RS51161B

RS51161B - 5-supstituisani hinolin- ili izohinolin-derivati,postupak za njihovo dobijanje i njihova primena u suzbijanju zapaljenja

Info

Publication number: RS51161B
Application number: RSP-2009/0367A
Authority: RS
Inventors: Werner Skuballa; Stefan Jaroch; Hartmut Rehwinkel; Norbert Schmees; Matthias Schneider; Jan HÜBNER; Orlin Petrov; Heike Schäcke; Christian Dinter
Original assignee: Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority date: 2004-11-12
Filing date: 2005-11-11
Publication date: 2010-10-31
Also published as: MY141780A; MX2007005736A; WO2006050998A1; CN101124220A; RS20070205A; EA200700982A1; TW200640913A; KR20070084192A; EP1844039A1; AU2005303926B2; PL1844039T3; AR051767A1; BRPI0517797A; PE20061052A1; CY1110520T1; EA013076B1; EP1844039B1; MEP13608A; HRP20090509T1; PT1844039E

Abstract

Jedinjenja opšte formule (IIa) ili (IIb)u kojimaR1 i R2 nezavisno jedan od drugog mogu da budu atom vodonika, C1-3-alkil grupa, atom halogena, cijano-,ili hidroksilna grupa, C1-3-alkoksi-, ili hidroksilns grupa,kao i njihovi racemati ili odvojeno postojeći stereoizomeri i u datom slučaju njihove fiziološki podnošljive soli.Prijava sadrži još 21 patentni zahtev.

Description

Pronalazak se odnosi na 5-supstituisane hinolin- i izohinolin-derivate, postupak za njihovo dobijanje i njihovu primenu za suzbijanje zapaljenja. Iz stanja tehnike WO03/082827 poznati su supresori zapaljenja opšte formule I

kod kojih ostatak Q obuhvata hinolin- i izohinolin-derivate. Jedinjenja u eksperimentu pokazuju disocijaciju dejstva izmedju antiinflamatornh i neželjenih metaboličkih dejstava i superiornija su od do sada opisanih nesteroidnih glukokortikoida, ili'u najmanju ruku pokazuju isto dejstvo. Pri tome ova jedinjenja imaju bolju selektivnost prema drugim receptorima steroida.

Wo 2004/063163 A 1 (Boheringer Ingelheim Pharmaceuticals) opisuje ligande glukokortikoida slične strukture, kod koje medjutim nedostaje tipična N-H grupa jedinjenja formule I iz WO03/082827 i jedinjenja prema pronalasku. Jedinjenja iz WO 20041063163 opisuju se kao ligandi glukokortikoida, medjutim eksperimentalni podaci o vezivanju na glukokortikoidni receptor se ne objavljuju.

Iznenadjujuće je utvrdjeno, da su jedinjenja formule (II a) i (Ilb) naročito aktivna i disosovana u pogledu na sporedna dejstva i da prvenstveno dolaze u obzir za lokalnu aplikaciju.

Predloženi pronalazak se prema tome odnosi na jedinjenja opšte formule (II a) i (Ilb)

u kojima

R<1>i R<2>nezavisno jedan od drugog mogu da budu atom vodonika,

Ci.3-alkil grupa, atom halogena, cijano-, ili hidroksilna grupa, Cu-alkoksi-, ili hidroksilns grupa,

kao i njihovi racemati ili odvojeno postojeći stereoizomeri i u datom slučaju njihove fiziološki podnošljive soli.

Oznaka atom halogena ili halogen znači fluor-, hlor-, brom- ili jodatom. Favorizovani su fluor-, hlor-ili bromatom.

Cj-C3-alkilgrupe i CrC5-alkilgrupe mogu da buduravnolančaste ili račvaste i da stoje za neku metil-, etil-, n-propil-, izo-propil-, n-butil, izo-butil, tert.-butil-ili n-pentil-, 2,2-dimetilpropil-, 2-metilbutil- ili 3-metilbutilgrupu. Favorizovane su metil-ili etilgrupe.

Ostaci * R I i * R 2 znače prevashodno vodonik, C|_3-alil, halogen ili hidroksi. Naročito se predpostavljaju vodonik, metil, hlor i hidroksi.

Tako se jedan naročiti predmet pronalaska odnosi na jedinjenja opšte formule (II a) i (Ilb) u kojima R<1>i R<2>medjusobno nezavisno znače prvenstveno Ci-3-alil, halogen ili hidroksi.

Naroči* to su favorizovana jedinjenja formule (II a) i (Ilb) u kojima R' 1 i Rz2 medjusobno nezavisno znače vodonik, metil, hlor ili hidroksi.

Naročiti aspekt predloženog pronalaska su jedinjenja opšte formule Ha.

Pojam "lokalno" obuhvata razna moguća davanja jedinjenja prema pronalasku, koja omogućavaju prodiranje aktivne materije na mestu delovanja.

Jedinjenja prema pronalasku opšte formule (II a) i (Ilb) mogu da postoje zbog sadržaja centara asimetrije kao različiti stereoizomeri. Kako

Racemati tako i odvojeno postojeći stereoizomeri pripadaju predmetu predloženog pronalaska.

Poseban predmet predloženog pronalaska su odvojeno postojeći stereoizomeri što znači (+)-enantiomeri i (-)-enantiomeri, naročito kod primera 1,2,3,4,5,11 i 12.

Jedinjenja prema pronalasku odlikuju se dalje, u koliko poseduju hidroksilnu grupu u a-položaju prema hinolilnom ili izobinolilnom atomu azota, postojanjem keto-enolne tautomerije.U smislu pronalaska, oba oblika pripadaju predmetu pronalaska, čak i kada je na primer u eksperimetalnom delu, naveden samo jedan od dva tautomerna oblika.

Posebno su predmet predloženog pronalaska: 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentilamino]-2-metilhinolin, 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentylamino]-1 -metiulizohinolin, 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentilaminojizohinol-1 (2H)-on, 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2~trifluormetilpentilamino]-2,6-dimetilhinolin, 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentilamino]-6-hlor-2-metilhinolin, 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofurari-7-il)-2-hidrosi-4-metil-2-trifluormetilpentilaminojizohinolin, 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metiI-2-trifluormetilpentilaminojhinolin, 5- [4-(2,3-Dihidro-5-fluoro-7-benzofuranil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentilamino]hinolin-2[l H]-on, 6- Fluor-5-[4-(5-fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentilamino]-2-metilhinolin, 8-Fluor-5-[4-(5-fluor-2,3-dihldrobenzofuran-7-ll)-2-hldroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentilamino]-2-metilhinolin, 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentilamino]-2-metilizohinol-l(2H)-on kao i njihovi razdvojeni enantiomeri: 2(R)-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentilamino]-2-metilhinolin),

2(R)-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentilamino]-l-metilizohinolin),

2(R)-5-[4-(5-FIuor-2,3-dihidrobenzofuran-7-iI)-2-hidroksi-4-metil-2-trifJuormeti]-pentilamino]izohinol-l (2H)-on,

2(R)-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifJuormetiI-pentilamino]-2,6-dimetilhinoIin,

2(R)-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2 trifluormetil-pentilamino]-6-hlor-2-metilhinolin,

2(R)-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihldrobenzofuran-7-ll)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentilaminojizohinolin,

2(R)-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentilaminojhinolin,

2(R)-5-[4-(2,3-Dihidro-5-fluoro-7-benzofuraniI)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentilamino]hinolin-2[ 1 H]-on,

2(R)-6-Fluor-5-[4-(5-fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-iI)-2-hidroksi-4-methil-24rifluorrnetil-pentilamino]-2-metilhinolin,

2(R)-8-Fluor-5-[4-(5-fluor-2,3-dihldrobenzofuran-7-ll)-2-hidroksi-4-methil-24rilfuormetil-pentilamino]-2-methilhinolin,

2(R)-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentilamino]-2-metilizohinol-1 (2H)-on, 2(S)-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorrnetil-pentilarnino]-2-metilhinolin),

2(S)-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzoflirari-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentilamino] -1 -meti 1 izohinol in),

2(S)-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentilaminojizohinol-1 (2H)-on,

2(S)-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofliran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-tri fl uormet i 1-penti 1 ami no]-2,6-d i meti Ih i nol in,

2(S)-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2 trifluormetil-pentilamino]-6-hlor-2-metilhinolin,

2(S)-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentilaminojizohinolin,

2(S)-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentilamino]hinolin,

2(S)-5-[4-(2,3-Dihidro-5-fiuoro-7-benzofuranil)-2-hidroksi-4-metl-2-trifluormetl-pentlamino]hinolin-2[ 1 H]-on,

2(S)-6-Fluor-5-[4-(5-fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2trifluormetil-pentilamino]-2-methilhinolin,

2(S)-8-Fluor-5-[4-(5-fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metiI-2-trifiuormetil-pentilamino]-2-metilhinolin,

2(S)-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentilamino]-2-metilizohinol-l (2H)-on.

Naročito podesan je 5-[4-(5-Fiuor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4metil-2-trifluormetil-pentilamino]-2-metilhinolin, i njegovi odvojeno predloženi enantiomeri 2-(R)-5-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2hidroksi-4-metiI-2-trifluormetil-pentilamino]-2-metilhinolin i 2-(S)-5-[4(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentilamino]-2-inetilhinoIin.

