RS20070205A

RS20070205A - 5-supstituisani hinolin i izohinolin derivati, postupak njihove proizvodnje i njihova upotreba kao anti- inflamatornih sredstava

Info

Publication number: RS20070205A
Application number: RSP-2007/0205A
Authority: RS
Inventors: Werner Skuballa; Orlin Petrov; Stefan Jaroch; Norbert Schmees; Heike Schacke; Matthias Schneider; Hartmut Rehwinkel; Jan Hubner; Christian Dinter
Original assignee: Bayer Schering Pharma Ag.,
Priority date: 2004-11-12
Filing date: 2005-11-11
Publication date: 2008-11-28
Also published as: MY141780A; MX2007005736A; WO2006050998A1; CN101124220A; EA200700982A1; TW200640913A; KR20070084192A; EP1844039A1; AU2005303926B2; PL1844039T3; AR051767A1; BRPI0517797A; PE20061052A1; RS51161B; CY1110520T1; EA013076B1; EP1844039B1; MEP13608A; HRP20090509T1; PT1844039E

Abstract

Pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule (Iia) ili (Iib) i na njihovu upotrebu kao farmaceutskih sredstava.

Description

5-Supstituisani hinolin i izohinolin derivati, postupak njihove proizvodnje i

njihova upoteba kao anti-inflamatornih sredstava

Pronalazak se odnosi na 5-supstituisane hinolin i izohinolin derivate, postupak njihove proizvodnje i njihovu upotrebu kao anti-inflamatornih sredstava.

Stanje tehnike

Iz stanja tehnike u VVO03/082827, poznata su anti-inflamatorna sredstva opšte formule

pri čemu Q-radikal sadrži hinolin i izohinolin derivate. U eksperimentu, ova jedinjenja pokazuju razdvajanja dejstva između anti-inflamatornih dejstava i neželjenih metabolitičkih dejstava i superiorni su u odnosu na prethodno opisane, nesteroidne glukokortikoide ili imaju bar jednako dobro dejstvo.

Šta više, ova jedinjenja poboljšavaju selektivnost upoređeno sa drugim steroidnim receptorima.

Sada je pronađeno, dovoljno iznenađujuće, da su jedinjenja formula (Ma) i (llb) posebno aktivna i da su razdvojena u pogledu sporednih dejstava i da pretpostavljeno pogodna za lokalno davanje.

Opis pronalaska

Ovaj pronalazak se prema tome odnosi na jedinjenja opštih formula (Ma) i (llb)

u kojima

R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, mogu biti atom vodonika, Ci_3-alkil grupa, halogeni atom, cijano grupa, C1-3-alkoksi grupa ili hidroksi

grupa,

kao i njihovi racemati ili odvojeno prisutni stereoizomeri i opciono njihove fiziološki kompatibilne soli ili njihovi prolekovi.

Oznaka halogeni atom ili halogen znači atom fluora, hlora, broma ili joda. Pretpostavljen je atom fluora, hlora ili broma.

Ci-C3-alkil grupa i CrC5-alkil grupe mogu biti sa lancem u normalnom nizu ili račvaste i predstavljaju metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, terc-butil ili n-pentil, 2,2-dimetilpropil, 2-metilbutil ili 3-metilbutil grupu.

Metil ili etil grupa je pretpostavljena.

Radikali R<1>i R<2>pretpostavljeno znače vodonik, Ci-3-alkil, halogen ili hidroksi. Posebno su pretpostavljeni vodoni, metil, hlor i hidroksi.

Tako se, specijalni predmet pronalaska odnosi na jedinjenja opštih formula lla i llb, u kojima R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, pretpostavljeno znače vodonik, d-3-alkil, halogen ili hidroksi.

Jedinjenja formula I and llb, u kojima R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače vodonik, metil, hlor ili hidroksi, su posebno pretpostavljena.

Jedan specijalni aspekt ovog pronalaska su jedinjenja opšte formule lla.

Pojam "lokalno" obuhvata moguće davanje jedinjenja prema pronalasku koja čine mogućim direktno prodiranje aktivnog sastojka u položaj za dejstvo.

Jedinjenja opštih formula (lla) i (llb) prema pronalasku mogu biti prisutna kao različiti stereoizomeri usled prisustva asimetričnih centara. Oba i racemat i odvojeno prisutni stereoizomeri pripadaju predmetu ovog pronalaska. Odvojeno prisutni stereoizomeri, odnosno, (+)-enantiomeri i (-)-enantiomeri, poseno iz Primera 1, 2, 3, 4, 5, 11 i 12, su specijalni predmet ovog pronalaska.

Jedinjenja prema pronalasku, ukoliko sadrže hidroksi grupu u a-poziciji prema hinolinil- ili izohinolinil-azot atomu, se takođe razlikuju po prisustvu keto-enol-tautomerije. U pojmovima prema ovom pronalasku oba oblika su deo predmeta pronalaska, čak i ukoliko je, n.pr., u eksperimentalnom delu, samo jedan od dva tautomerna oblika naveden.

Posebno su, predmeti ovog pronalaska: 5-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metilhinolin,

5-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-1-metilizohinolin),

5-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]izohinol-1(2H)-on,

5-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2,6-dimetilhinolin,

5-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-6-hloro-2-metilhinolin,

5-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilaminojizohinolin,

5-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilaminojhinolin,

5- [4-(2,3-Dihidro-5-fluoro-7-benzofuranil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]hinolin-2[1 H]-on,

6- Fluoro-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metilhinolin,

8-Fluoro-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metilhinolin,

5-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metilizohinol-1 (2H)-on, kao i njihovi odvojeni enantiomeri: 2(R)-5-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metilhinolin),

2(R)-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilaminoJ-1-metilizohinolin,

2(R)-5-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]izohinol-1 (2H)-on,

2(R)-5-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2,6-dimetilhinolin,

2(R)-5-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-6-hloro-2-metilhinolin,

2(R)-5-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]izohinolin,

2(R)-5-[4-(5-Fluoro-2J3-dihidrobenzofuran-7-il)-2"hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]hinolin,

2(R)-5-[4-(2,3-Dihidro-5-fluoro-7-benzofuranil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]hinolin-2[1 H]-on,

2(R)-6-Fluoro-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metilhinolin,

2(R)-8-Fluoro-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metilhinolin,

2(R)-5-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-rrietilhinol-1(2H)-on,

2(S)-5-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metilhinolin),

2(S)-5-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-1 -metilizohinolin),

2(S)-5-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]izohinol-1 (2H)-on,

2(S)-5-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2,6-dimetilhinolin,

2(S)-5-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-6-hloro-2-metilhinolin,

2(S)-5-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilaminojizohinolin,

2(S)-5-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]hinolin,

2(S)-5-[4-(2,3-Dihidro-5-fluoro-7-benzofuranil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]hinolin-2[1H]-on,

2(S)-6-Fluoro-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metilhinoljn,

2(S)-8-Fluoro-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metilhinolin,

2(S)-5-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metilizohinol-1(2H)-on.

Posebno je pretpostavljen 5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metilhinolin i njegovi odvojeno prisutni enantiomeri 2-(R)-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metilhinolin i 2-(S)-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metilhinolin.

Postupak proizvodnje jedinjenja VV098/54159, VVO00/32584 i VVO02/10143 može biti upotrebljen za proizvodnju jedinjenja prema pronalasku. Za vezivanje hinolin i izohinolin grupe koje je karakteristično za jedinjenja prema pronalasku, mogu se implementirati sledeći koraci u postupku: Naslovna jedinjenja (lla) i (llb) mogu biti sintetizovana sa, na primer, reduktivnom aminacijom jedinjenja formule (III) sa 5-aminohinolinima ili 5-aminoizohinolinima, pri čemu se, n.pr., natrijum borohidrid ili natrijum cijanoborohidrid uzimaju kao reduktivna sredstva u prisustvu kiseline.

Postiže se sinteza aldehida, na primer, počevši od jedinjenja (IV) (VVO0032584) cepanjem metil etra, alilacija rezultirajućeg fenola (V), premeštanjem alil etra (VI) na (VII), dihidroksilacijom i glikol cepanjem dvogube veze sa formiranjem laktola (VIII), redukcijom laktora u diol (IX), zatvaranjem prstena do dihidrobenzofurana (X), redukcijom estra do alkohola (XI), koji se konačno oksidira u aldehid (III).

Gore navedeni estri su pretpostavljeno etil estri ali takođe mogu biti estri tipa

-COOR<3>, pri čemu R<3>znači d-Cs-alkil.

Specijalni predmet pronalaska je proizvodnja jedinjenja opštih formula (lla) i (llb), putem aldehida (III) koji reaguje pod uslovima reduktivne aminacije, opciono u dve faze, sa 5-aminohinolin derivatom ili 5-aminoizohinolin derivatom pri čemu R<1>i R<2>imaju značenja koja su naznačena za jedinjenja formula lla i llb u zahtevu 1.

