３−アセトキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸2.4ｇを塩化メ
チレン24mlに溶解し、Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメ
チルシリル）トリフルオロアセトアミド960μ
を加えて30分間攪拌した。氷冷後、ヨードトリメ
チルシラン720μを加え、５分間攪拌後、室温
にもどし、さらに15分間攪拌した。溶媒を減圧留
去した。残渣をアセトニトリル24mlに溶解し、氷
冷下、４−カルバモイルキヌクリジン756mgを加
えて１時間攪拌した。反応液にメタノール3.2ml、
ついでジエチルエーテル240mlを加え、生じた沈
殿を取した。この沈殿をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフイー〔展開溶媒：アセトン−水
（７：１）、（５：１）および（３：１）〕で精製し
て目的物207mgを得た。 実施例 ３ 7β−（２−チエニルアセトアミド）−３−（４−カ
ルバモイル−１−キヌクリジニオ）メチル−３−
セフエム−４−カルボキシレイト 7β−（２−チエニルアセトアミド）−３−アセ
トキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
6.0ｇを塩化メチレン60mlに懸濁し、Ｎ−メチル
−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセト
アミド3.08mlを加え、30分間攪拌した。氷冷後、
ヨードトリメチルシラン4.73mlを加えて５分間攪
拌後、さらに室温で15分間攪拌した。溶媒を減圧
濃縮し、残渣をアセトニトリル60mlに溶解した。
氷冷後、４−カルバモイルキヌクリジン2.3ｇを
加え１時間攪拌した。反応液にメタノール６mlを
加え、次いでジエチルエーテル600mlを滴下した。
１時間攪拌した後、生じた沈殿を取しシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフイー〔展開溶媒：アセ
トン−水（７：１）および（５：１）〕で精製し
て目的物700mgを得た。 実施例 ４ 7β−アミノ−３−（４−カルバモイル−１−キヌ
クリジニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレイト 塩酸塩 実施例１で得られた化合物130mgをメタノール
５mlに懸濁し、室温で濃塩酸0.52ml加え、４時間
攪拌した。反応液を減圧濃縮し、ジエチルエーテ
ル−メタノールで結晶化し、目的物115mgを得た。 実施例 ５ 7β−アミノ−３−（４−カルバモイル−１−キヌ
クリジニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレイト 塩酸塩 実施例２で得られた化合物100mgを50％ギ酸５
mlに懸濁し、室温で３時間30分攪拌した。これに
水20mlを加えて不溶物を去し、液を減圧濃縮
した。残渣を1N塩酸１mlに溶解し、これにイソ
プロパノール５mlおよびジエチルエーテル10mlを
加えた。析出した結晶を取し、ｎ−ヘキサンで
洗浄後乾燥して目的物45mgを得た。 実施例 ６ 7β−アミノ−３−（４−カルバモイル−１−キヌ
クリジニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレイト 塩酸塩 実施例３で得られた化合物600mgを塩化メチレ
ン30mlに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン1.24
mlおよびクロロトリメチルシラン465μを加え、
30℃で３時間攪拌した。次いで反応液を−25℃に
冷却後、五塩化リン1.27ｇを加え１時間攪拌し
た。これに１，３−ブタンジオール1.3mlの塩化
メチレン25ml冷溶液を加え、同温度で10分間攪拌
した。反応液を０℃に加温してさらに40分間攪拌
後、生じた沈殿を取した。これをメタノール７
mlに溶解し、不溶物を去後、液に塩化メチレ
ン20mlおよびジエチルエーテル20mlを加えて析出
する結晶を取し、目的物30mgを得た。 実施例 ７ ｔ−ブチル 7β−アミノ−３−（４−カルバモイ
ル−１−キヌクリジニオ）メチル−３−セフエム
−４−カルボキシレイト １−オキシド ブロマ
イド ｔ−ブチル 7β−アミノ−３−ブロムメチル
−３−セフエム−４−カルボキシレイト １−オ
キシド 臭化水素酸塩600mgをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド６mlに溶解し、４−カルバモイルキ
ヌクリジン456mgを加え、アルゴンガス気流中、
室温で14時間攪拌した。反応液にジエチルエーテ
ル120mlを加え、生じた沈殿を取し、これをｎ
−ヘキサンで洗浄して、目的物580mgを得た。 実施例 ８ ｔ−ブチル 7β−アミノ−３−（４−カルバモイ
ル−１−キヌクリジニオ）メチル−３−セフエム
−４−カルボキシレイト ブロマイド 塩酸塩 実施例７で得られた化合物570mgをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド10mlに溶解し、−25℃で三塩
化リン500μを加え、30分間攪拌した。反応液
にジエチルエーテル50mlを加え、遊離した油を分
取し、ジエチルエーテル10mlで洗浄した後、減圧
下乾燥して目的物164mgを得た。 実施例 ９ 7β−アミノ−３−（４−カルバモイル−１−キヌ
クリジニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレイト 実施例８で得られた化合物150mgに氷冷下、ギ
酸1.5mlおよび濃塩酸0.15mlを加え、４時間攪拌
した後、減圧下に濃縮した。残渣を氷水５mlに溶
解し、重炭酸ナトリウムで中和した。これを逆相
シリカゲルカラムクロマドグラフイー（展開溶
媒：水）で精製して目的物60mgを得た。 実施例 10 ｐ−メトキシベンジル 7β−フエニルアセトア
ミド−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリジ
ニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
イト ヨーダイド ｐ−メトキシベンジル 7β−フエニルアセト
アミド−３−クロロメチル−３−セフエム−４−
カルボキシレイト980mgをアセトン20mlに懸濁し、
ヨウ化ナトリウム362mgを加えて室温で１時間攪
拌した。これに、氷冷下、４−カルバモイルキヌ
クリジン313mgを加え、２時間攪拌した。反応液
を過し、液にジエチルエーテル70mlを加え
た。析出した結晶を取して目的物500mgを得た。 実施例 11 ｐ−メトキシベンジル 7β−ホルムアミド−３
−（４−カルバモイル−１−キヌクリジニオ）メ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレイト ヨ
ーダイド ｐ−メトキシベンジル 7β−ホルムアミド−
３−ヨードメチル−３−セフエム−４−カルボキ
シレイト9.3ｇの酢酸エチル溶液465mlに、氷冷攪
拌下、４−カルバモイルキヌクリジン2.94ｇのメ
タノール−酢酸エチル（１：4V／Ｖ）176ml溶液
を１時間かけて滴下した。30分間攪拌後、生じた
沈殿を取し、酢酸エチルついでジイソプロピル
エーテルで洗浄し、目的物12.0ｇを得た。 実施例 12 7β−ホルムアミド−３−（４−カルバモイル−１
−キヌクリジニオ）メチル−３−セフエム−４−
カルボキシレイト 実施例11で得られた化合物11.8ｇを氷冷した蟻
酸50mlに溶解した後、室温で10時間攪拌した。反
応液を過し、液をアセトン100ml中に滴下し
た。さらにジイソプロピルエーテル200mlを同溶
液に滴下し、生じた沈殿を取し、アセトンで洗
浄した。沈殿をジメチルホルムアミド30mlに溶解
し、溶液をアセトン150ml中に滴下した。生じた
沈殿を取し、アセトンおよびジイソプロピルエ
ーテルで洗浄後、減圧乾燥して目的物6.66ｇを得
た。 実施例 13 ｐ−メトキシベンジル 7β−ベンジリデンアミ
ノ−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリジニ
オ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシレイ
ト ヨーダイド ｐ−メトキシベンジル 7β−ベンジリデンア
ミノ−３−ヨードメチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレイト5.5ｇを酢酸エチル330mlに溶解し
た。この溶液に４−カルバモイルキヌクリジン
1.39ｇのメタノール−酢酸エチル（17ml、68ml）
溶液を、氷冷下35分間かけて滴下した。10分間攪
拌後、生じた結晶を取し、酢酸エチルで洗浄、
乾燥して目的物5.67ｇを得た。 実施例 14 7β−アミノ−３−（４−カルバモイル−１−キヌ
クリジニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレイト 塩酸塩 ｐ−メトキシベンジル 7β−ベンジリデンア
ミノ−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリジ
ニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
イト ヨーダイド500mgを蟻酸１mlに溶解後、濃
塩酸0.2mlを加え、室温で16時間攪拌した。反応
液にアセトン20mlを加え、析出した結晶で取し
た。これをアセトンで洗浄後、乾燥して目的物
330mgを得た。 実施例 15 7β−フエニルアセトアミド−３−（４−カルバモ
イル−１−キヌクリジニオ）メチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレイト ｐ−メトキシベンジル 7β−フエニルアセト
アミド−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリ
ジニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レイト ヨーダイド13.46ｇを氷冷した蟻酸67ml
に溶解した後、室温で23時間、続いて30℃で１時
間攪拌した。反応液をアセトン2.5中に滴下し
た。これにシエチルエーテル500mlを滴下し、生
じた沈殿を取した。これをアセトン、ジエチル
エーテルで洗浄後、風乾して目的物6.09ｇを得
た。 実施例 16 7β−アミノ−３−（４−カルバモイル−１−キヌ
クリジニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレイト 塩酸塩 7β−フエニルアセトアミド−３−（４−カルバ
モイル−１−キヌクリジニオ）−３−セフエム−
４−カルボキシレイト１ｇを水19mlに懸濁し、リ
ン酸二カリウム水溶液で液のPHを8.0に調整して