Postupci za dobijanje jedinjenja iz W098/54159, WO00/32584 i WO02/10143 mogu takodje da se primene za dobijanje jedinjenja prema pronalasku. Za povezivanje, za jedinjenja prema pronalasu karakterističnih hinolin-i izohinolingrupa, mogu da se izvedu sledeći koraci postupka: Jedinjenja iz naslova (Ha) i (Ilb) mogu da se sintetišu na primer reduktivnim aminovanjem jedinjenja formule (III) sa 5-aminohinolinom odnosno 5-izoaminohinolinom, pri čemu u obzir dolaze natrijumborhidrid ili natrijumcijanoborhidrid u prisustvu neke kiseline kao redukcionog sredstva. Sinteza aldehida uspeva na primer polazeći od jedinjenja (IV) (WO0032548) odcepljenjem metiletra, alilovanjem rezultujućeg fenola (V), premeštanjem aliletra (VI) u (VII), dihidroksilovanjem i glikolnim cepanjem dvostruke veze uz stvaranje laktola (VIII), redukcijom laktola u diol (IX), zatvaranjem prstena u dihidrobenzofuran (X), redukcijom estra u alkohol (XI), koji se potom oksiduje u aldehid (III).

Gore navedeni estri su prvenstveno etilestar, mogu da budu medjutim i estri tipa -COOR , pri čemu R znači Ci-C5-alkil.

Poseban predmet pronalaska je dobijanje jedinjenja opšte formule (Ha) i (Ilb) pri čemu aldehid (III), u hiralnom ili racemskom obliku, pod uslovima reduktivnog aminovanja, u datom slučaju u dva stupnja, reaguje sa derivatom 5-aminohinolina ili'derivatom 5-aminoizohinolina, pri čemu

R I i R 2 imaju ona značenja navedena u zahtevu 1 za jedinjenja formule Ha i Ilb.

Dalji predmet pronalaska je dobijanje aldehida (III), koji može da se dobije redukcijom jedinjenja opšte formule X, upotrebljenog kao hiralnog jedinjenja ili racemata, gde R<J>znači C|-C5-alkil, prema stručnjaku poznatim metodama, u alkohol (XI) i potonjom oksidacijom, prema stručnjaku takodje poznatim metodama, u aldehid ili prikočenom redukcijom prema stručnjaku poznatoj metodi estra X, direktno u aldehid. Dalji predmet pronalaska je postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule X koje može da se dobije Fridel-Kraftsovim alkilovanjem 5-fiuoro-2,3-dihidrobenzofurana i podvrgavanju nakon toga razdvajanju enantiomera.

Alternativni postupak za dobijanje jedinjenja formule Ha i Ilb izvodi se kao što sledi: Izobuten reaguje uz primenu nekog Lewis-kiselog katalizatora, na primer TiCl4, Ti(OR<3>)4, TiCl2(OR<3>)2, TiBr2(OR<3>)2, PdCl4, Pd(OR<3>)4, PdCl2(OR<3>)2, PdBr2(OR<3>)2, ZnCl2, ZnBr2, A1C13, AlBr3, AlEtCl2, Al Me2Cl, Cu-soli naprimer Cu(OTf)2, CuCl2, CuBr2, Yb(OTf)3, hiralnih katalizatora kao na primer (BINOL)2TiCl2, (BINAP)2TiCl2, (BINOL)2PdCl2, (BINAP)2PdCl2, (BINOL)2TiBr2, (BINAP)2TiBr2, (BINOL)zPdBr2, (BINAP)2PdBr2, prvenstveno FeCl3, pri čemu R<3>znači C|-C5-Alkil, sa trifluoretilpiruvatom u 2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpent-4-en kiseli estar XII. Ovaj proizvod reakcije reaguje u daljem reakcionom koraku sa 5-fluor-2,3- dihidrobenzofuranom, da bi se dobilo jedinjenje formule (X). Redukcija estra u alkohol (XI) i potonja oksidacija u aldehid (III) ili redukcija estra (X) u aldehid (III) prema za stručnjaka uobičajenim metodama, zaključuju sa aldehidom direktnu predfazu za jedinjenja opšte formule Ha i Ilb, koja onda mogu da se dobiju reakcijom aldehida (III) sa odgovarajućim hinolinaminom ili izohinolinaminom pod uslovima reduktivnog aminovanja, kako je već u stanju tehnike opisano. Na stupnju estra (XII) ili estra (X) može da se izvede razdvajanje enantiomera!" Alkohol (XI) je takodje pogodan za razdvajanje enantiomera. Odvojena upotreba hiralnih estara vodi do čistih enantiomernih jedinjenja opšte formule Ha i Ilb.

Dalji predmet pronalaska je postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule XII u kojoj R znači Ci-C5-alkil, pri čemu izobuten uz primenu nekog Levviss-kiselog katalizatora reaguje sa trifluoralkilpiruvatom, pa se reakcioni proizvod razdvaja na enantiomere.

Kao rastvarači za reakciju izobutena sa trifluoretilpiruvatom podesni su na primer CH2C12, tetrahidrofuran, dioksan, dietiletar.

Poseban aspekt pronalaska je primena hiralnih Levviss-kiselih katalizatora za postupak prema pronalasku.

Jedan aspekt pronalaska je da razdvajanje enantiomera sledi na proizvoljnoj fazi sinteze uz pomoć stubne hromatografije na nekoj hiralnoj fazi. Razdvajanje na stepene jedinjenja formule Ha ili Ilb je poseban aspekt pronalaska. Razdvajanje enantiomera na stupnju estar XII ili X je jedan dalji važan aspekt pronalaska.

Dalji aspekt pronalaska je razdvajanje pogodnih racemskih medjustepena sinteze uz pomoć hiralnih pomoćnih materija. Racemski medjustepeni se mogu prevesti u diastereoizomerne soli uz pomoć hiralnih pomoćnih materija na primer bazama, ili se uz pomoć hiralnih pomoćnih materija prevode u diastereoizomere koji se potom podvrgavaju razdvajanju diastereomera. Hiralni pomoćni reagens se potom ponovo odcepi i može ponovo da se dobije.

Podesni hiralni pomoćni reagensi su poznati stručnjaku i mogu da se uzmu iz knjige "Chiral Auxiliaries and Ligands in Asvmmetrie Svnthesis", od J. Seyden-Penne, izdavačka kuća Wiley, New York

(1995).

Pogodni medjustepeni za razdvajanje racemskih medjustepena su na primer: a) sve predfaze koje imaju najmanje jednu alkoholnu funkciju; kao pomoćni reagensi su za ovo pogodne hiralne kiseline. b) aldehidna predfaza, na primer aldehid (III) koji se dobija posle redukcije estra u alkohol i potonjom oksidacijom u aldehid (III) ili

redukcijomestra (X) u aldehid (III);u datom slučaju mogu takodje i druge estarske predfaze posebno za razdvajanje enantiomera da se prevedu u aldehide. Pomoćni reagensi za ovo su hiralni dioli, koji onda grade diastereomerne'ketale, koji mogu da se odvoje a potom ponovo odcepe.

c) sve kiseline koje u datom slučaju mogu da se dobiju iz estarskih predfaza cepanjem postojećih estarskih funkcija ili oksidacijom

jedinjenja nižeg oksidacionog stepena prema stručnjaku poznatim metodama; kao pomoćne materije tu mogu da se upotrebe hiralni alkoholi ili hiralni amini.

d) sve predfaze koje sadrže estarsku funkciju mogu preko preesterifikacije da se prevedu u diasteremerne estre, koji onda

mogu da se tretiraju kako je pod c) opisano.

Kada jedinjenja prema pronalasku postoje kao racemske smeše, one se mogu prema stručnjaku poznatim metodama razdvajanja racemata razdvojiti u čiste optički aktivne oblike. Na primer, racemske smeše se mogu razdvojiti hromatogrfijom na nekom nosećem materijalu koji je i sam optički aktivan (na primer CHIRALPAK AĐ~} ), na čiste izomere. Pogodne predfaze su jedinjenja opšte formule III, IV, V, VI, VII, VIII,

IX, X, XI.

Takodje je moguće, esterifikovanje slobodne hidroksilne grupe u nekom racemskm jedinjenju opšte formule (Ha) ili (Ilb) ili nekoj podesnoj predfazi optički aktivnom kiselinom a dobijene diastereoizomerne estre razdvojiti frakcionom kristalizacijom ili hromatografijom a dobijene estre onda saponifikovati u čiste izomere. Kao optički aktivna kiselina može se upotrebiti bademova kiselina, kamfersulfonska kiselina ili vinska kiselina. Kao što je stručnjaku poznato, pomoćni reagens može u datom slučaju da se ponovo vrati u upotrebu.

Time je naročiti predmet pronalaska postupak, kako je u jednoj od obe gore opisane alternative predstavljen, naznačen time što razdvajanje diastereoizomera može da se preduzme na nekom proizvoljno pogodnom stupnju esterifikacijom alkoholne funkcije sa nekom hiralnom kiselinom, razdvajanje diastereomera i saponifikacijom sa ili bez recikliranja hiralnog pomoćnog reagensa.

U slučaju da jedinjenja opšte formule (Ha) i (Ilb) egzistiraju kao soli to onda može da bude u obliku hidrohlorida, sulfata, nitrata, fosfata, pivalata, maleata, fumarata, tartarata, benzoata, mezilata citrata ili sukcinata.

Vezivanje supstanci za glukokortikoidni receptor (GR) i dalje steroidhormonske receptore (mineralkortikoidni receptor(MR), progesteronski receptor (PR) i androgen-receptor)) ispituje se uz pomoć rekombinantno proizvedenih receptora. Eksperimenti vezivanja izvedeni su sa ekstraktima Sf9 ćelija koji su bili inficirani bakulovirusima koji su sadržavali kodirajuće sekvence za svaki steroidhormonski receptor. U poredjenju sa referentnom supstancom [<3>H]-deksametazonom supstanca je pokazala visoki do vrlo visoki afinitet prema GR.