Sledeći predmet pronalaska je proizvodnja aldehida (III), koji se može dobiti redukcijom jedinjenja opšte formule X - upotrebljenog kao hiralno jedinjenje ili kao racemat - u kome R<3>znači Ci-C5-alkil, prema postupcima koji su poznati stručnjaku iz ove oblasti nauke da se formira alkohol (XI) i potonjom oksidacijom takođe prema postupcima poznatim stručnjaku iz ove oblasti nauke da se formira aldehid, ili putem redukovane redukcije, prema postupcima poznatim stručnjacima iz ove oblasti nauke, estra X direktno u aldehid.

Sledeći predmet pronalaska je postupak za proizvodnju jedinjenja opšte formule X, koje može biti dobijeno putem Friedel-Crafts alkilovanja 5-fluoro-2,3-dihidrobenzofurana i potom podvrgavanja enantiomernom odvajanju.

Alternativni postupak za proizvodnju jedinjenja formula lla i llb se obavja na sledeći način: Izobuten reaguje upotebom katalizatora Lujzove kiseline, na primer TiCI4, Ti(OR<3>)4, TiCI2(OR<3>)2, TiBr2(OR<3>)2, PdCI4, Pd(OR<3>)4, PdCI2(OR<3>)2, PdBr2(OR<3>)2, ZnCI2, ZnBr2, AICI3, AIBr3, AIBCI2, Al Me2CI, Cu soli, n.pr., Cu(OTf)2, CuCI2, CuBr2, Yb(OTf)3, hiralni katalizatori, kao što su, n.pr., (BINOL)2TiCI2, (BINAP)2TiCI2, (BINOL)2PdCI2, (BINAP)2PdCI2, (BINOL)2TiBr2, (BINAP)2TiBr2,

(BINOL)2PdBr2, (BINAP)2PdBr2, pretpostavjeno FeCI3, pri čemu Fi3 znači CrC5-alkil, sa trifluoroetil piruvatom da se formira 2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpent-4-enska kiselina etil estrom XII. Ovaj proizvod reakcije onda reaguje u dodatnom reakcionom koraku sa 5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuranom da se dobije jedinjenje formule (X). Redukcija estra do alkohola (XI) i potonja oksidacija do aldehida (III) ili redukcija estra (X) do aldehida (III) prema postupcima koji su uobičajeni za stručnjaka iz ove oblasti nauke razvija sa aldehidom direktne prekursore za jedinjenja opštih formula lla i llb, koji onda mogu biti dobijana reakcijom aldehida (III) sa korespondirajućim hinolinaminom ili izohinolinaminom pod uslovima reduktivnog aminovanja, kao što je već opisano u stanju tehnike. U koraku estra (XII) ili estra (X), može se obaviti odvajanje enantiomera. Takođe je, alkohol (XI) pogodan za odvajanje enantiomera. Odvojeno umetanje hiralnih estara onda vodi do enantiomerno-čistih jedinjenja opštih formula lla i llb.

Sledeći predmet pronalaska je postupak za proizvodnju jedinjenja opšte formule XII, u kojoj R<3>znači CrC5-alkil, putem izobutena koji reaguje upotebom katalizatora Lujzove kiseline sa trifluoroalkil piruvatom i reakcioni proizvod se odvaja u enantiomere.

Kao rastvarači za reakciju izobutena sa trifluoroetil piruvatom pogodni su, na primer, CH2CI2, tetrahidrofuran, dioksan, i dietil etar.

Specijalni aspekt pronalaska je upotreba hiralnih katalizatora Lujzove kiseline za postupak prema pronalasku.

Jedan aspekt pronalaska je da se odvajanje enantiomera obavja u bilo kom koraku sinteze upotrebom hromatografije kolone na hiralnoj fazi. Odvajanje u koraku jedinjenja formule lla ili llb je specijalni aspekt pronalaska. Odvajanje enantiomera u koraku estra XII ili X je sledeći važan aspekt pronalaska.

Sledeći aspekt pronalaska je odvajanje odgovarajućih racemskih intermedijarnih koraka sinteze upotrebom hiralnih adjuvanata. Racemski intermedijarni koraci mogu biti konvertovani bilo sa hiralnim adjuvantima, n.pr., bazama u diastereomerne soli, ili sa hiralnim adjuvantima u diastereomere, koji se onda podvrgavaju diastereomernom odvajanju. Hiralni pomoćni reagens se onda čepa ponovo i može se ponovo dobiti.

Odgovarajući hiralni pomoćni reagensi su poznati stručnjacima iz ove oblasti nauke i mogu biti pronađeni u, na primer, knjizi "Chiral Auxiliaries and Ligands in Asvmmetric Svnthesis" od J. Seyden-Penne, Wiley Verlag, New York (1995).

Odgovarajući intermedijarni koraci za odvajanje recemskih intermedijarnih koraka su, na primer: a) Svi prekursori koji imaju bar jednu funkciju alkohola; s tim u vezi, hiralne kiseline su pogodne kao pomoćni reagensi. b) Aldehid prekursori, kao što su, n.pr., aldehid (II), koji su dobijeni nakon redukcije estra do alkohola (XI) i potonjom oksidacijom do aldehida (III) ili

redukcijom estra (X) do aldehida (III); drugi estar prekursori dodatno

opcionotakođe mogu biti konvertovani u aldehide za odvajanje enantiomera.

U tom pogledu, pomoćni reagensi su hiralni dioli koji onda formiraju diastereomerne ketale, koji mogu biti odvojeni i potom se ponovo cepati.

c) Sve kiseline koje opciono mogu biti dobijene iz estar prekursora putem cepanja postojeće estarske funkcije ili oksidacijom jedinjenja nižih

oksidacionih koraka prema postupcima koji su poznati stručnjacima iz ove oblasti nauke;

Hiralni alkoholi ili hiralni amini mogu biti upotrebljeni ovde kao pomoćni reagensi.

d) Svi prekursori koji sadrže estar funkciju mogu biti konvertovani re-esterifikacijom u diastereomerne estre i onda mogu biti tretirani kao što je

opisano pod c).

Ukoliko su jedinjenja prema pronalasku prisutna kao recemske smeše, ona mogu biti odvojena u čiste, optički aktivne oblike prema postupcima odvajanja racemata koji je poznat stručnjaku iz ove oblasti nauke. Na primer, racemske smeše mogu biti odvojene u čiste izomere hromatografijom na čak optički aktivnim nosačkim materijalom (CHIRALPAK AD®). Odgovarajući prekursori su jedinjenja opštih formula III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X i XI.

Moguće je esterifikovati slobodnu hidroksi grupu u racemskom jedinjenju formula (lla) i (llb) ili odgovarajući prekursorsa optički aktivnom kiselinom i da se odvoje diastereomerni estri koji se dobijaju frakcionom kristalizacijom ili putem hromatografije i da se saponifikuju odvojeni estri u svakom od slučajeva do optički čistih izomera. Kao optički aktivna kiselina, na primer, mogu se upotrebiti bademova kiselina, kamforsulfo kiselina ili vinska kiselina. Pomoćni reagens opciono može biti ponovo dobijen na način poznat stručnjaku iz ove oblasti nauke.

Tako, specijalni predmet pronalaska je postupak, kao što je predstavljen u jednoj od dve gore opisane alternative, koji se karakteriše time da se odvajanje diastereomera obavlja u bilo kom pogodnom koraku esterifikacijom alkohol funkcije sa hiralnom kiselinom, odvajanjem diastereomera i saponifikacijom sa ili bez ponovnog dobijanja hiralnog pomoćnog reagensa.

U slučaju da su jedinjenja opštih formula (lla) i (llb) prisutna kao soli, ovo može biti, na primer, u obliku hidrohlorida, sulfata, nitrata, fosfata, pivalata, maleata, fumarata, tartrata, benzoata, mezilata, citrata ili sukcinata.

Prolekovi su definisani kao jedinjenja koja se opciono menjaju samo malo upoređeno sa jedinjenjima iz zahteva, u okviru su ili van ekvivalentnog raspona zahteva, i cepaju se ujedinjenja za koja se traži zaštita putem metabilizma u organizmu ili kontaktom sa organizmom. Prolekovi su predmet bar jednog biotransformacionog koraka sve dok se jedinjenja za koja je zatražena zaštita ne oslobode, koja onda ispoljavaju njihovo farmakološko dejstvo.

Vezivanje supstanci za glukokortikoidni receptor (GR) i druge steroidne hormonske receptore (mineralni kortikoidni receptor (MR), progesteron receptor (PR) i androgeni receptor (AR)) se ispitiju uz pomoć rekombinantno proizvedenih receptora. Eksperimenti vezivanja su sa ekstraktima iz Sf9 ćelija, koji se onda inficiraju sa bakulovirusima koji sadrže sekvence za kodiranje za svaki posebni steroidni hormonski receptor. U poređenju sa referentnom supstancom [<3>H]-deksametazon, supstance pokazuju visoki do vrlo visoki afinitet na GR.

Šta više, hinolini i izohinolini formula (lla) i (llb) koji su ovde opisani pokazuju visoku selektivnost na glukokortikoidni receptor.