基質液とした。キヤリアーフイクスドペニシリン
Ｇアミダーゼ〔商品名、大腸菌由来のペニシリン
Ｇアミダーゼ（キヤリア：ポリアクリルアミド）
ベーリンガーマンハイム山之内株式会社製〕１ｇ
に水を加えて膨潤させた後、前記基質液を加え
た。反応温度を28℃、溶液のPHを8.0（リン酸二カ
リウム水溶液で調整）に保ちながら１時間攪拌し
た。これを過し、液を1N塩酸で酸性にした
後、減圧濃縮した。残渣をセパビーズSP207（商
品名、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体系吸
着剤、三菱化成株式会社製）のカラムクロマトグ
ラフイー（展開溶媒：水、30％メタノール）にて
精製して目的物405mgを得た。

【表】

〔発明の効果〕

次に本発明化合物を中間体として用いた、抗菌
剤の製造にかかわる実験例およびその抗菌力を示
す。 実験例 １ 7β〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−（４−カルバモイル−１−キヌ
クリジニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレイト ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸46mg、１−
ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物35
mg、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
52mgおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１mlよ
りなる混合物を室温で３時間攪拌した後、過
し、液を０℃に冷却した。この溶液を、7β−
アミノ−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリ
ジニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボン酸
塩酸塩100mg、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
２mlおよびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン72μの氷
冷溶液に添加した。室温で14時間攪拌後、反応液
を過し、液をエチルエーテル100ml中に攪拌
しながら滴下した。析出した沈殿を取し、エチ
ルエーテルで洗浄した。これに水10mlを加えて不
溶物を去し、液を逆相シリカゲルカラムクロ
マトグラフイーで精製して目的物３mgを得た。 赤外線吸収スペクトル（cm^-1、ヌジヨール）：
1775 NMRスペクトル（δ，D₂Ｏ）： 2.30（6H，ｍ）、3.1〜4.0(m)、4.16（3H，ｓ）、
5.43（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、5.97（1H，ｄ，Ｊ＝６
Hz） 抗菌力〔MIC（μg／ml）〕： スタフイロコツカス・アウレウス 209−Ｐ
3.13 スタフイロコツカス・アウレウス E31106^*
25 エシエリヒア・コリ NIHJ 0.1 シユードモナス・アエルギノーザ EP−01
0.4 セラチア・マルセツセンス ES−75
0.2 シユードモナス・マルトフイリア E04004
3.13 シトロバクター・フロインデイ EC−34^*
0.1 ＊β−ラクタマーゼ産生菌。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、ｎは０または１を示し、R₁およびR₂
   が共に水素原子、R₁がアミノ基の一価の保護基
   でR₂が水素原子、あるいはR₁とR₂でアミノ基の
   二価の保護基を示し、Ｘは陰イオンを示し、R₃
   が−COO^-のときはｍは０、R₃が−COOR₄（R₄は
   カルボキシル基の保護基）のときはｍは１を示
   す〕で表わされる３−（キヌクリジニオ）メチル
   −３−セフエム誘導体およびその塩。 ２ 7β−アミノ−３−（４−カルバモイル−１−
   キヌクリジニオ）メチル−３−セフエム−４−カ
   ルボキシレイト 塩酸塩である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ３ 7β−アミノ−３−（４−カルバモイル−１−
   キヌクリジニオ）メチル−３−セフエム−４−カ
   ルボキシレイトである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ４ 一般式 〔式中、ｎは０または１を示し、R₁およびR₂
   が共に水素原子、R₁がアミノ基の一価の保護基
   でR₂が水素原子、あるいはR₁とR₂でアミノ基の
   二価の保護基を示し、R₅は水素原子またはカル
   ボキシル基の保護基を示し、Ｙはハロゲン原子ま
   たは低級アルカノイルオキシ基を示す〕で表わさ
   れる化合物またはその塩に式 で表わされる化合物またはその塩を反応させ、必
   要により保護基を脱離およびまたはスルホキシド
   を還元することを特徴とする一般式 〔式中、R₁，R₂およびｎは前記の定義に同じ、
   Ｘは陰イオンを示し、R₃が−COO^-のときはｍは
   ０、R₄が−COOR₄（R₄はカルボキシル基の保護
   基）のときはｍは１を示す〕で表わされる化合物
   またはその塩の製造方法。