Povrh toga, ovde opisani hinolini i izohinolini formule (Ha) i (Ilb) su pokazali visoku selektivnost za glukokortikoidni receptor.

Kao bitan molekulski mehanizam za antizapaljensko dejstvo glukokortikoida smatra se GR posredovano suzbijanje transkripcije citokina, adhezionih molekula, enzima i drugih proinflamatornih faktora. Ovo suzbijanje je izazvano interakcijom GR sa drugim transkripcionim faktorima, na primer AP-1 i NF-kapa-B (za pregled vidi Cato, ACB and WADE E, BioEssavs 18,371-378 1996).

Jedinjenja prema pronalasku opšte formule (Ha) i (Ilb) suzbijaju lipopolisaharidima (LPS) indukovanu sekreciju citokina IL-8 ljudskih menozitnih ćelija THP-1. Koncentracija citokina odredjivana je u sloju iznad pomoću komercijalno dobavljivog ELISA-kita. (efikasnost deksametazona = 100%): Primer 1, IC50=5,9 nM (74% efikasnost); primer 10, IC50= 21nM (86% efikasnost); primer 11, IC50=8,5 nM (61% efikasnost); prednisolon, IC5o=13nM (96% efikasnost)

Antizapaljensko dejstvo jedinjenja opšte formule (Ha) i (Ilb) testirana su u životinjskom eksperimentu testovima zapaljenja indukovanih croton uljem kod pacova i/ili miševa(J. Exp. Med.(1995), 182, 99-108). Za to je životinjama aplicirano kroton-ulje u etanolnom rastvoru topično na uši. Test supstance su aplicirane istovremeno lokalno. Posle 16-24 sata merena je težina uveta kao mera zapaljivog edema, aktivitet peroksidaze kao mera prodiranja granulocita i aktivitet elastaze kao mera prodiranja neutrofilnih granulocita. Jedinjenja opšte formule (Ha) i (Ilb) suzbijaju u ovom testu, posle topične aplikacije, tri gore navedena parametra zapaljenja.

Jedno od najčešćih neželjenih dejstava terapije glukokortikoidima jr takozvani "steroidni dijabetis" [uporedi Hatz, HJ Glukokortikoide: Immunologische Grundlagen,Pharmakologie und Thetapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998].

Razlog ovome je stimulacija glukoneogeneze u jetri preko indukcije za ovo odgovornih enzima i preko slobodnih aminokiselina koje nastaju razgradnjom proteina (katabolično dejstvo glukokortikoida). Ključni enzim kataboličnog dejstva u jetri je tirozinaminotransferaza (TAT). Aktivitet ovog enzima se može odrediti fotometrijski iz ćelijske kulture tretiranih hepatomnih ćelija pacova. Ćelije se tretiraju 24 sata testsupstancama a zatim meri TAT aktivitet. Jedinjenja opšte formule (Ha) i (Ilb) u ovom testu indukuju u manjoj meri tirozinaminotransferaze (efikasnost deksametazona = 100%): primer 1, IC5o= 3,7nM (93% efikasnost); primer 10, IC50=lOnM (92% efikasnost); primerll, IC50— 4,0 nM (86%o efikasnost); prednisolon, IC50=2,6nM (103%. efikasnost).

Jedno dalje nepoželjno dejstvo koje nastupa naročito posle lokalne terapije, je indukcija atrofija kože koja dovodi do gubitka kože u debljini, elastičnosti i na kraju mogućnosti mehaničkog opterećivanja kože. Potencijal neke supstance da indukuje atrofiju kože, može se odrediti kod pacova. Za to se životinje tretiraju 18 dana dnevno lokalno u ekviefektivnim doziranjima sa testsupstancama. Uz pomoć merenja debljine kožnog nabora može se pratiti opadanja debljine kože u toku vremena tretiranja.

U poredjenju sa klobetasolpropionatom, koji pri koncentraciji od 0,01%

(dostiže se maksimalno antiinflamatorno dejstvo) dovodi do 65%-tne redukcije debljine kože, kod primera 1 se pri koncentraciji od 0,3%

(dostiže se maksimalno antiinflamatorno dejstvo) može utvrditi 41%-tna redukcija.

Ova prednost se takodje može videti i prema supstancama iz prijave WO03/082827; na primer eutomer iz primera 36 indukuje pri koncentraciji od 0,06% (maksimalno antiinflamatorno dejstvo) 60%-tnu redukciju debljine kože.

Na osnovu svog antizapaljenskog i dodatno antialergijskog, imunosupresivnog i antiproliferativnog dejstva jedinjenja prema pronalasku opšte formule (Ha) i (Ilb) mogu da nadju primenu kao medikamenti za tretiranje ili profilaksu sledećih bolesnih stanja kod sisara i ljudi, naročito za lokalnu aplikaciju: Pri tome pojam "OBOLJENJE" stoji za sledeće indikacije:

(i) Plućna oboljenja, koja idu zajedno sa zapaljivim

alergijskim i/ili proliferativnim procesima:

-hronični a opstruktivna plućna oboljenja svakojake geneze pre svega

-asthma bronchialebronhitis različite geneze

-Adult respiratorv distress'švndfome (ARDS), akutni sindronm nedostatka vazduha

-Bronhiektaze

-Svi oblici restriktinih plućnih oboljenja, pre svega alergijski alveolitis, -Svi oblici edema pluća, pre svega toksični edem pluća, na primer pneumonitis zračenja

-Sarkodioze i granulomatoze, naročito Morbus Boeck

(ii) Reumatična oboljenja/autoimuna oboljenja/oboljenja zglobova, koja idu zajedno sa zapaljivim i/ili proliferativnim procesima: -Svi oblici reumatičnih oboljenja, naročito reumatoidni artritis akutna reumatična temperatura, Polymyalgia rheumatica Morbus Behcet

-Reaktivni artritis

-Zapaljiva oboljenja mekog tkiva razne geneze

-Artritični simptomi kod degenerativnih oboljenja zglobova

(artroze)

-Traumatični artritidi

-Vitiligo

-Kolagenoze razne geneze, na primer sistemični Lupus ervthematodes, sklerodermia, polimiozitis, dermatomiozitis-Sjogren-Svndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom

-Sarkodioze i granulomatoze

-Reumatizam mekog tkiva

(iii) Alergije ili pseudoalergijska oboljenja koja idu zajedno sa zapaljivim i/ili proliferativnim procesima: - svi oblici alergijskih reakcija, na primer Quinicke-edem, polenska alergija, ubod insekata, alergijske reakcije na Jekove, derivate krvi, kontrastna sredstva itd., anafilaktiČki šok, urti-karia, alergijski i iritativni kontaktni dermatitis, alergijska oboljenja sudova

-Vasculitis allergica

(iv) zapaljenje sudova (Vaskulitidi)

- Panarteritis nodosa Ateriitis temporalis, Erythema nodosum

- Polyarteritis nodosa

- Wagner granulomatoze

- Artritis velikih ćelija

(v) Dermatološka oboljenja koja idu zajedno sa zapaljivim,alergijskim i/ili proliferativnim procesima:

-Atopični dermatitis (presvega kod dece)

-Svi oblici ekcema kao na primer atopični ekcem (pre svega kod dece)

-Eksanteme svekolike geneze ili dermatoze

-Psorijaza i parapsorijazični krug formi

-Pyturiasis rubra pilaris

-Eritematozna oboljenja, izazvana različitim noksama, na primer, zračenjem, hemikalijama, opekotinama itd. -Bulozne dermatoze kao na primer autoimuni pemfigus vulgaris, bulozni pemfigoid

-Oboljenja lihenoidnog kruga formi

-Pruritus (na primer alergijske geneze)

-Seboroični ekcem

-Rozacea-krug formi

-Erythema exsudatvum multiforme

-Balanitis

-Vulvitis

-Manifestacije oboljenja sudova

-Opadanje kose kao Alopecia areata

-Kutani limfomi

(vi) Bubrežna oboljenja koja idu zajedno sa zapaljivim,alergijskim i/ili proliferativnim procesima:

-Nefrotični sindrom

-Svi nefritidi, na primer glomerulonefritis

(vii) Oboljenja jetre, koja idu zajedno sa zapaljivim,alergijskim i/ili proliferativnim procesima:

-Akutno raspadanje jetre

-Akutni hepatitis različite geneze, na primer indukovan viralno, toksično, lekovima

-Kronično agresivni i/ili intrmitirajuči hepatitis

(viii) Gastrointestinalna oboljenja, koja idu zajedno sa zapaljivim,alergijskim i/ili proliferativnim procesima:

-Regionalni enteritis (Morbus Crohn)

-Colitis Ulcerosa

-Gastritis ?

-Gasroenteritidi drugih geneza, na primer domaća sprue

(ix) Proktploška oboljenja koja idu zajedno sa zapaljivim,

alergijskim i/ili proliferativnim procesima:

-Analni ekcem

-Fizure

-Hemoroidi

-Idiopatski proktitis

(x) Očna oboljenja koja idu zajedno sa zapaljivim, alergijskim i/i li proliferativnim procesima:

-Alergijski keratitis,uveitis, irititis

-Konj ukti viti s

-Blefaritis

-Neuritis nervi optici

-Horiodilic

-Ophtalmia svmpathica

(xi) Oboljenja uvo, grlo, nos područja koja idu zajedno sa zapaljivim,alergijskim i/ili proliferativnim procesima:

-Akergijski rinitis polenska alergija

-Otitis externa, na primer uslovljen kontaktnim ekcemom infekcijom itd.