Sa GR-posredovana inhibicija transkripcije citokina, molekuli adhezije, enzimi i drugi pro-inflamatomi faktori se uzimaju kao esencijalni, molekularni mehanizam za anti-inflamatorno dejstvo glukokortikoida. Ova inhibicija je proizvedena interakcijom GR sa drugim transkripcionim faktorima, n.pr., AP-1 i NF-kapa-B (radi pregleda, videti Cato, A.C.B., i VVade, E., BioEssavs18, 371-378,1996).

Jedinjenja optih formula (lla) i (llb) prema pronalasku inhibiraju sekreciju citokina IL-8, pokrenutu lipopolisaharidom (LPS), u humanoj monocit ćelijskoj linili THP-1. Koncentracija citokina se utvrđuje u površinskom sloju sredstvima komercijalno dostupnih ELISA pribora. (Efikasnost deksametazona = 100%); Primer 1, IC50= 5.9 nmol (74% efikasnost); Primer 10, IC50= 21 nmol (86% efiksanost); Primer 11, IC5o= 8.5 nmol (61% efikasnost); prednisolon, IC50= 13 nmol (96% efikasnost).

Anti-inflamatorna dejstva jedinjenja opštih formula (lla) i (llb) se testiraju u životinjskom eksperimentu testovima u krotonskim uljem izazvane inflamacije kod pacova i/ili miševa (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Na ovom kraju, krotonsko ulje u etanolskom rastvoru se primenjuje mesno na životinjskim ušima. Test supstance se takođe daju lokalno u isto vreme. Nakon 16-24 sata, težina uha se meri kao aršin za inflamatorni edem, aktivnost peroksidaze kao aršin za invaziju granulocita, i aktivnost elastaze kao aršin za invaziju neutrofilnih granulocita. U ovom testu, stereoizomeri opštih formula (lla) i (llb) I inhibiraju tri gore pomenuta parametra inflamacije i nakon lokalnog davanja.

Jedno od nejčešćih nepoželjnih dejstava glukokortikoidne terapije je takozavani "steroidni dijabetis" [uporedi, Hatz, H. J., Clucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie and Therapierichtlinen [Glucocorticoids: Immunological Bases, Pharmacologv and Therapv Guidelines], VVissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Razlog za ovo je stimulacija glukoneogeneze u jetri izazivanjem enzima odgovornih u ovom pogledu i sa slobodnim amino kiselinama, koje se proizvode iz degradacije proteina (katabolitičko dejstvo glukokortikoida). Klučni enzim katabolitičkog metabolizma u jetri je tirozinamino transferaza (TAT). Aktivnost ovog enzima može se utvrditi fotometrijski iz ćelijskih kultura tretiranih hepatoma ćelija pacova. Ćelije se tretiraju 24 sata sa testiranim supstancama, i onda se meri TAT aktivnost. Jedinjenje opštih formula (lla) i (llb) izaziva trizoinaminaminotransferazu u ovom testu u blagom obliku (efikasnost deksametazona = 100%); Primer 1, EC50= 3.7 nmol (93% efikasnost); Primer 10, ECso= 10 nmol (92% efikasnost); Primer 11, EC50= 4.0 nmol (86% efikasnost); prednisolon, EC5o= 2.6 nmol (103% efikasnost).

Sledeće neželjeno dejstvo koje se pojavljuje nakon lokalne terapije je izazivanje atrofije kože, što vodi do gubitka debljine kože, elastičnosti, i končano mehaničke izdržljivosti kože. Potencijal supstance da izazove atrofiju kože može biti određen kod pacova. Životinje se tretiraju 18 dana dnevno i lokalno u ekviefektivnim dozama sa testiranim supstancama. Sredstvima merenja debljine kože, redukcija debljine kože tokom vremena tretmana može biti praćena.

U poređenju sa klobetazol propionatom, koji, pri koncentraciji od 0.01%

(maksimum anti-inflamatornog dejstva se postiže), rezultira u 65% redukciji debljine kože, samo 41% redukcije se utvrđuje u Primeru 1 pri koncentraciji od 0.1% (maksimum anti-inflamatornog dejstva je postignuta).

Ova prednost takođe može biti viđena u odnosu na supstance iz prijave WO 03/082827; na primer, eutomer iz Primera 36, već pri koncentraciji od 0.06%

(maksimum anti-inflamatornog dejstva), izaziva 60% redukcije u debljini kože.

Usled njihovog anti-inflamatornog dejstva, i, dodatno tome, anti-alergijskog, imunosupresivnog i antiproliferativnog dejstva, stereoizomeri opštih formula (lla) i (llb) prema pronalasku mogu biti upotrebljeni kao lekovi za lečenje ili profilaksu sledećih patoloških stanja kod sisara i ljudi; posebno za lokalno davanje:

U ovom slučaju, pojam "BOLEST" stoji za sledeće indikacije:

(i) Bolesti pluća koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: - Hronične, opstruktivne bolesti pluća bilo kog porekla, primarno bronhijalna astma

- Bronhitis različitih porekla

- Sindrom respiratornog bola kod odraslih (ARDS), akutni sindrom respiratornog bola

- Bronhiestaze

- Svi oblici restriktivnih bolesti pluća, primarno alergijski alveolitis, - Svi oblici pulmonalnog edema, primarno toksični pulmonalni edem;

n.pr., radiogenski pneumonitis

- Sarkoidoze i granulomatoze, posebno Boeck-ova bolest

(ii) Reumatične bolesti/autoimune bolesti/bolesti zglobova koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: - Svi oblici reumatskih bolesti, posebno reumatoidni artritis, akutna reumatska groznica, polymyalgia rheumatica, Bechet-ova bolest

- Reaktivni artritis

- Inflamatorne bolesti mekog-tkiva drugih porekla

- Artritični simptomi u slučaju bolesti degenerativnih zglobova (artroze)

- Traumatični artritidi

- Kolagenoze bilo kog porekla, n.pr., sistemski lupus ervthematodes, sklerodermija, polimiozitis, dermatomiozitis, Sjorgren-ov sindrom, Still-ov sindrom, Felty-jev sindrom

- Sarkoidoze i granulomatoze

- Reumatizam mekog tkiva

(iii) Alergije ili pseudoalergijske bolesti koje su praćena inflamatornim i/ili proliferativnim procesima: - Svi oblici alergijskih reakcija, n.pr., Quincke-ov edem, visoka temperatura, ujedi insekta, alergijske reakcije na farmaceutska sredstva, derivati krvi, kontrast medijum, itd., anafilaktički šok, urticaria, alergijski i iritativni kontaktni dermatitis, alergijske vaskulame bolesti

- Alergijski vaskulitis

(iv) Vaskularne inflamacije (vaskulitidi)

- Panarteritis nodosa, temporalni arteritis, ervthema nodosum

- Poliarteris nodoza

- VVagner-ova granulomatoza

- Arteritis džinovske ćelije

(v) Dermatološke bolesti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:

- Atopični dermatitis (primarno kod dece)

- Svi oblici ekcema, kao što su, n.pr., atopični ekcem (primarno kod dece)

- Ojedi bilo kog porekla ili dermatoze

- Psorijaza i grupe parapsorijaze

- Pitvriasis rubra pilaris

- Ervthematous bolesti, izazvane različitim uzrocima, n.pr., zračenjem, hemikalijama, opekotinama, itd. - Bulozne dermatoze kao što su, n.pr., autoimuni pemphigus vulgaris, bulozni pemphigoid

Bolesti grupe slične lišaju,

- Pruritis (n.pr., alergijskog porekla)

- Seborrheal eczema

- Rosacea grupa

- Ervthema exudativum multiforme

- Balanitis

- Vulvitis

- Gubitak kose kao alopecija areata

- Pokožni limfom

(vi) Bolesti bubrega koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:

- Nefrotični sindrom

- Svi nefritidi, n.pr., glomerulonefritis

(vii) Bolesti jetre koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:

- Akutna dekompozicija ćelije jetre

- Akutni hepatitis različitih porekla, n.pr., viralnog, toksičnog, izazvanog farmaceutskom sredstvom - Hronični agresivni hepatitis i/ili hronični hepatitis sa prekidima (viii) Gastrointestinalne bolesti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:

- Regionalni enteritis (Crohn-ova bolest)

- Colitis ulcerosa

- Gastritis

- Reflux esophagitis

- Ulcerativni kolitis drugih porekla, n.pr., urođena psiloza

(ix) Proktološke bolesti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim postupcima:

- Analni ekcem

- Fisure

- Hemoroidi

- Idiopatski proktitis

(x) Bolesti oka koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:

- Alergijski keratitis, uveitis, iritis

- Konjuktivitis

- Blefaritis

- Optički neuritis

- Chorioiditis

- Simpatetička oftalmija

(xi) Bolesti uho-grlo-nos oblasti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:

- Alergijski rinitis, visoka groznica

- Otitis externa, n.pr., izazvana kontaktnim dermatitisom, infekcijom, itd.

- Otitis media

(xii) Neurološke bolesti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:

- Cerabralni edem, primarni tumorom-izazvani cerebralni edem

- Multipla skleroza

- Akutni encefalomijelitis

- Meningitis

- Različiti oblici konvulzija, n.pr., infantilni drhtavi spazm

- Akutna povreda kičmene moždine

- Šlog

(xiii) Bolesti krvi koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima, n.pr.: M. Hodgkins ili Non-Hodgkins limfomi, trombocithemije, eritrocitoze:

- Stečena hemolitička anemija

- Idiopatska trombocitopenija

(xiv) Tumorne bolesti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:

- Akutna limfatična leukemija

- Maligni limfom

- Limfogranulomatoze

- Limfosarkom

- Ekstenzivne metastaze, uglavnom u kancerima dojke, bronhija i prostate

(xv) Endokrine bolesti koje su praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima, n.pr.,:

- Endokrina orbitopatija

- Tireotoksična kriza

- De Quervain-ov tiroiditis

- Hashimoto-ov tiroiditis

- Basedow-ova bolest

- Granulomatousthvroiditis

- Limfadenoidna gušavost

(xvi) Transplanti organa i tkiva, bolest presad-spram-domaćina

(xvii) Ozbiljna stanja šoka, n.pr., anafilaktički šok, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS)

(xviii) Terapija supstitucije kod:

- Urođena primarna suprarenalna insuficijencija, n.pr., kongenitalni adrenogenitalni sindrom - Stečena primarna suprarenalna insuficijencija, n.pr., Addison-ova bolest, autoimuni adrenalitis, meta-infektivni tumori, metastaze, itd. - Urođena sekundarna suprarenalna insuficijencija, n.pr., kongenitalni ipopituitarizam - Stečena sekundarna suprarenalna insuficijencija, n.pr., meta-infektivni tumori, itd. (xix) Povraćanje koje je praćeno inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: - n.pr., u kombinaciji sa 5-HT3 antagonistom u citostatičkim-agensom-izazvanom povraćanju

(xx) Bolovi inflamatornog porekla, n.pr., lumbago.

(xxi) Druge različite faze bolesti uključujući dijabetis tipa I (od insulina zavisni dijabetis), osteoartritis, Guillain-Barre sindrom, restenoze nakon pokožne transluminalne angioplastike, Alzheimer-ovu bolest, akutni i hronični bol, aretriosklerozu, reperfuzionu povredu, kongestivni prestanak rada srca, infarkt miokarda, termalnu povredu, višestruku povredu organa sekundarnu traumi, akutni gnojni meningitis, nekrotični enterokolitis i sindrome povezane sa hemodijalizom, leukoferezom, i tranfuzijom granulocita.

Pretpostavljena je lokalna administracija jedinjenja ili njihove smeše prema pronalasku za lečenje bolesti koje su navedene pod oznakama (i), (ii), (iii), (v), (viii), (ix), (x), (xi), (xv), (xx), i (xxi).

Pronalazak se takođe odnosi na kombinacione terapije ili kombinovane kompozicije, u kojima se glukokortikoidni receptor (GR) agonist formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija koja sadrži GR agonist formule (I) ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, daje bilo simultano (opciono u istoj kompoziciji) ili sukcesivno zajedno sa jednim ili više farmaceutskih sredstava za lečenje jednog od gore pomenutih patoloških stanja. Na primer, za lečenje reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, COPD (hronične opstruktivne bolesti pluća), astme ili alergijskog rinitisa,, GR agonist pronalaska može biti kombinovan sa jednim ili više farmaceutskih sredstava za lečenje takvog stanja. Kada se takva kombinacija GR agonista formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli daje putem inhalacije, farmaceutsko sredstvo koje se ima kombinovati može biti odabrano od nekog sa sledeće liste:

- PDE4 inhibitor uključujući inhibitor PDE4D izoforme,

- Selektivni |3.sub2.adrenoceptor agonist, kao što su, na primer, metaproterenol, izoproterenol, izoprenalin, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutaline, orciprenaline, bitolterol mezilat, pirbuterol ili indakaterol; - Muskarinski receptor antagonist (na primer, M1, M2 ili M3 antagonist, kao što je, na primer, selektivniji M3 antagonist), kao što su, na primer, ipratropium bromid, tiotropium bromid, oksitropium bromid, pirenzepin ortelenzepin; - Modulator hemokin receptor funkcije (kao što je, na primer, CCR1 receptor antagonist); ili

- Inhibitor p38 kinaza funkcije.

Šta više, stereoizomeri opštih formula (lla) i (llb) prema pronalasku mogu biti upotrebljeni za lečenje i profilaksu dodatnih patoloških stanja koja nisu gore pomenuta, za koje se sada upotrebljavaju sintetički glukokortikoidi (videti u ovom pogledu Hatz, H. J., Glucocorticoide: Imunologische Grundlagen, Pharmakologie and Therapierichlinien, VVissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).

Sve prethodno pomenute indikacije (i) do (xx) su opisane detaljnije kod Hatz, H. J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, VVissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.

Za terapeutska dejstva gore pomenutih patoloških stanja, odgovarajuće doze variraju i zavise od, na primer, aktivne snage jedinjenja opšte formule (lla) i (llb), domaćina, tipa davanja, i tipa i ozbiljnosti stanja koje se ima lečiti, kao i upotrebe profilaktičkog sredstva ili terapeutskog sredstva.

Pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenjaprema pronalasku za proizvodnju farmaceutskog sredstva.

Dodatno tome, pronalazak obezbeđuje:

(i) Upotrebu jednog od jedinjenja formula (lla) i (llb) prema pronalasku ili njihovoih smeša za proizvodnju leka za lečenje BOLESTI; (ii) Proces i postupak za lečenje BOLESTI, pri čemu navedeni postupak obuhvata davanje količine jedinjenja prema pronalasku, pri čemu količina potiskuje bolest, i pri čemu je količina jedinjenja data pacijentu kome je neophodan takav lek; (iii) Farmaceutski sastav za lečenje BOLESTI, pri čemu navedeno lečenje obuhvata jedno od jedinjenja prema pronalasku ili njihovu smešu i bar jedan farmaceutski adjuvanat i/ili tečni nosač.

Posebno je predmet pronalaska, upotreba jedinjenja prema pronalasku za lečenje inflamatornih bolesti.

Generalno, zadovoljavajući rezultati mogu se očekivati kod životinja kada dnevne doze obuhvataju raspori od 1 jig do 100.000^g jedinjenja prema pronalasku po kg telesne težine. U slučaju većeg sisara, na primer čoveka, preporučena dnevna doze leži u rasponu od 1fxg do 100.000 ug po kg telesne težine. Pretpostavljena je doza od 10 do 30.000^g po kg telesne težine, i poželjnija je doza od 10 do 10.000^g po kg telesne težine. Na primer, ova doza se odgovarajuće daje nekoliko puta na dan.

Formulacija farmaceutskih preparata koji se zasnivaju na novim jedinjenjima se obavlja na način poznat u nauci putem aktivnog sastojka koji se procesuira sa tečnim nosačim, puniocima, supstancama koje utiču na dekompoziciju, vezivnim sredstvima, sredstvima za davanje vlage, mazivima, absorbentima, razređivačima, sredstvima za korekciju ukusa, sredstvima za davanje boje, itd., koji se uobičajeno upotrebljavaju u galenskim sredstvima, i konvertuju u željeni oblik davanja. U ovom slučaju, referenca je učinjena prema Remingtons's Pharmaceutical Science, 15,h Edition, Mack Publishing Companv, East Pennsilvania (1980). Posebno su poželjni aditivi koji su pogodni za lokalno davanje.

Za oralno davanje, pogodne su posebno tablete, obložene tablete, kapsule, pilule, puderi, granulati, pastile, suspenzije, emulzije ili rastvori.

Za parenteralno davanje, mogući su preparati za ubrizgavanje.

Za intra-artikularno ubrizgavanje, mogu se upotrebiti korespondirajuće pripremljene kristalne suspenzije.

Za intramuskularno ubrizgavanje, mogu se upotrebiti vodeni ili uljani rastvori ili suspenzije za ubrizgavanje i odgovarajući depo preparata.

Za rektalno davanje, nova jedinjenja mogu se upotrebiti u obliku supozitorija, kapsula, rastvora (n.pr., u obliku enema) i masti kako za sistemsko tako i za lokalno lečenje.

Za pulmonalno davanje novih jedinjenja, potonja mogu biti upotrebjena u obliku aerosola ili inhalanata.

Za lokalno davanje u oči, vanjske kanale uha, srednje uho, nazalne šupljine, i paranazalne sinuse, nova jedinjenja mogu biti upotrebjena kao kapi, masti i tinkture u odgovarajućim farmaceutskim preparatima.

Za mesno davanje, moguće su formulacije u gelovima, mastima, masnim mastima, kremama, pastama, puderima, mleku i tinkturama. Doziranje jedinjenja opšte formule (lla) i (llb) treba da bude 0,01%-20% u ovim preparatima da se postigne dovoljno farmakološko dejstvo.