-Otitis media

(xii) Neurološka oboljenja koja idu zajedno sa zapaljivim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: -Him edem pre svega tumorom uslovljeni him edem

-Multipla skleroza

-Akutni encefalomielitis

-Meningitis

-Različite forme napada grčeva, na primer BNS-grčevi

-Akutna povreda kičmene moždine

-Slog

(xiii) Oboljenja krvi koja idu zajedno sa zapaljivim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima kao na primer: M. Hodgkin ili Non-Hodgkin-limfomi, trombocitoemije, eritrocitoze

-Stečene hemolitičke anemije

-Idopatične trombocitopenije

(xiv) Tumorsaka oboljenja, koja idu zajedno sa zapaljivim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima kao na primer:karcinomi ili sarkomi

-Akutna limfatična leukemija

-Maligni limfomi

-Limfogranulomatoze

-Limfosarkomi

-Raširena metastziranja, pre svega kod Mama- bronhialnog i prostatakarcinoma.

(xv) Endokrina oboljenja koja idu zajedno sa zapaljivim alergijskim i/ili proliferativnim procesima kao na primer:

-Endokrina orbitopatija

-Tireotoksična keiza

-Thvreoiditis de Quervain

-Hašimoto tireoiditis

-Morbus Basedovv

-Granulomatozni tireoiditis

(xvi) Transplantacije organa i tkiva, Graft-versus-host disease

(xvii) Teška stanja šoka na primer banafdaktički šok, svstemic

inflamatory response svndrom (SIRS)

(xviii) Supstituciona terapija kod:

-Urodjene primarne insuficijencije nadbubrežne žlezde

na primer kongenitalni androgenitalni sindrom

-stečena primarna insuficijencija nadbubrežne žlezde, na primer Morbus Adison, autoimuniadrenalititis, postnifektivno, tumori, metastaze i td. -Urodjena sekundarna insuficijencija nadbubrežne žlezde, na primer kongenitalni hipopitutitarizam -Stečena sekundarna insuficijencija nadbubrežne žlezde, na primer postinfektivno, tumori itd. (xix) Emezis, koji ide zajedno sa zapaljivim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: -Na primer u kombinaciji sa nekim 5-HT3-antagonistima pri, citostaticima uslovljenom povraćanju.

(xx) Bolovi kod zapaljenjske geneze, na primer lumbago

(xxi) Drugi različiti stadijumi oboljenja uključujući dijabetes tip I

(dijabetes zavisan od insulina), osteoartritis, Guillan-Barre-sindrom, restenoza posle perkutane tramliminalne angioplas-tije, Morbus-Alcheimer, akutni ili hronični bolovi,

arterioskleroza, reperfuzionc povrede, congestve heart failure, infarkt miokarda, thermal injury, multiple organ injury secondey to trauma, akutni purulentni menengitis, necrottizing enterocolitis and syndromes associated with hemodialysis, leukopherasis and granulocyte transfusion.

Favorizovana je lokalna aplikacija jedinjenja prema pronalasku ili njihove smeše za Iečenje oboljenja koja su navedena pod tačkama (i), (ii), (iii), (v), (viii), (ix), (x), (xi), (xv), (xx), (xxi).

Pronalazak se odnosi dalje na kombinovane sastave u kojima se agonist glukokortikoidnog receptora formule (GR) (I), ili neka farmaceutski prihvatljiva so od toga, ili neki farmaceutski sastav koji sadrži GR agoniste formule (I) ili neka farmaceutski prihvatljiva so od toga daje ili istovremeno (u datom slučaju u istom sastavu) ili jedno za drugim zajedno sa jednim ili više lekova za Iečenje gore spomenutih bolesnih stanja. Primerice može se u trtmanu reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, COPD (hronično opstruktivno plućno oboljenje), astme ili alergijskog rinitisa, kombinovati neki GR agonist predloženog pronalaska sa jednim ili više lekova za Iečenje jednog takvog stanja. Gde se inhalacijom daje takva kombinacija nekog GR agonista formule (I) ili farmaceutski prihvatljiva so od toga, može se za top kombinujući lek izabrati sa sledeće liste: -PDE4 inhibitor uključujući neki inhibitor izoforme PDE4D; -selektivni agonist p\sub2. adrenoreceptora kao na primer,meta-proterenol, izoproterenol, izoprenalin, albuterol, salbutamol, terbutalin, orciprenalin, bitolterolmezilat pirbuterol ili indakaterol; -agonist murcarin receptora (na primer Ml, M2 ili M3 agonist, kao na primerselektivni M3) kao na primer ipratropiumbromid, tiotropiumbromid, oksitropiumbromid, pirenzepin ili telenzepin; -neki modulator receptora hemokine funkcije (kao na primer agonist CCR1 receptora); ilineki inhibitor funkcije p38kinaze.

Osim toga mogu jedinjenja prema pronalasku opšte formule (Ha) i (Ilb) da se upotrebe u terapiji i profilaksi drugih, gore ne navedenih bolesnih stanja, za koje se danas koriste sintetički glukokortikoidi (vidi za to Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grndlagen, Pharmakologie und Thetapierichtlinien, WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).

Sve prethodno navedene indikacije (i) do (xx) detaljno su opisane u Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grndlagen, Pharmakologie und Thetapierichtlinien, WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).

Za terapeutsko dejstvo kod gore navedenih bolesnih stanja podesna doza je različita i zavisi na primer od jačine delovanja jedinjenja opštih formula (Ha) i (Ilb), domaćina, načina aplikacije i od vrste i težine stanja koja se leče, kao i od toga da li se koriste kaoprofilaktikum ilikao terapeutikum.

Pronalazak se odnosi na korišćenje jedinjenja prema pronalasku za dobijanje nekog leka.

(i) primena nekog od jedinjenja prema pronalasku prema formuli (Ha) i (Ilb) za dobijanje nekog medikamenta za Iečenje nekog

OBOLJENJA; (ii) postupak i metoda za dobijanje nekog leka za Iečenje neke BOLESTI, čiji postupak obuhvata davanje neke količine jedinjenja prema pronalasku pri čemu takoličina suzbija bolest, i pri čemu se količina jedinjenja daje pacijentu kme je takav lek potreban.; Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grndlagen, Pharmakologie und Thetapierichtlinien, WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998). (iii) farmaceutski sastav ili njegva smeša za Iečenje nekog OBOLJENJA, čije Iečenje obuhvata neko od jedinjenja prema pronalasku ili njihove smeše i najmanje jedan farmaceutski pomoćni i/ili noseći materijal.

Posebno je primena jedinjenja prema pronalasku za dobijanje nekog leka za Iečenje zapaljenskih oboljenja predmet pronalaska.

Uopšte kod životinja se mogu očekivati zadovoljavajući rezultati, kada dnevne doze obuhvataju opseg od lug do lOO.OOOug jedinjenja prema pronalasku po kg telesne težine. Kod većih sisara, na primer kod ljudi, preporučena dnevna doza leži u opsegu od lu,g do 100.000 ug po kg telesne težine. Prednost ima doza od 10 do 30.000ug po kg telesne težine, još povoljnija je doza od 10 do lO.OOOiig po kg telesne težine. Na primer ova se doza daje u cilju svrsishodnosti više puta na dan.

Formulacija farmaceutskih preparata na bazi novih jedinjenja sledi na po sebi poznat način, tako što se aktivna materija preradjuje sa u galenici uobičajenim nosećim supstancama, puniocima, sredstvima koja utiču na raspadanje, vezivnim materijama, sredstvima za zadržavanje vlage, sredstvima za klizanje, apsorpcionim sredstvima, sredstvima za razblaživanje, materijama za korigovanje ukusa, materijama za bojenje itd. i prevodi u željenu aplikacionu formu. Pri tome se upućuje na Remington's Pharmaceutical Sciecie 15th ed. MackPublishing Companv, East Pennsvlvania (1980). Prednost imaju dodatci, pogodni za lokalni aplikaciju.

Za oralnu aplikaciju u obzir dolaze naročito tablete, dražee, kapsule, pilule, granulati, pastile, suspenzije, emulzije ili rastvori.

Za parenteralnu aplikaciju moguće su injekcione pripreme.

Za itraartikularne injekcije mogu da se pripreme odgovarajuće pripremljene kristalne suspenzije.

Za intramuskularne injekcije primenu mogu da nadju vodeni i uljani rastvori ili suspenzije i odgovarajuće depopreparacije.

Za rektalnu aplikaciju nova jedinjenja mogu biti primenjena u obliku supozitorija, kapsula, rastvora (na primer u obliku klizmi) i salbi kako sistemično tako i za lokalnu terapiju.

Za pulmonalnu aplikaciju nova jedinjenja mogu biti primenjena u obliku aerosola i inhalata.

Za lokalnu primenu na očima, spoljnom slušnom prolazu, srednjem uvu, nosnim šupljinama i nosnim sinusima, nova jedinjenja mogu da budu primenjena kao kapi, salbe i tinkture u odgovarajućim farmaceutskim pripremama.

Za topično nanošenje moguće su formulacije u gelovima, salbama, masnim salbama, pastama, kremama, puderima, emulzijama, rastvorima i suspenzijama. Doziranje jedinjenja opšte formule (Ha) i (Ilb) u ovim pripremama bi trebalo da iznosi 0,01% - 20%, da bi se ostvarilo zadovoljavajuće farmakološko dejstvo.