Pronalazak takođe obuhvata jedinjenja opšte formule (lla) i (llb) prema pronalasku kao terapeutski aktivne sastojke. Dodatno tome, jedinjenja opštih formula (lla) i (llb) prema pronalasku su deo pronalaska kao terapeutski aktivni sastojci zajedno sa farmaceutski kompatibilnim i prihvatljivim adjuvantima i tečnim nosačima.

Pronalazak takođe obuhvata farmaceutski sastav koji sadrži jedno od farmaceutski aktivnih jedinjenja prema pronalasku ili njihove smeše ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljivu so ili farmaceutski prihvatljive adjuvante i tečne nosače.

Donji primeri se upotrebljavaju za detaljnije objašnjenje pronalaska bez namere da se na te primere i ograniči. Sinteza važnih prekursora, koji nisu otkriveni u okviru eksperimenata, već spada u stanje tehnike i može biti izvedena iz, na primer, WO 98/54159 i WO 02/10143, WO 03/082280 ili WO 03/082827.

Eksperimenti

Primer 1

5-[ 4-( 5- Fluoro- 2, 3- ćihidrobenzo1uran- 7- il)- 2- hićroksi- 4^

pentilamino]- 2- metilhinolin

4-( 5- Fluoro- 2- hidroksifenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluo^

kiselina etil estar

Rastvor 4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-valerijanska kiselina etil estar (WO 00/32584) (10.83 g, 30.74 mmol) u dihlorometanu (200 ml) se smeša sa 1 M boron tribromid-hloroform rastvorom (60 ml) dok se hladi u ledenom kupatilu, i meša se 3 sata na 2 - 4°C. Šarža se sipa na led i zasićeni NaHC03rastvor, i meša se 30 minuta dok se hladi sa ledom. Organska faza se odvaja, i vodena faza se ekstrakuje dva puta sa dihlorometanom. Kombinovani, organski ekstrakti se operu sa zasićenim NaCI rastvorom, osuši (Na2S04) i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Hromatografija kolone ostatka (silika gel) sa heksan-etilacetatom daje prinos 5.36 g proizvoda. Ekstrakcija vodene faze sa etilacetatom daje ponovo prinos 4.0 g proizvoda.

1H-NMR (300 MHz, CDCI3); 6 = 1.22 (t, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.52 (d, 1H),2.87 (d, 1H), 3.55 (br., 1H),3.76 (dq, 1H),4.11 (dq, 1H), 5.01 (s, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.77 (ddd, 1H), 6.90 (dd, 1H).

4-( 2- Aliloksi- 5- fluorofenil)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluorom kiselina

etil estar

Kalijumkarbonat (4.15 g, 30 mmol) i alil bromid (2.16 ml, 25 mmol) se dodaju rastvoru 4-(5-fluoro-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-valerijanska kiselina etil estru (5.36 g, 15.84 mmol) u DMF (50 ml) dok se hladi sa ledom. Nakon 2 sata na 2°C i nakon 2 sata na sobnoj temperaturi, šarža se sipa u ledenu vodu i ekstrakuje sa heksan-etrom 2:1. Kombinovani organski ekstrakti se osuše (Na2S04) i koncentrišu isparavanjem u vakuumu. Hromatografija kolone na silika gelu sa heksan-etilacetatom daje prinos 5,7 g proizvoda.

1H-NMR (300 MHz, CDCI3); 6 = 1.18 (t, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.54 (d, 1H), 2.91 (d, 1H), 3.48 (br., 1H), 3.65 (dq, 1H), 4.09 (dq, 1H), 4.55 (dt, 2H), 5.31 (dq, 1H), 5.45 (dq, 1H), 6.09 (ddt, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.84 (ddd, 1H), 6.91 (dd, 1H).

4-( 3- Alil- 5- fluoro- 2- hidroksifenil)- 2- hidroksi- 4- m

kiselina etil estar

4-(2-Aliloksi-5-fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-valerijanska kiselina etil estar (5.65 g, 14.93 mmol) se zagreva u mikrotalasnoj pećnici 10 minuta do 230°C. Reakciona smeša se prečisti hromatografijom kolone na silika gelu sa heksan-etilacetatom. Dobija se 3,31 g proizvoda.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 6 = 1.23 (t, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.60 (d, 1H), 2.78 (d, 1H), 3.37 (d, 2H), 3.49 (br., 1H), 3.83 (dq, 1H), 4.14 (dq, 1H), 5.09 (br., 1H), 5.23 (dq, 1H), 5.26 (dq, 1H), 5.99 (ddt, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.83 (dd, 1H).

4-( 5- Fluoro- 2- hidroksi- 3-( 2- hidroksietil) fenil) - 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluorometil-

valerijanska kiselina etil estar

4-(3-Alil-5-fluoro-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-valerijanska kiselina etil estar (4.9 g, 12.95 mmol) u acetonu (214 ml) i vodi (32 ml) se smeša sa N-metilmorfolin oksid-hidratom (1.75 g, 12.95 mmol) i 0.4 ml rastvora osmijum tetroksida (2.5% masenih u terc-butanolu) dok se hladi sa ledom. Nakon 30 minuta na 2°C i 16 sati na sobnoj temperaturi, šarža se smeša sa

sledećih 0.3 ml rastvora osmijum tetroksida i meša se 3 dana na sobnoj temperaturi. Za dalji rad, aceton se odvaja destilacijom u rotacionom isparivaču, ostatak se uvodi u etilacetat (200 ml) i vodu (150 ml), i faze se odvajaju. Vodena faza se ekstrakuje još dva puta sa etilacetatom, kombinovani ekstrakti etilacetata se operu sa zasićenim NaCI rastvorom, osuše (Na2S04) i koncentrišu isparavanjem. Hromatografija kolone na silika gelu sa heksan-etilacetatom daje prinos 5.27 g 4-(3-(2,3-dihidroksipropil)-5-fluoro-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-valerijanska kiselina etil estra. Potonji (5.2 g, 12.6 mmol) se meša sa natrijum perjodatom (5.39, 25.2 mmol) u THF (75 ml) i vodi (12.5 ml) 24 sata pod azotom. Šarža se koncentriše isparavanjem, i vodeni ostatak se ekstrakuje tri puta sa etilacetatom. Kombinovane organske faze se operu sa zasićenim NaCI rastvorom, osuše (Na2S04) i koncentrišu isparavanjem u vakuumu. Hromatografija kolone na silika gelu sa heksan-etilacetatom daje prinos 4.3 g 4-(5-fluoro-2-hidroksi-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-valerijanska kiselina etil estra. 4.1 g (10.78 mmol) od toga u metanolu (150 ml) se rastvori, rastvor se smeša u porcijama sa natrijum borohidridom (586 mg, 15 mmol), i meša se 30 minuta na sobnoj temperaturi. Vrednost pH od 7.5 se podesi sa sirćetnom kiselinom, i reakciona smeša se koncentriše isparavanjem. Ostatak se uvodi u etilacetat (200 ml) i zasićeni NaHC03rastvor (75 ml), faze se odvajaju, organska faza se opere sa zasićenim NaCI rastvorom, osuši (Na2S04) i koncentriše isparavanjem u vakumu, pri čemu se akumulira 4.01 g proizvoda.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 1.23 (t, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.59 (d, 1H), 2.76-2.92 (m, 2H), 2.91 (d, 1H), 3.85 (dq, 1H), 3.98 (m, 2H), 4.05 (dq, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.81 (dd, 1H).

4-( 5- Fluoro- 2, 3- dihidrobenzofuran- 7- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trif^

valerijanska kiselina etil estar

4-(5-Fluoro-2-hidroksi-3-(2-hidroksietil)fenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorom valerijanska kiselina etil estar (3.90 g, 10.2 mmol) se rastvori sa trifenilfosfinom (3.14 g, 12 mmol) i trietilaminom (2.1 ml, 15 mmol) u acetonitrilu (150 ml), smeša sa ugljen tetrahloridom (2 ml) i meša 3 dana u atmosferi azota na sobnoj temperaturi. Rastvarao se uklanja destilacijom u rotacionom isparivaču, i ostatk se uvodi u etilacetat (150 ml) i vodu (75 ml). Faza etilacetata se odvaja, opere sa zasićenim rastvorom NaCI, osuši (Na2S04) i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Hromatografija kolone na silika gelu sa heksan-etilacetatom daje prinos 3.31 g proizvoda.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 6 = 1.21 (t, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 2.43 (d, 1H), 2.74 (d, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.56 (br., 1H), 3.73 (dq, 1H), 4.13 (dq, 1H), 4.58 (t, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.77 (dm, 1H).