Pronalazak obuhvata takodje jedinjenja prema pronalasku opštih formula (Ha) i (Ilb) kao terapeutske aktivne materije. Nadalje, pronalasku pripadaju jedinjenja prema pronalasku opšte formule (IIA) i (Ilb) kao terapeutski aktivne materije zajedno sa farmaceutski podnošljivim i prihvatljivim pomoćnim materijama i nosećim materijama. Pronalazak obuhvata takodje neki farmaceutski sastav koji sadrži jedno od farmaceutski aktivnih jedinjenja prema pronalasku ili njihove smeše ili njihovu farmaceutski podnošljivu so i jednu farmaceutski podnošljivu so ili farmaceutski podnošljive pomoćne materije i noseće materije.

Primeri koji slede služe da bliže objasne pronalazak, bez želje da ga na njih ograniče. Sinteze važnih predstupnjeva, koji u okviru eksperi-mentalnog dela nisu izloženi, već su stvar tehnike, i mogu da se uzmu iz WO 98/54159 i WO 02110143, V/O03/082280 iliWO03/082827.

Eksperimentalni deo

Primer 1

5-[ 4-( 5- Fluor- 2, 3- dihidrobenzofuran- 7- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-trifluormetilpentilam ino]- 2- metilhinol in

Etilestar 4-( 5- Fluor- 2- hidroksifenil)- 2- hidroksi- 4- meitil- 2- trifluormetil-

valerijanske kiseline

Rastvor etilestra 4-(5-Fluor-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2trifluormetil-valerianske kiseline (WO 00/32584) (10.83 g, 30.74 mmol) u dihlormetanu (200 mL) se uz hladjenje ledom pomeša sa 1 M bortribromidhloroformskim rastvorom (60 ml) i meša 3 h bei 2 - 4°C. Sadržaj se izlije na led i zasićeni rastvor NaHC03i meša 30 min uz hladjenje ledom. Organska faza se odvoji a vodena faza još dva puta ekstrahuje dihlormetanom. Spojeni organski ekstrakti se ispiraju zasićenim rastvorom NaCl, suše (Na2S04) i upare u vakuumu. Stubna hromatografija ostatka (silikagel) sa heksan-etilacetatom daje 5.36 g proizvoda. Ekstrakcija vodene faze sa etilacetatom daje još 4,0 g proizvoda. ?

'H-NMR (300 MHz, CDC13); 5 = 1.22 (t, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.52 (d, IH), 2.87 (d, IH), 3.55 (br., IH), 3.76 (dq, IH), 4.11 (dq, IH), 5.01 (s, IH), 6.59 (dd, IH), 6.77 (ddd, IH), 6.90 (dd, IH).

Etilestar 4-( 2- aliloksi- 5- fluorfenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluormetil- valerijanske kiseline

Rastvoru etilestra 4-(5-fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluor metil-valerijanske kiseline (5.36 g, 15.84 mmol) u DMF (50 mL) doda se uz hladjenje kalijumkarbonat (4.15 g, 30 mmol) i alilbromid

(2.16 ml, 25 mmol). Posle 2 h na 2°C i 2 h na sobnoj temperaturi sadržaj se izlije u ledenu vodu i ekstrahuje sa heksan-etar 2:1. Spojeni organski ekstrakti se suše (Na2S04) i upare u vakuumu. Stubna hromatografija na silikagelu sa heksan-etilacetatom daje 5.7 g proizvoda.

'H-NMR (300 MHz, CDC13); 5 =1.18 (t, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.54 (d,lH), 2.91 (d, IH), 3.48 (br., IH), 3.65 (dq, IH), 4.09 (dq, IH),

4.55 (dt, 2H), 5.31 (dq, IH), 5.45 (dq, IH), 6.09 (ddt, IH), 6.76 (dd, IH), 6.84 (ddd, IH), 6.91 (dd, IH).

Etilestar 4-( 3- Alil- 5- fluor- 2- hidroksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluormetil valerjianske kiseline

Etilestar 4-(2-aliloksi-5-fluorfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-vale rijanske kiseline (5.65 g, 14.93 mmol) zagreva se 10 min u mikrotalasima na 230°C. Reakciona smeša se prečišćava na stubnoj hromatografiji na silikagelu sa heksan-etilacetatom. Dobija se 3.31 g proizvoda.

'H-NMR (300 MHz, CDC13); 8 = 1.23 (t, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.60 (d, IH), 2.78 (d, IH), 3.37 (d, 2H), 3.49 (br., IH), 3.83 (dq, IH), 4.14 (dq, IH), 5.09 (br., IH), 5.23 (dq, IH), 5.26 (dq, IH), 5.99 (ddt, IH), 6.72 (dd, IH), 6.83 (dd, IH).

Etilestar 4-( 5- Fluor- 2- hidrohi- 3-( 2- hidroksietil) fenil)- 2- hidroksi- 4- metil-2- trifluormetil- valerijanske kiseline

Etilestar 4-(3-alil-5-fluor-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-valerijanske kiseline (4.9 g, 12.95 mmol) u acetonu (214 ml) i vodi (32 ml) pomeša se uz hladjenje ledom sa N-metilmorfolinoksid-hidratom (1.75 g, 12.95 mmol) i 0.4 ml osmijumtetroksidnog rastvora (2.5 težinskih procenata u tert-butanolu). Posle 30 min na 2 °C i 16 h na sobnoj temperaturi sadržaj se pomeša sa daljih 0,3 ml rastvora osmiumtetroksida i meša 3 dana na sobnoj temperaturi Zbog obrade aceton se oddestiluje na rotaciononi uparivaču, ostatak podigne u etilacetatu (200ml) i vodi (150) ml pa se faze odvoje.Vodena faza se još dva puta estrahuje etilacetatom, spojeni etilacetatni estrakti se ispiraju zasićenim rastvorom NaCl, suše (Na2S04) i upare. Stubna hromatografija na silikagelu sa heksan-etilacetatom daje 5.27 g etilestra 4-(3(2,3-dihidroksipropil)-5-fluor-2-hidroksifeniI)-2-hidroksi-4-metil-2trifluormetil-valerijanske kiseline. Ovaj (5.2 g, 12.6 mmol) se meša pod azotom sa natrijumperjodatom (5,39, 25.2 mmol) u THF (75 ml) i vodom (12.5 ml) 24h. Sadržaj se upari a vodeni ostatak ekstrahuje tri puta etilacetatom. Spojene organske faze se isperu zasićenim rastvorom NaCl, suše (Na2S04) i upare u vakuumu. Stubna hromatografija na silikagelu sa heksan-etilacetatom daje 4.3 g etilestra 4-(5-fluor-2-hidroksi-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetiI-valerijanske kiseline. Od toga se 4.1 g (10.78 mmol) rastvori u metanolu (150 ml), rastvor u porcijama pomeša sa natrijumborhidridom (586 mg, 15 mmol) i meša 30 min na sobnoj temperaturi. pH-vrednost se sa sirćetnom kiselinom dotera na 7,5 pa se reakciona smeša upari.Ostatak se podigne u etilacetat (200 ml) i zasićeni rastvor NaHC03(75 ml), faze odvoje, organska faza ispere zasićenim rastvorom NaCl, suši (Na2S04) i upari u vakuumu pri čemu se dobije 4.01 g proizvoda.

'H-NMR (300 MHz, CDCI3); 8 =1.23 (t, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.59 (d, IH), 2.76-2.92 (m, 2H), 2.91 (d, IH), 3.85 (dq, IH), 3.98 (m, 2H), 4.05 (dq, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.81 (dd, 1H).

Eilestar 4-( 5- fluor- 2, 3- dihidrobenzofuran- 7- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-trifluormetil valerijanske kiseline

Etilestar 4-(5-fluor-2-hidroksi-3-(2-hidroksietil)fenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-valerijanske kseline (3.90 g, 10.2 mmol) pomeša se sa trifenilfosfinom (3.14 g, 12 mmol) i trietilaminnom (2.1 ml, 15 mmol) rastvorenim u acetonitrilu (150 ml), pomeša sa ugljentetrahloridom (2 ml) i meša 3 dana u atmosferi azota na sobnoj temperaturi. Rastvarač se oddestiluje na rotacionom uparivaču a ostatak podigne u etilacetat (150ml) i vodu (75 ml). Etilacetatna faza se odvoji ispere zasićenim rastvorom NaCl, suši (Na2S04) i upari u vakuumu. Stubna hromatografija 11a silikagelu sa heksan-etilacetatom daje 3.31 g proizvoda.

'H-NMR (300 MHz, CDCCI3); 5 =1.21 (t, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 2.43 (d, IH), 2.74 (d, IH), 3.15 (m, 2H), 3.56 (br., IH), 3.73 (dq, IH), 4.13 (dq, IH), 4.58 (t, 2H), 6.68 (dd, IH), 6.77 (dm, IH).

4-( 5- Fluor- 2, 3- dihidrobenzofuran- 7- il)- 4- metil- 2- trifluormetil~ l , 2- penta-

dioli

Rastvor etilestra 4-(5-Fluor-2,3-dibidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-valerijanske kiseline (3.2 g, 8.78 mmol) u etru (150 ml) se uz hladjenje ledom pomeša sa Iitijumaluminijumhidridom (683 mg, 18 mmol) i meša 1 h na 2 °C i 6 h na sobnoj temperaturi.Sadžaj se ohladi na 3 °C, u to ukapa zasićeni rastvor NaHC03(1.5 ml),meša 30 min na 3 °C i 16 h na sobnoj remperaturi. Bezbojni talog se odfiltruje i ispere etrom. Spojeni filtrati se upare i prečišćavaju stubnom hromatografijom na silikagelu sa heksan-etilacetatom. Dobija se 2.65 g proizvoda kao bezbojna, kristalna, čvrsta materija

'H-NMR (300 MHz, CDCCI3); 8 =1.39 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.21 (d, IH), 2.46 (d,lH), 2.89 (br., 1II), 3.17 (t, 211), 3.41 (dm, IH), 3.49 (d, IH), 4.57 (t, 2H), 6.80 (d,2H).

4-( 5- Fluor- 2, 3- dihidrobenzofuran- 7- il)- 2- hidroksi- 4- tneti/- 2- tri/ luorme-

til- pentanal

U rastvor 4-(5-fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluormetil-1 ,2-pentadiola (2.61 g, 8.1 mmol), dimetilsulfoksida (28.6 ml) i trietilamina (5.6 mL, 40 mmol) u dihlormetanu (85 mL) se dodaje u atmosferi azota piridin-sumpordioksidni-kompleks (3.82 g, 24 mmol). Sadržaj se meša 3 h na sobnoj temperaturi, pomeša sa zasićenim rastvorommit NH4C1, meša 30 min na sobnoj temperaturi pa se razblaži etrom (250 ml). Faze se odvoje a vodena faza se ekstrahuje etrom. Spojene organske faze se ispiraju zasićenim rastvorom NaCl, suše (Na2S04) i upare u vakuumu. Stubna hromatografija ostatka na silikagelu sa heksan-etilacetatom daje 2.19 g proizvoda.

'H-NMR (300 MHz, CDC13); 6 = 1.35 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.20 (d, IH), 3.17 (t, 2H), 3.28 (d, IH), 3.62 (s, IH), 4.59 (m, 2H), 6.63 (dd, IH), 6.81 (dm, IH), 9.08 (s,lH).

2- Metil- 5- nitrohinolin

U 65 postotnu azotnu kiselini (61 ml, 0.88 mol) ukapa se pri unutrašnjoj temperaturi od 0-10 °C (hladjenje suvim ledom) u toku 45 min 2-metilhinolin (108.3 mL, 0.80 mol). Posle 1 h istaloženi nitrat se odfiltruje i u porcijama, pri unutrašnjoj temperaturi od 0 -6 °C unese u koncentrovanu sumpornu kiselinu (240 ml). Posle 30 min tome se doda kalijumnitrat (6 g, 60 mmol) i meša na sobnoj temperaturi 16 h. Sadržaj se lagano izlije u led/vodu pa se pH vrednost postavi na 1,5 sa 40 postotnim NaOH (500 ml). Talog se odfiltruje, filtrat zaalkališe sa 25 postotnim amonijumhidoksidom (pH 10) i filtrira. Ostatak od filtrirananja se rastvori u vrućem metanolu (500 ml). Pri hladjenju kristališe 8-nitro-izomer. Matična lužina se upari i prečišćava stubnom hromatografijom na silikagelu sa heksan/etilacetat pri čemu se dobije 53 g 2-metil-5-nitrohinolina.

'H-NMR (300 MHz, CDC13); 5 =2.79 (s, 3H), 7.52 (d, IH), 7.76 (d, IH), 8.31 (d, IH), 8.32 (d, IH), 8.88 (d, IH).

5- Amino- 2- metilhinol in

2-metil-5-nitrohinolin (25 g, 132.85 mmol) i paladijum na uglju (2.5 g) u 8 ml ledene sirćetne kiseline mešaju se 5 1/2 h u atmosferi vodonika pri normalnom pritisku. Katalizator se odfiltruje i ispere etilacetatom. Spojeni filtrati se upare. Stubna hromatografija ostatka na silikagelu sa dihlormetan-acetonom daje 10.6g proizvoda.

'H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 2.72 (s, 3H), 4.15 (br., 2H), 6.76 (dd, IH), 7.23 (d, IH), 7.43-7.50 (m, 211), 8.06 (d, IH).

5-[ 4-( 5- fl uor- 2, 3- dihidrobenzofuran- 7-/7)- 2- hidroks i- 4- metil- 2- trifluor-

metilpentilidenamino]- 2- metilhinolin

Smeša od 4-(5-fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentanala (320 mg, 1 mmol) i 5-amino-2-metilhinolina (190 mg, 1.2 mmol) u sirćetnoj kiselini (2 ml) meša se 16 h na sobnoj temperaturi, razblaži sa 10 ml toluola i zagreva 4 h na izdvajaču vode. Sadržaj se upari, pri čemu se sirćetna kiselina azeotropno uklanja sa toluolom. Ostatak se prečošćava stubnom hromatografijom na silikagelu sa heksan/etilacetatm: 274 mg proizvoda se dobiju kao bezbojni kristali.

'H-NMR (300 MHz, CDCb); 8 = 1.34 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.27 (d, IH), 2.66 (m, IH), 2.76 (s, 3H), 2.94 (m, IH), 3.29 (d, IH), 4.47 (m, 2H), 4.85 (s, IH), 6.28 (dm, IH), 6.51 (d, IH), 6.61 (dd, IH), 7.33 (d, IH), 7.51 (t, IH), 7.63 (s, IH), 7.90 (d, IH), 8.18 (d, IH).

5-[ 4-( 5- Fluor- 2, 3- dihidrobenzofuran- 7- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-trifluormethilpentilamino]- 2- metilhinolin

5-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-iI)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentilidenamino]-2-metilhinolin (266 mg, 0.58 mmol) i natriumhidrogenkarbonat (250 mg) u metanolu (15 ml) se mešaju 15 min na sobnoj temperaturi. Natrijumborhidrid (152 mg, 4 mmol) se dodaje tome u 4 porcije u toku 24h. Po završetku reakcije (DC-Kontrolea) sadržaj se pomeša sa zasićenim rastvorom NaHC03(10 ml) i upari. Ostatak se podigne u etilacetat (30 ml) i vodu (20 ml) pa se faze razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje etilacetatom. Spojene organske faze se suše (Na2S04) i upare. Stubna hromatografija na silikagelu sa hesan-etilacetatom daje 200 mg proizvoda.

'H-NMR (300 MHz, CDC13); 8 =T.43~'(s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.29 (d, IH), 2.68 (d, IH), 2.71 (s, 3H), 2.92-3.19 (m, 3H), 3.34 (dd, IH), 4.26 (br., IH), 4.52 (m, 2H), 6.09 (dm, IH), 6.81 (dm, IH), 6.87 (dm, IH), 7.20 (d, IH), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.89 (d, IH).

Enantiomeri se razdvajaju pomoću hiralne HPLC uz primenu tipa kolone hiralpak AD20 / ui eluenata heksan (0.1 % dietilamin)-etanol u (+)- i (-)-izomere. (-)-Enantiomer ([a]D(THF) -43,2°, C= 1.45) se eluira pre (+)-enantiomera (([a]D(THF) +42,8°, C=1.53). R-konfigurisano jedinjenje je (-)-Enantiomer, dok je S-konfigurisano jedinjenje (+)-enantiomer.

Primer 2

5-[ 4-( 5- Fluor- 2, 3- dihidrobenzofuran- 7- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-trifluormetilpentilamino]- 1- metilizohinol in

Analogno primeru 1 prevodi se 4-(5-fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentanal sa 5-amino-1 -metilizohinolinom u 5-[4-(5-lfuor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluoi^metilpentilidenamino]-l-metilizohinolin koji se sa natriumborhidridom redukuje u proizvod.

'H-NMR (300 MHz, CDCC13);8=1.43 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.29 (d, IH), 2.69 (d,IH), 2.90 (s, 3H), 2.90-3.20 (m, 4H), 3.33 (br., IH), 4.35 (br., IH), 4.53 (m, 2H), 6.26 (d, IH), 6.80 (dm, IH), 6.88 (dm, IH), 7.29 (t, IH), 7.35 (d, IH), 7.48 (d, 2H), 8.32 (d, IH).

Razdvajanje enantiomera pomoću hiralne HPLC (kolona: Chiralpak AD 20u., eluent: heksan-etanol) daje prvo (+)-enantiomer ([a]D(MeOH) +29.8°, c=0.54) a onda(-)-Enantiomer ([a]D(MeOH) -29.4°, c =0.55).

Primer 3

5- f4-( 5- Fluor- 2, 3- dihidrobenzofuran- 7il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-trifluormetilpentilamino] izohinol- 1 ( 2H)- on

Analogno primeru 1 prevodi se 4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentanal sa 5-aminoizohinol-2(l H)-on u 5-[4-(5-fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentilidenamino]izohinol-l(2H)-on, koji se sa natriumborhidridom redukuje u proizvod. 1 H-NMR (300 MHz, [D]6-DMSO); 6 =1.33 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.98 (d, IH), 2.78 (d, IH), 2.84-3.10 (m, 4H), 4.49 (t, IH), 4.80 (t, IH), 6.03 (s, IH), 6.21 (d, IH), 6.41 (d, IH), 6.80-6.87 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.47 (d, IH), 11.21 (br. d,lH).

Razdvajanje enantiomera pomoću hiralne HPLC (Kolona: Chiralpak AS 20u., eluent: heksan-etanol) daje prvo (+)-enantiomer ([a]o(MeOH) +29.9°, c =0.92) a onda (-)-enantiomer ([aj^MeOH) -28.4°, c =0.94).

Primer 4

5- f4- ( 5- Fluor- 2, 3- dihidrobenzofuran- 7- il) - 2- hidroksi~ 4- metil- 2-trifluormetilpentilaminoJ- 2, 6- dimetilhinolin

Analogno primeru 1 prevodi se 4-(5-fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentanal sa 5-amino-2,6-dimetilhinolin-om u 5-[4-(5-fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-tri-fluormetilpentilidenamino]-2,6-dimetilhinolin, koji se sa natrijumcijanoborhidridom redukuje u proizvod.