4-( 5- Fluoro- 2, 3- dihidrobenzofuran- 7- il)- 4- metil- 2- trifluorometil- 1, 2- pentadiol

Rastvor 4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-valerijanska kiselina etil estra (3.2 g, 8.78 mmol) u etru (150 ml) se smeša sa litijum aluminijum hidridom (683 mg, 18 mmol) dok se hladi na ledu, i meša se 1 sat na 2°C i 6 sati na sobnoj temperaturi. Šarža se ohladi do 3°C, i tome se doda ukapanjem zasićeni HaHC03rastvor (1.5 ml), i meša se 30 minuta na 3°C i 16 sati na sobnoj temperaturi. Bezbojni talog se izdvaja sukcijom i opere sa etrom. Kombinovani filtrati se koncentrišu isparavanjem i prečiste hromatografijom kolone na silika gelu sa heksan-etilacetatom. Akumulira se 2.65 g proizvoda kao bezbojni, kristalni čvrsti oblik.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 6= 1.39 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.21 (d, 1H), 2.46 (d, 1H), 2.89 (br., 1H), 3.17 (t, 2H), 3.41 (dm, 1H), 3.49 (d, 1H), 4.57 (t, 2H), 6.80 (d, 2H).

4-( 5- Fluoro- 2, 3- dihidrobenzofuran- 7- il)- 2- hidroksi- 4- m

pentanal

Piridin-sumportrioksid kompleks (3.82 g, 24 mmol) se doda pod atmosferom azota rastvoru 4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometil-1,2-pentadiola (2.61 g, 8.1 mmol), dimetil sulfoksida (28.6 ml) i trietilamina (5.6 ml, 40 mmol) u dihlorometanu (85 ml). Šarža se meša 3 sata na sobnoj temperaturi, smeša sa zasićenim NH4CI rastvorom (50 ml), meša 30 minuta na sobnoj temperaturi i razblaži sa etrom (250 ml). Faze se odvajaju, i vodena faza se ekstrakuje sa etrom. Kombinovane organske faze se operu sa zasićenim NaCI rastvorom, osuše (Na2S04) i koncentrišu isparavanjem u vakuumu. Hromatografija kolone ostatka na silika gelu sa heksan-etilacetatom daje prinos 2.19 g proizvoda.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 1.35 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.20 (d, 1H), 3.17 (t, 2H), 3.28 (d, 1H), 3.62 (s, 1H), 4.59 (m, 2H), 6.63 (dd, 1H), 6.81 (dm, 1H), 9.08 (s, 1H).

2- Metil- 5- nitrohinolin

2-Metilhinolin (108.3 ml, 0.80 mol) se doda ukapanjem u 65% azotnu kiselinu (61 ml, 0.88 mol) na unutrašnjoj temperaturi od 0 - 10°C (hlađenje suvim ledom) tokom 45 minuta. Nakon 1 sata, nataloženi nitrat se izdvaja sukcijom i uvodi u porcijama na unutrašnjoj temepraturi od 0 -6°C u koncentrovanu sumpornu kiselinu (240 ml). Nakon 30 minuta, kalijum nitrat (6 g, 60 mmol) se tome doda, i meša se 16 sati na sobnoj temperaturi. Šarža se polako sipa na led/vodu, i pH od 1.5 se podesi sa 40% NaOH (~500 ml). Talog se izdvaja sukcijom, filtrat se učini alkalnim sa 25% amonijak vodom (pH 10) i filtrira. Filter ostatak se rastvori u vrelom metanolu (500 ml). Tokom hlađenja, 8-nitro-izomer se izdvaja kristalisanjem. Matična tečnost se koncentriše isparavanjem putem hromatografije kolone na silika gelu sa heksan-etilacetatom, pri čemu se akumulira 53 g 2-metil-5-nitrohinolina.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 6 = 2.79 (s, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.31 (d, 1H),8.32 (d, 1H), 8.88 (d, 1H).

5- Amino- 2- metilhinolin

2-Metil-5-nitrohinolin (25 g, 132.85 mmol) i paladijum na uglju (2.5 g) u 8 ml glacijalne sirćetne kiseline se meša 5V2sati u atmosferi vodonika pri normalnom pritisku. Katalizator se izdvaja sukcijom i opere sa etilacetatom. Kombinovani filtrati se koncentrišu isparavanjem. Hromatografija kolone ostatka na silika gelu sa dihlorometan-acetonom daje prinos od 10.6 g proizvoda.

1H-NMR (300 MHz, CDCI3); 6 = 2.72 (s, 3H),4.15 (br., 2H), 6.76 (dd,1H), 7.23 (d, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 8.06 (d, 1H).

5-[ 4-( 5- Fluoro- 2, 3- dihidrobenzofuran- 7- il)- 2- hidro^^

pentilidenamino]- 2- metilhinolin

Smeša koja sadrži 4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal (320 mg, 1 mmol) i 5-amino-2-metilhinolin (190 mg, 1.2 mmol) u sirćetnoj kiselini (2 ml) se meša 16 sati na sobnoj temperaturi, razblaži sa 10 ml toluena i zagreva 4 sata u vodenom separatom. Šarža se koncentriše isparavanjem, pri čemu se sirćetna kiselina uklanja azeotropski sa toluenom. Ostatak se prečisti hromatografijom kolone na silika gelu sa heksan-etilacetatom: akumulira se 274 mg proizvoda kao bezbojni kristali.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 1.34 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.27 (d, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 3.29 (d, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 6.28 (dm, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.18 (d, 1H).

5-[ 4-( 5- Fluoro- 2, 3- dihidrobenzofuran- 7- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluorometil-

pentilamino]- 2- metilhinolin

5-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilidenamino]-2-metilhinolin (266 mg, 0.58 mmol) i natrijum bikarbonat (250 mg) u metanolu (15 ml) se meša 15 minuta na sobnoj temperaturi. Natrijum borohidrid (152 mg, 4 mmol) se tome doda u 4 porcije tokom 24 sata. Nakon

što se reakcija obavi (TLC monitoring), šarža se smeša sa zasićenim NaHC03rastvorom (10 ml) i koncentriše isparavanjem. Ostatak se uvodi u etilacetat (30 ml) i vodu (20 ml), i faze se odvajaju. Vodena faza se ekstrakuje sa etilacetatom. Kombinovane organske faze se osuše (Na2S04) i koncentrišu isparavanjem. Hromatografija kolone na silika gelu sa heksan-etilacetatom daje prinos od 200 mg proizvoda.

1H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 1.43 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.29 (d, 1H), 2.68 (d, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.92-3.19 (m, 3H), 3.34 (dd, 1H), 4.26 (br., 1H), 4.52 (m, 2H), 6.09 (dm, 1H), 6.81 (dm, 1H), 6.87 (dm, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.89 (d, 1H).

Enantiomere se odvajaju sredstvima hiralne HPLC uz upotrebu kolone tipa Chiralpak AD 20 n i heksan eluanta (0.1% dietilamin) - etanol u (+)- i (-)-izomeru. (-)-Enantiomer ([a]D(THF) -43.2°, c = 1.45) se elutuje pre (+)-enantiomera (([a]D(THF) +42.8°, c = 1.53).

Primer 2

5-[ 4-( 5- Fluoro- 2, 3- dihidrobenzofuran- 7- il)- 2- hidroksi- 4- m^

pentilamino]- 1 - metilizohinolin

Analogno Primeru 1,4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal se konvertuje sa 5-amino-1-metilizohinolinom u 5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilidenamino]-1 -metilizohinolin, koji se redukuje sa natrijum borohidridom u proizvod.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 1.43 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.29 (d, 1H), 2.69 (d, 1H), 2.90 (S, 3H), 2.90-3.20 (m, 4H), 3.33 (br., 1H), 4.35 (br., 1H),4.53(m, 2H), 6.26 (d, 1H), 6.80 (dm, 1H), 6.88 (dm, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.32 (d, 1H).

Odvajanje enantiomera sredstvima hiralne HPLC (kolona: Chiralpak AD 20n, eluant: heksan-etanol) prvo daje prinos (+)-enantiomera ([cx]D(MeOH) +29.8°, c = 0.54) a onda (-)-enantiomera ([a]D(MeOH) -29.4°, c = 0.55).

Primer 3

5-[ 4-( 5- Fluoro- 2, 3- d\ hidrobenzofuran- 7- il)- 2- hidroksi- 4^

pentilaminojizohinol- 1 ( 2H)- on

Analogno Primeru 1, 4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal se konvertuje sa 5-aminoizohinol-2(1H)-onom u 5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilidenamino]izohinol-1 (2H)-on, koji se redukuje sa natrijum borohidridom u proizvod.

<1>H-NMR (300 MHz, [D]6-DMSO); 5= 1.33 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.98 (d, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.84-3.10 (m, 4H), 4.49 (t, 1H), 4.80 (t, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 11.21 (br. d, 1H).

Odvajanje enantiomera sredstvima hiralne HPLC (kolona: Chiralpak AS 20 [a, eluant: heksan-etanol) prvo daje prinos (+)-enantiomera ([a]D(MeOH) +29.9°, c = 0.92) a onda (-)-enantiomera ([a]D(MeOH) -28.4°, c = 0.94).

Primer 4

5-[ 4-( 5- Fluoro- 2, 3- dihidrobenzofuran- 7- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2^

pentilamino]- 2, 6- dimetilhinolin

Analogno Primeru 1, 4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal se konvertuje sa 5-amino-2,6-dimetilhinolinom u 5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilidenamino]-2,6-dimetilhinolin, koji se redukuje sa natrijum cijanoborohidridom u proizvod.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 8 = 1.34 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.22 (d, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.45 (d, 1H), 2.66-2.76 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.83-3.00 (m, 2H), 3.10 (d, 1H), 3.52 (br. 1H), 4.20 (q, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.38 (q, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.77 (dm, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.68 (d, 1 H), 7.94 (d, 1H).

Odvajanje enantiomera sredstvima hiralne HPLC (kolona: Chiralcel OJ 5\ x,eluant: heksan-etanol) prvo daje prinos (+)-enantiomera ([a]D(MeOH) +55.8°, c = 0.94) a onda (-)-enantiomera ([a]D(MeOH) -52.1°, c = 0.99).

Primer 5

5-[ 4-( 5- Fluoro- 2, 3- dihidrobenzofuran- 7- il)- 2- hidroksi- 4- m

pentilamino]- 6- hloro- 2- metilhinolin

Analogno Primeru 1, 4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal se konvertuje sa 5-amino-6-hloro-2-metilhinolinom u 5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilidenamino]-6-hloro-2-metilhinolin, koji se redukuje sa natrijum cijanoborohidridom u proizvod.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 6 = 1.34 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.22 (d, 1H), 2.53 (d, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.72-2.83 (m, 1H), 2.89-3.02 (m, 2H), 3.16 (dd, 1H), 4.04 (s, 1H), 4.30 (q, 1H), 4.42 (q, 1H), 6.51 (dm, 1H), 6.73 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.96 (d, 1H).

Odvajanje enantiomera sredstvima hiralne HPLC (kolona: Chiralcel OJ 20 u,, eluant: heksan-etanol) daje prvo prinos (+)-enantiomera ([a]D(MeOH) +41.7°, c = 0.88) a onda (-)-enantiomera ([a]D(MeOH) -39.8°, c = 0.99).

Primer 6

5-[ 4-( 5- FluorO' 2, 3- dihidrobenzofuran- 7- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2- trifluom

pentilaminojizohinolin

Analogno Primeru 1, 4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal se konvertuje sa 5-aminoizohinolinom u 5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilidenaminojizohinolin, koji se redukuje sa natrijum borohidridom u proizvod.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 6 = 1.43 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.30 (d, 1H), 2.71 (d, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 4.35 (br.t,

1H),4.49(q, 1H), 4.55 (q, 1H), 6.27 (m, 1H), 6.78 (dm, 1H), 6.88 (dm, 1 H),7.36(m, 2H), 7.40 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.13 (s, 1H).

Primer 7

5-[ 4-( 5- Fluoro- 2, 3- dihidrobenzofuran- 7- il)- 2- hidm

pentilaminojhinolin

Analogno Primeru 1, 4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal se konvertuje sa 5-aminohinolinom u 5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilidenamino]hinolin, koji se redukuje sa natrijum borohidridom u proizvod.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3); 5 = 1.43 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.31 (d, 1H), 2.68 (d, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 4.32 (br.t, 1H), 4.52 (m, 2H), 6.15 (d, 1H), 6.80 (dm, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.86 (dd, 1H).

Primer 8

5^ 4-( 2, 3- Dihidro- 5- fluoro- 7- benzofuranil)- 2- hidroksi- 4- m^

pentilamino] hinolin- 2[ 1 H]- on

Analogno Primeru 1, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 250 mg 4-(2,3-dihidro-5-fluoro-7-benzofuranil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentanala i 124 mg 5-aminohinolin-2[1H]-ona. Nakon reakcije sa natrijum cijanoborohidridom, dobija se jedinjenje iz naslova.

<1>H-NMR (CD3OD): 5 = 1.38 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.74-2.88 (m, 1H), 2.94-3.05 (m, 4H), 3.05-3.17 (m, 1H), 4.50 (t, 2H), 5.83 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.62-6.72 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.94 (d, 1H)

Primer 9

6- Fluoro- 5-[ 4-( 5- fluoro- 2, 3- dihidrobenzofuran- 7- il)- 2- hidroksi- 4- metil- 2-trifluorometil- pentilamino]- 2- metilhinolin

Analogno Primeru 1, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 250 mg 4-(2,3-dihidro-5-fluoro-7-benzofuranil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentanala i 138 mg 5-amino-6-fluoro-2-metilhinolina. Nakon reakcije sa natrijum cijanoborohidridom, dobija se jedinjenje iz naslova.

1H-NMR (CD3OD): 5 = 1.36 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.01 (d, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.74-2.84 (m, 1H), 2.92 (d, 1H), 2.94-3.08 (m, 1H), 3.23 (d, 1H), 3.31 (d, 1H), 4.34-4.53 (m, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.34-7.49 (m, 3H), 8.19 (d, 1H)

Primer10

8- Fluoro- 5-[ 4-( 5- Fluoro- 2, 3- dihidrobenzofuran- 7- il)- 2- hidroksi- 4- metil^

trifluorometil- pentilamino]- 2- metilhinolin

Analogno Primeru 1, korespondirajući imin se proizvodi počevši od 45 mg 4-(2,3-dihidro-5-fluoro-7-benzofuranil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentanala i 25 mg 5-amino-8-fluoro-2-metilhinolina. Nakon reakcije sa natrijum cijanoborohidridom, dobija se jedinjenje iz naslova.

1H-NMR (CD3OD): 6 = 1.38 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.01 (d, 1H), 2.53 (dt, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.84-3.22 (m, 4H), 4.44 (dt, 2H), 5.90 (dd, 1H), 6.66 (dd,1H), 6.82 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H).

Primer 11

pentilamino]- 2- metilizohinol- 1 ( 2H)- on

Analogno Primeru 1, 4-(2,3-dihidro-5-fluoro-7-benzofuranil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentanal se konvertuje sa 5-amino-2-metilizohinol-1 (2H)-onom u korespondirajući imin. Nakon reakcije sa natrijum borohidridom, dobija se jedinjenje iz naslova.

<1>H-NMR (CDCI3): 6 = 1.40 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.25 (d, 1H), 2.65 (d, 1H), 2.95-3.30 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 4.00 (br., 1H), 4.50 (q, 1H), 4.55 (q, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.80 (dm, 1H), 6.90 (dm, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.85 (d, 1H).

Odvajanje u enantomere se obavlja na hiralnoj koloni (Chiralpak AD-H 5(i, eluanti heksan/etanol). Uglovi rotacije za enantiomere su:

[<x]D = +31.5 ± 0.2 (c = 1 metanol) i [ct]D = -32.4 ±0.1 (c = 0.99 metanol)

Primer 12

5-[ 4-( 5- Fluoro- 2, 3- dihidrobenzofuran- 7- il]- 2- hidroksi- 4- m

pentilamino]- 2- metilhinolin

a) 2- Hidroksi- 4- metil- 2- trifluorometil- pent- 4- enska kiselina etil estar

3.2 g gvožđe(lll)hlorida se suspenduje u 1000 ml dihlorometana i ohladi do -10°C. Doda se 100 g trifluoroetil piruvata, i meša se jedan sat. Oko 140 g izobutena se kondenzuje do oko -50°C dok se hladi, i smeša se meša pet sati na -40°C do -50°C, i mešanje se nastavlja preko noći. Nakon uobičajenog vodenog rada, vodene faze se kombinuju i operu sa dihlorometanom, organske faze se kombinuju, smešaju sa aktiviranim ugljem, mešaju 30 minuta, filtriraju i koncentrišu isparavanjem. Za dodatno prečišćavanje, proizvod se uvodi u cikloheksan (100 ml)/metanol (120 ml) smeša, i faze se odvajaju. Proizvod koji sadrži metanol fazu se koncentriše isparavanjem.

Prinos: 118.0 g = 89% u odnosu na teoriju

<1>H-NMR (600 MHz, CDCI3): 5 = 1.35 (t, 3H), 1.79 (s, 3H), 2.59 (d, 1H), 2.76 (d, 1H), 3.87 (s, 1H), 4.325 (dq, 1H), 4.365 (dq, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.92 (s, 1H).

Odvajanje Enantiomera:

200 mg estra koji se dobija u 12a) se rastvori u 2 ml heksana i odvaja u 5 cm Prochrom jedinici (Chiralpak AD) pri kontrapritisku od 2 bara; eluant: heksan/0.1% trifluorosirćetna kiselina. Dobijaju se dve frakcije.