'H-NMR (300 MHz, CDC13); 6 =1.34 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.22 (d, IH), 2.31 (s, 3H), 2.45 (d, IH), 2.66-2.76 (m, IH), 2.74 (s, 3H), 2.83-3.00 (m, 2H),3.10(d,lH), 3.52 (br. IH), 4.20 (q, IH), 4.29 (s, IH), 4.38 (q, IH),

6.55 (d, IH), 6.77 (dm, IH), 7.22 (d, IH), 7.42 (d, IH), 7.68 (d, IH), 7.94 (d, IH).

Razdvajanje enantiomera pomoću hiralne HPLC (Kolona: Chiralcel OJ 5(i, eluent: heksan-etanol) daje prvo (+)-enantiomer ([a]D(MeOH) +55,8°, c =0.94) a onda (-)-enantiomer ([a]D(MeOH) -52,1°, c =0.99).

Primer 5

5- f4-( 5- Fl uor- 2, 3- dihidrobenzofuran- 7- U) - 2- hidroks i- 4- metil- 2-trifluormetilpentilamino]- 6~ hlor- 2- metilhinolin

Analogno primeru 1 prevodi se 4-(5-fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetiI-pentanal sa 5-amino-6-hlor-2-metilhino-linom u 5-[4-(5-fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-tri fluormetilpentilidenamino]-6-hlor-metilhinolin, koji se sa natrijumcijanoborhidridom redukuje u proizvod.

'H-NMR (300 MHz, CDC13); 8 =1.34 (s, 3H), 1.57 <s, 3H), 2.22 (d, IH), 2.53 (d, IH), 2.75 (s, 3H), 2.72-2.83 (m, IH), 2.89-3.02 (m, 2H), 3.16 (dd, IH), 4.04 (s, IH), 4.30 (q, IH), 4.42 (q, IH), 6.51 (dm, IH), 6.73 (dd, IH), 7.26 (d, IH), 7.55 (d, IH), 7.66 (d, IH), 7.96 (d, IH).

Razdvajanje enantiomera pomoću hiralne HPLC (Kolona: Chiralcel OJ 20u., eluent: heksan-etanol) daje prvo (+)-enantiomer ([a]D(MeOH) +41.7°, c =0.88) a onda (-)-enantiomer ([a]D(MeOH) -39.8°, c =0.99).

Primer 6

5- f4-( 5- Fluor- 2, 3- dihidrobenzofuran- 7- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-trifluormetilpentilaminojizohinolin

Analogno primeru 1 prevodi se 4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentanal sa 5-Aminoizohinolinom u 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluor-metilpentilidenaminojizohinolin koji se sa natrijumborhidridom redukuje u proizvod.

lH-'NMR (300 MHz, CDC13); 5 = 1.43 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.30 (d, 1FI), 2.71 (d, IH), 2.92 (m, IH), 3.07 (m, IH), 3.17 (dd, IH), 3.35 (dd, IH), 4.35 (br.t, IH), 4.49 (q, IH), 4.55 (q, IH), 6.27 (m, IH), 6.78 (dm, IH), 6.88 (dm, IH), 7.36 (m, 2H), 7.40 (d, IH), 8.45 (d, IH), 9.13 (s,

IH).

Primer7 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-iI)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentilaminojhinolin

Analogno primeru 1 prevodi se 4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentanal sa 5-Aminohinolinom u 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluonTietil-pentilidenaminojhinolin, koji se sa natrijumborhidridom redukuje u proizvod.

'H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 1.43 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.31 (d, IH), 2.68 (d, IH), 2.96 (m, IH), 3.08 (m, IH), 3.17 (dd, IH), 3.35 (dd, IH), 4.32 (br.t, IH), 4.52 (m, 2H), 6.15 (d, IH), 6.80 (dm, IH), 6.88 (dd, IH), 7.31 (dd, IH), 7.45 (t, IH), 7.53 (d, IH), 7.98 (d, IH), 8.86 (dd, IH).

Primer 8

5- f4-( 2, S- Dihidro- 5- fluoro- 7 - benzofuranil) - 2- hidroksi- 4- metil- 2-trifluormetilpentilaminofhinolin- 2f IH]- on

Analogno primeru ldobija se, polazeći od 250 mg 4-(2,3-Dihidro-5-fluoro-7-benzofuranil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentanaIa i 124 mg 5-Aminohinolin-2[l H]-on odgovarajući imin. Posle reakcije sa natrijumcijanoborhidridom dobija se jedinjenje iz naslova.

'H-NMR (CD3OD): 5 =1.38 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.74-2.88 (m, IH), 2.94-3.05 (m, 4H), 3.05-3.17 (m, IH), 4.50 (t, 2H), 5.83 (d, IH), 6.52 (d, IH), 6.62-6.72 (m, 2H), 6.83 (dd, IH), 7.22 (t, IH), 7.94 (d, IH).

Primer 9

6- Fluor-5-[4-(5-fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetipentilamino]-2-metilhinolin

Analogno primeru 1 dobija se, polazeći od 250 mg 4-(2,3-Dihidro-5-fluoro-7-benzofuranil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentanala i 138 mg 5-Amino-6-fluor-2-metilhinolina, odgovarajući imin. Posle reakcije sa natrijumcijanoborhidridom dobija se jedinjenje iz naslova. 1 H-NMR (CD3OD): 6 =1.36 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.01 (d, IH), 2.72 (s, 3H), 2.74-2.84 (m, IH), 2.92 (d, IH), 2.94-3.08 (m, IH), 3.23 (d, IH), 3.31 (d, IH), 4.34-4.53 (m, 2H), 6.62 (d, IH), 6.75 (dd, IH), 7.34-7.49 (m,3H), 8.19 (d, IH).

Primer 108- Fl uor- 5- f4-( 5- fl uor- 2, 3- dihidrobenzofuran- 7- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2

trifluormetilpentilamino]- 2- metilh\ nolin

Analogno primeru 1 dobija se, polazeći od 45 mg 4-(2,3-dihidro-5-fluoro-7-benzofuranil)-2-hidroksi-4-metil-2-trinuormetil-pentanala i 25 mg 5-Amino-8-fluor-2-metilhinolina, odgovarajući imin. Posle reakcije sa natrijumcijanoborhidridom dobija se jedinjenje iz naslova.

'H-NMR (CD3OD): 8 =1.38 (s, 3H), 1.62 ( s, 3H), 2.01 (d, IH), 2.53 (dt, IH), 2.73 (s, 3H), 2.84-3.22 (m, 4H), 4.44 (dt, 2H), 5.90 (dd, IH), 6.66 (dd, IH), 6.82 (dd, IH), 7.14 (dd, IH), 7.40 (d, IH), 8.21 (dd, IH).

Primer 11

5-[ 4-( 5- Fluor- 2, 3- dihidrobenzofuran- 7- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-trifluormethilpentilamino]- 2- metil izohinol - 1 ( 2H) - on

Analogno primeru 1 prevodi se 4-(2,3-dihidro-5-fluoro-7-benzofuranil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentanal sa 5-Amino-2-metilizohinol-1 (2H)-onom u odgovarajući imin. Posle reakcije sa natrijumborhidridom dobija se jedinjenje iz naslova.

'H-NMR (CDCI3): 8 = 1.40 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.25 (d, IH), 2.65 (d, IH), 2.95-3.30 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 4.00 (br., IH), 4.50 (q, IH), 4.55 (q, IH), 6.25 (d, IH), 6.30 (d, IH), 6.80 (dm, IH), 6.90 (dm, IH), 7.05 (d, IH), 7.25 (t, IH), 7.85 (d,lH).

Razdvajanje enantiomera sledi na nekoj hiralnoj koloni (Chiralpak AD-H 5j<_t>, eluenti heksan/etanol)."Uglovi obrtanja za enantiomere iznose: [a]D= +31 ,5±0,2 (c = 1 metanol) i [ot]D = -32,4±0,1 (c =0,99 met anol).

Primer12

5 - [ 4-( 5- Fl uor- 2, 3- dihidrobenzofuran- 7- U) - 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluor-

metilpentilaminoJ- 2- metilhinolin

a) Etilestar 2- Hidroksi- 4- metil- 2- trifluormetil- pent- 4- en kiseline

3.2g gvoždje(III)hlorida suspenduje se u lOOOml dihlormetana i ohladi na

10°C. Tome se doda lOOg trifluoretilpiruvata i meša jedan sat. Cirka 140g izobutena se skondenzuje na ca.-50°C i doda smeši pa se smeša meša pet sati na -40°C do -50°C , a onda se dodatno meša preko noći. Prema uobičajenoj obradi sa vodom, vodene faze se spoje i isperu dihlormetanom, organske faze se spoje, mešaju 30 min, filtriraju i upare. Radi daljeg prečišćavanja proizvod se podigne u smešu od

cikloheksan(lOOmI)/metanol (120ml) pa se faze razdvoje. Metanolna faza koja sadrži proizvod se upari.

Prinos: 118,0 g = 89% od teorije.

'H-NMR (600 MHz, CDC13); 8 = 1.35 (t, 311), 1.79 (s, 3H), 2.59 (d, IH), 2.76 (d, IH), 3.87 (s, IH), 4.325 (dq, IH), 4.365 (dq, IH), 4.82 (s, IH), 4.92 (s, IH).

Razdvajanje enantiomera

200mg pod 12a) dobijenog estra rastvori se u 2ml heksana i razdvoji na 5 cm prohromskom uredjaju (Chiralpack AD) pri kontrapritisku od 2bara Eluent: heksan/0,1 % trifluorsirćetna kiselina. Dobijaju se dve frakcije. Enantiomer I (eluiran prvi kod navedene HPLC-metode; Chiralpak AS250-0,46mm: 7,58 min / Chiralpak AD-H-5p: 6,8 min ):

[a]D= -6,1° +/-0,2° (c = 0,944; CHC13)

Enantiomer II (eluieran kao drugo jedinjenje kod navedene HPLC-metode; Chiralpak AS250-4,6 ji : 9,17 min / Chiralpak AD-H-5 u.: 8,2 min):

[a]D= +5,9° +/-0,5° ( c = 1,072; CHC13)

b) Estar 4-( 5- Fluor- 2, 3- dihidrobenzofuran- 7- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-trifluormetil valerijanske kiseline

18,32g 5-FIuor-2,3-dihidrobenzofurana se pripremi i ohladi na 0°C . Uz snažno mešanje doda se ll,77g aluminijum(III)hIorida u jednoj porciji. Temperatura se održava pa se onda "'lagano ukapava 10,00g jedinjenja dobijenog u primeru 12a). Sadržaj se ostavi da dospe do sobne temperature pa se onda još meša ca.7h. Dodaje se 50ml etilacetata i vode i meša 15 min. Po dodatku 5ml koncentrovane sone kiseline, faze se razdvoje, a organska faza izmeša sa rastvorom natrijunhidrogenkarbonata. Organska faza se ispira vodom i zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata i upari. Posle destilacije preko kondenzatora sa kuglama na 85°C / lmbar i potom kristalizacije sirovog proizvoda (kaša) iz etanola (100 ml) / voda (80 ml) dobija se 13,lg = 81 % od teorije reakcionog proizvoda. Osim toga dobija se nazad 8,5lg 5-fluor2,3-dihzdrobenzofurana (destilat) kao bezbojna tecnost. Tačka topljenja: 72,4°C

'H-NMR(600 MHz, CDC13); 8 = 1.21 (t, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 2.43 (d, IH), 2.745 (d, IH), 3.15 (m, 2H), 3.56 (sbr, IH), 3.73 (dq, IH), 4.125 (dq, IH), 4.58 (t, 2H), 6.68 (dd, IH), 6.77 (dm, IH).

Dobijeni estar može onda da reaguje dalje kao racemat ili takodje i kao čisti enantiomer kao na primer, kako je opisano u VVO03/082827, dalje u jedinjenja opšte formule Ha I Ilb.

Claims

1. Jedinjenja opšte formule (Ha) ili (Ilb) u kojima R lR nezavisno jedan od drugog mogu da budu atom vodonika, Cj_3-alkil grupa, atom halogena, cijano-,ili hidroksilna grupa, Ci_3-alkoksi-, ili hidroksilns grupa, kao i njihovi racemati ili odvojeno postojeći stereoizomeri i u datom slučaju njihove fiziološki podnošljive soli.

2. Jedinjenja opšttih formula (Ha) ili (Ilb) prema zahtevul, u kojima su R 1 i " R 2 , medjusobno nezavi*sno, atom vodonika, atom hlora, metil- ili hidroksilna grupa.

3 Jedinjenje prema zahtevu 1, naime 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentilamino]-2-metilhinolin, 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetil-pentlaminoj-l -metiulizohinolin, 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentilamino]izohinol-l (2H)-on, 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentilamino]-2,6-dimetilhinolin, 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentilamino]-6-hlor-2-metilhinolin, 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidrosi-4-metil-2-trifluormetilpentilaminojizohinolin, 5-[4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)~2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentilaminojhinolin, 5- [4-(2,3-Dihidro-5-fluoro-7-benzofuranil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetiIpentilamino]hinolin-2[ 1 H]-on, 6- Fluor-5-[4-(5-fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2trifluormetil-pentilamino]-2-metilhinolin, 8-Fluor-5-[4-(5-fl uor-2,3-đihldrobenzofuran-7-H)-2-hldroksi-4- metil-2trifluormetil-pentilamino]-2-metilhinolin, ili 5- [4-(5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluormetilpentilamino]-2-metilizohinol-l(2H)-on.

4. (+)- Enantiomeri jedinjenja prema zahtevu 3.

5. (-)-Enantiomeri jedinjenja prema zahtevu 3.

6. Postupak za dobijanje jedinjenja opštih formula Ha i Ilb, naznačen time što izobuten reaguje uz primenu nekog Lewis-kiselog katalizatora sa trifluoralkilpurivatom u jedinjenje opšte formule XII pri čemu R znači Ci-C5-alkil, koje može da bude podvrgnuto razdvajanju enantiomera ukoliko se to želi, pa se onda kao hiralno jedinjenje ili racemat u Friedel-Crafts-ovoj reakciji alkilovanja sa prevede ujedinjenje opšte formule sa 5-Fluor-2,3-dihidrobenzofuranom koje ukoliko je poželjno može biti podvrgnuto razdvajanju enantiomera, pa se nekon toga jedinjenje opšte formule X kao hiralno jedinjenje ili kao racemat ili redukuje u alkohol XI pa nakon toga bude oksidovano u aldehid (III) ili se jedinjenje X može redukovati direktno u aldehid III, pri čemu se dobijeni aldehid (III) prevodi ujedinjenja opštih formula Ila i Ilb, tako što se prevodjenje vrrši pod uslovima reduktivnog aminovanja, u datom slučaju u dve faze sa nekim derivatom 5-aminohinolina ili nekim derivatom 5-aminoizohinolina, U kojima R 1 i R~ ^ imaju navedena značenja.

7. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, da razdvajanje enantiomera sledi na nekom proizvoljno podesnom stupnju uz pomoć stubne hromatografije na nekoj hiralnoj fazi.

8. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što se pogodna racemska medjufaza sinteze uz pomoć hiralne pomoćne materije prevodi ili udiastereomerne soli iliu diastereomere, potom izvede razdvajanje diastereomera pa se pomoćni hiralni reagens ponovo odcepi.

9. Postupak prema zahtevu 7, gde razdvajanje enantiomera sledi na stupnju jedinjenja opštih formula III, X ili X'.

10. Postupak prema zahtevu 8, pri čemu je hiralna pomoćna materija neka hiralna baza, neki hiralni alkohol ili neka hiralna kiselina.

11. Postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule Ha i Ilb naznačen time što aldehid (III) u hiralnom ili racemičnom obliku, pod uslovima reduktivnog aminovanja, u datom slučaju u dve faze reaguje sa nekim derivatom 5-aminohinolina ili nekim derivatom 5-aminoizohinolina, u kojima R<1>i R<2>imaju u zahtevu 1 navedeno značenje.

12. Postupak za dobijanje jedinjenja opštih formula Ha i Ilb prema zahtevu 11, naznačen time što se jedinjenje opšte formule III dobija ili redukcijom jedinjenja opšte formule X upotrebljenog kao hiralno jedinjenje ili kao racemat u kojoj R<3>znači CrC5-alkil prema stručnjaku poznatim metodama u alkohol XI i oksidacijom nakon toga prema stručnjaku takodje poznatim metodama u aldehid (III) ili se direktno prevodi u aldehid III redukcijom jedinjenja X upotrebljenog kao hiralno jedinjenje ili kao racemat- prema stručnjaku poznatoj metodi.

13. Postupak za dobijanje jedinjenja opštih formula Ha i Ilb prema zahtevu 12, naznačen time, što se jedinjenje opšte formule X dobija tako što se neko jedinjenje opšte formule XII gde R<3>znači CrC5-alkil koje, ukoliko je poželjno može da bude podvrgnuto razdvajanju enantiomera, nakon toga kao hiralno jedinjenje ili racemat, prevodi sa 5-fluor-2,3-dihidrobenzofuranom Friedel-crafts-ovom reakcijom alkilovanja u jedinjenje opšte formuleX koje, ukoliko je poželjno može da se podvrgne razdvajanju enantiomera.

14 Postupak za dobijanje jedinjenja opštih formula Ila i Ilb prema zahtevu 13, naznačen time, što se jedinjenje opšte formule XII dobija tako što izobuten reaguje, uz primenu Lewis-kiselog katalizatora, sa trifluoralkilpiruvatom u jedinjenje opšte formule XII gde R<3>znači CrC5-alkil i koje može , ako se želi, biti podvrgnuto razdvajanju enantiomera. - • -

15. Postupak prema zahtevu 6 ili 14, naznačen time, stoje Levvis-kiseli katalizator hiralan.

16. Postupak prema zahtevu 6 ili 11 naznačen time, što se jedinjenje opšte formule XII iz zahteva 6 ili jedinjenje opšte formule III iz zahteva 11 upotrebljava kao hiralno.

17. Postupak prema najmanje jednom od zahteva 12-14 naznačen time što se svaki od dobijenih medjuproizvoda podvrgava razdvajanju enantiomera ili, posle reakcije sa hiralnim pomoćnim materijama, razdvajanju diastereomera.

18. Jedinjenje formule III je hiralne ili racemiČne forme.

19. Primena jedinjenja najmanje jednog od zahteva 1 - 5 za dobijanje lekova.

20. Primena jedinjenja prema najmanje jednom od zahteva 1 - 5 za proizvodnju nekog leka za Iečenje zapaljivih oboljenja.

21 Primena jedinjenja prema najmanje jednom od zahteva 1 - 5 za proizvodnju nekog leka koji se daje lokalno.

22. Farmaceutski preparati koji sadrže najmanje jedno jedinjenje prema zahtevu! - 5 ili njihove smeše kao i farmaceutski podnošljive nosače.