Enantiomer I (elutovan sa naznačenim HPLC postupcima prvo; Chiralpak AS250-0.46 mm: 7.58 minuta/Chiralpak AD-H-5^: 6.8 minuta):

[a]D= -6.1° ± 0.2° (c = 0.944; CHCI3)

Enantiomer II (elutovan sa naznačenim HPLC postupcima kao 2-go jedinjenje; Chiralpak AS250-4.6ji: 9.17 minuta/Chiralpak AD-H-5^: 8.2 minuta):

[a]D- + 5.9° ± 0.5° (c - 1.072; CHCI3)

b) 4-( 5- Fluoro- 2, 3- dihidrobenzofuran- 7- il)- 2- hidroksi- 4- m

valerijanska kiselina etil estar

18.32 g 5-fluoro-2,3-dihidrobenzofurana se uvodi i ohladi do 0°C. Dok se meša energično, doda se u jednoj porciji 11.77 g aluminijum(lll)hlorida. Temperatura se održava, i sada se polako doda ukapanjem 10.00 g jedinjenja proizvedenog u Primeru 12a). Šarži se dopusti da dođe do sobne temperature, i mešanje se nastavlja oko 7 sati. Doda se 50 ml svakog od etilacetata i vode i meša se 15 minuta. Nakon što se doda 5 ml koncentrovane hlorovodoničen kiseline, faze se odvajaju, i organska faza se apsorpciono taloži sa rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza se opere sa vodom i zasićenim rastvorom natrijumhlorida i koncentriše isparavanjem. Nakon bulb tube destilacija na 85°C/1 mbar i potonje kristalizacije sirovog proizvoda (dno) od etanola (100 mol)/voda (80 ml), 13.1 g = 81% u odnosu na teoriju reakcionog proizvoda se dobija. Dodatno, 8.51 g 5-fluoro-2,3-dihidrobenzofurana (destilat) se ponovo dobija kao bezbojna tečnost.

Tačka topljenja: 72.4°C

1H-NMR (600 MHz, CDCI3): 8=1.21 (t, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 2.43 (d, 1H), 2.745 (d, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.56 (sbr, 1H), 3.73 (dq, 1H), 4.125 (dq, 1H), 4.58 (t, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.77 (dm, 1H). Dobijeni estar može dalje

reagovati kao racemat ili kao čist enantiomer, kao što je opisano u, na primer, WO 03/082827, da se formiraju jedinjenja opštih formula lla i llb.

Claims

1. Jedinjenja opšte formule (lla) ili (llb) naznačena time,što R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugog, znače atom vodonika, d^-alkil grupa, halogen atom, cijano grupa, Ci 3-alkoksi grupa ili hidroksi grupa, kao i njihovi racemati ili odvojeno prisutni stereoizomeri i njihove fiziološki kompatibilne soli ili prolekovi.

2. Jedinjenja opšte formule (lla) ili (llb) naznačena time,što R<1>i R<2>, nezavisno jedan od drugo, znače atom vodonika, d-3-alkil gurpa, halogen atom, cijano, Ci-3-alkoksi ili hidroksi grupa, kao i njihovi racemati ili odvojeno prisutni stereoizomeri i njihove fiziološki kompatibilne soli.

3. Jedinjenje prema zahtevu 1, 5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metilhinolin.

4. Jedinjenje prema zahtevu 1, 5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-1-metilizohinolin.

5. Jedinjenje prema zahtevu 1, 5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]izohinol-1(2H)-on.

6. Jedinjenje prema zahtevu 1, 5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2,6-dimetilhinolin.

7. Jedinjenje prema zahtevu 1, 5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-6-hloro-2-metilhinolin.

8. Jedinjenje prema zahtevu 1, 5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]izohinolin.

9. Jedinjenje prema zahtevu 1, 5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]hinolin.

10. Jedinjenje prema zahtevu 1, 5-[4-(2,3-dihidro-5-fluoro-7-benzofuranil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]hinolin-2[1 H]-on.

11. Jedinjenje prema zahtevu 1, 6-fluoro-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metilhinolin.

12. Jedinjenje prema zahtevu 1, 8-fluoro-5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metilhinolin.

13. Jedinjenje prema zahtevu 1, 5-[4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metilizohinol-1 (2H)-on.

14. (+)-Enantiomeri jedinjenja prema zahtevima 3-13.

15. (-)-Enantiomeri jedinjenja prema zahtevima 3-13.

16. Postupak za proizvodnju jedinjenja opštih formula lla i llb,naznačen time,što izobuten reaguje upotrebom katalizatora Lujzove kiselina sa trifluoroalkil piruvatom da se formira jedinjenje opšte formule XII pri čemu R<3>znači CrC5-alkil, koji može biti podvrgnut, ukoliko se to želi, odvajanju enantiomera i onda reaguje kao hiralno jedinjenje ili kao racemat sa 5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuranom u Friedel Crafts reakciji alkilovanja da se formiraju jedinjenja opšte formule X koji, ukoliko se to želi, mogu biti podvrgnuti odvajanju enantiomera. Jedinjenje opšte formule X - kao hiralno jedinjenje ili kao racemat - može ili da bude redukovano prema postupcima koji su poznati stručnjaku iz ove oblasti nauke da se formira alkohol XI i onda oksidira prema postupcima koji su takođe poznati stručnjaku iz ove oblasti nauke da se formira aldehid (III) ili jedinjenje X može biti direktno redukovano da se formira aldehid III prema postupcima poznatim stručnjaku iz ove oblasti nauke, pri čemu aldehid (III) koji se dobija onda reaguje da formira jedinjenja opšte formule lla ili llb, time što će reagovati pod uslovima reduktivnog aminovanja, opciono u dva koraka, sa 5-aminohinolin derivatom ili sa 5-aminoizohinilin derivatom.

17. Postupak prema zahtevu 16,naznačen time,što se odvajanje enantiomera obavalja u bilo kom pogodnom koraku upotrebom hromatografije kolone na hiralnoj fazi.

18. Postupak prema zahtevu 16,naznačen time,što se pogodni racemski intermedijarni korak iz sinteze konvertuje upotrebom hiralnog adjuvanta bilo u diastereomerne soli ili u diastereomere, a onda se obavlja odvajanje diastereomera, i hiralni pomoćni reagens se ponovo čepa.

19. Odgovarajući koraci odvajanja enantiomera prema zahtevu 16,naznačeni time,što su jedinjenja opštih formula III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X i XI.

20. Hiralni adjuvanti prema zahtevu18,naznačeni time,što ih predstavljaju hiralne baze, hiralni dioli, hiralni alkoholi ili hiralne kiseline.

21. Postupak za proizvodnju jedinjenja opštih formula lla i llb,naznačen time,što aldehid (III) reaguje pod uslovima reduktivnog aminovanja, opciono u dva koraka, sa 5-aminohinoliln derivatom ili sa 5-aminoizohinolin derivatom, u kome R<1>and R<2>imaju značenja koja su naznačena u zahtevu 1.

22. Postupak za proizvodnju jedinjenja opštih formula lla i llb prema zahtdvu 21,naznačen time,što se jedinjenj opšte formule III dobija bilo redukcijom jedinjenja opšte formule X - upotrebljenog kao hiralno jedinjenje ili kao racemat - u kojojR3znači d-C5-alkil, prema postupcima poznatim stručnjaku iz ove oblasti nauke da se formira alkohol XI i potonjom oksidacijom prema postupcima koji su takođe poznati stručnjaku iz ove oblasti nauke da se formira aldehid (III) ili redukcijom jedinjenja X - koje se upotrebjava kao hiralno jedinjenje ili kao racemat - prema postpucima koji su poznati stručnjaku iz ove oblasti nauke da se direktno formira aldehid III

23. Postupak za proizvodnju jedinjenja opštih formula lla i llb prema zahtevu 22,naznačen time,što se jedinjenje opšte formule X dobija jedinjenjem opšte formule XII pri čemu R<3>znači CrC5-alkil, koji može biti podvrgnut, ukoliko se to želi, odvajanju enantiomera, a onda reaguje kao hiralno jedinjenje ili kao racemat sa 5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuranom u Friedel-Crafts reakciji alkilovanja da se formiraju jedinjenja opšte formule X koja, ukoliko se to želi, mogu biti podvrgnuta odvajanju enantiomera.

24. Postupak za proizvodnju jedinjenja opštih formula lla i llb prema zahtevu 23,naznačena time,što se jedinjenje opšte formule XII dobija izobutenom kooji se podvrgava reakciji upotrebom katalizatora Lujzove kiseline sa trifluoroalkil piruvatom da se formira jedinjenje opšte formule XII (XII; pri čemu R<3>znači CrC5-alkil, koji se, ukoliko se to želi, podvrgava odvajanju enantiomera.

25. Postupak prema zahtevima 16 i 24,naznačen time,što je katalizator Lujzova kiselina hiralan.

26. Postupak prema zahtevima 14-17,naznačen time,što se početni materijali upotrebljavaju na hiralni način.

27. Postupak prema zahtevima 22-24,naznačen time,što se inermedijarni proizvodi koji se dobijaju podvrgavaju odvajanju enantiomera ili, nakon reakcije sa hiralnim adjuvantima, odvajanju diastereomera.

28. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 za proizvodnju farmaceutskih sredstava.

29. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 za proizvodnju farmaceutskog sredstva za lečenje inflamatornih bolesti.

30. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 za proizvodnju farmaceutskih sredstava koja se daju lokalno.

31. Farmaceutski preparati,naznačeni time,što sadrže bar jedno jedinjenje prema zahtevu 1 ili njihove smeše kao i farmaceutski prihvatljive tečen nosače.

32. Postupak lečenja inflamatornih bolesti,naznačen time,što se jedinjenja opšte formule lla ili llb ili njihove smeše daju lokalno.