JPS5913489B2 - α−アルキル−α−フエニル酢酸の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明（本発明という。

以下同じ）はα−アルキルーα−フェニル酢酸の新規な
製造法に関するものである。α−アルキルーα−フェニ
ル酢酸は優れた抗炎１０症剤としてひろく用いられてお
り、その製造法としても特公昭４０−７４９１号、特公
昭４７一１８１０５号等数種のものが提供されている。

しかるにこれらの方法はいずれも多くの工程を必要とし
ている。即ちたとえば特公昭４０−７４９１１５号はＰ
−イソブチルフェニル酢酸をいつたんマロン酸誘導体と
したのちメチル化、脱炭酸し、特公昭４７−１８１０５
号はＰ−イソブチルアセトフェノンをヒダントインに転
換したのちアミノ酸に換え、脱アミンにより目的物を得
ている。したが２０つてこれらの方法はイソブチルベン
ゼンからの工程がながく、収率的にも問題がある。これ
らの課題を解決するためにいろいろと研究した結果、比
較的温和な条件で収率よくα−アルキルーα−フェニル
酢酸を得る方法を見出し、ここに本発明を２５完成する
にいたつたのである。即ち本発明は、一般式〔Ｉ〕 Ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ１〔Ｉ〕 （式中Ｒは（１）□基で、ＲＯはアルキ ル（Ｃ２〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ７）、Ｒ
□３５（２）□基で、Ｒ゜およびＲ゜は 同一でも異つてもよく水素、ハロゲン、アルキル基であ
る。

ｗぱｎ−ブチル基、イソブチル基を示す。）で表わされ
るエナミン類と、一般式〔〕 Ｒ′Ｘ 〔〕 （式中Ｒ７は低級アルキルを示し、Ｘはヨード、ブロム
を示す。

）で表わされるハロゲン化アルキルを反応させ、得られ
る一般式〔〕（式中Ｒ．Ｒ／、ＫＵ前記と同じ） で表わされる生成物を加水分解し、しかる後これを酸化
することを特徴とするα−アルキル−α−フエニル酢酸
の製造法に係るものである。

本発明に使用する前記一般式〔１〕で表わされるエナミ
ン類は窒素気流中で、無溶媒あるいはベンゼン、トルエ
ン、キシレン、アセトニトリル、エーテル等の不活性溶
媒中、塩基たとえばアルカリ金属類またはアルカリ土類
金属類の炭酸塩または水酸化物あるいはアミンの存在下
にＷＮＨ（式中および以下の記載に係る式中Ｒ．Ｒ″、
ＫＵすべて前記と同じである。

）とＲ−ＣＨ２ＣＨＯを反応させることにより収率よく
得ることができる。即ち塩基を含むＲ″′ｌ！ＮＨアミ
ン溶液を冷却、攪拌しながらＲ−ＣＨ２ＣＨＯを滴下し
、１０数時間冷却しながら攪拌を行う。反応後反応液を
沢過し、沢液を分溜して一般式〔１〕のエナミンを高収
率で得ることができる。引続き得られた一般式〔１〕の
エナミン類とその２倍モルのアルキルハライドを不活性
ガス気流中無水のアセトニトリル、ベンゼンのような不
活性溶媒中で還流下に１０〜２０時間加熱する。反応後
酢酸一酢酸ナトリウム緩衝溶液を加えて４時間窒素気流
中で還流する。その後反応液を冷却しＨ２Ｏを加えてベ
ンゼンで抽出する。ベンゼン抽出層を採出し、塩酸水溶
液、飽和重曹水溶液、飽和食塩水で洗滌し、硫酸マグネ
シウムで脱水後ベンゼンを溜去して一般式〔〕の粗品を
得る。必要に応じ分溜することにより純品を得ることが
できる。得られた一般式〔〕のエナミンは酸性水溶液で
５時間還流し、冷却後反応液をベンゼンで抽出し、ベン
ゼン層を稀塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗滌した後
硫酸マグネＣＨＯを得る。必要により分溜することによ
り精品をえることができるが、本発明の目的物を得るた
めには特に精製する必要はない。このアルデヒドはアル
デヒドを酸化する際に用いられる常法による酸化たとえ
ば過マンガン酸塩、過酸化物、硝酸、クロム酸、金属酸
化物などによる酸化によつて行われる。好適には酸化銀
、過マンガン酸カリで酸化することが望ましい。酸化銀
もしくは過マンガン酸カリを水またはアルコール水に加
え、このアルデヒドを数時間にわたつて滴下し、後反応
液を還流下に加熱する。反応後Ｈ２Ｏを加えて▲過し、
沢液を酸性にしたのちベンゼン、酢酸エチル、エーテル
等の溶媒で抽出し、常法により精製してα−アルキル−
α−フエニル酢酸を得る。なお本発明で使用するＲ−Ｃ
Ｈ２ＣＨＯはこれに対応するアルコールの酸化により、
またはＲ−ＣＨＯをハロ酢酸エステルと縮合を行わせグ
リシト蓋エステルとしこれを脱炭酸することにより、あ
るいはＲ−ＣＨ２ＣＯＯＨの還元により、その他、それ
ぞれ収率よく得ることができる。参考例 ＨＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２２５．８ｆ７（０
．２ｍ０１）のアミンとエーテル５０ｍ１（エーテルの
代りにベンゼン、トルエン、キシレン、無溶媒で実施可
）と無水Ｋ２ＣＯ３２８ｙを窒素気流中で攪拌、氷？？
―醪Ｕ３５．２７（０．２ｍ０１）のアルデヒドを滴下
、１晩４８．８ｙを得（収率８５％）実施例 １ Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２のエナミン５．７４ｙ（０．０２ｍ０
１）とＣＨ３ｌ５．６８７（０．０４ｍ０１）をＣＨ３
ＣＮ２Ｏｍｌ中、窒素気流中で還流しながら加熱し、反
応完結後ＣＨ３ＣＯＯＮａｌ７、酢酸２ｍ１および１０
ｍ１ｆ）Ｈ２Ｏを含む緩衝溶液を加え４時間窒素気流下
に還流する。

反応後Ｈ２Ｏでうすめベンゼン２５ｍ１で抽出する。ベ
ンゼン層はＨｃｌ、Ｈ２Ｏｌ飽和ＮａＨＣＯ３ａｑ、飽
和Ｎａｃｌａｑで洗滌し、ＮｇＳＯ４で乾燥しベンゼン
を溜去して、４．８２７を得る（収率８０％） 次に ＩＮＨｃｌａｑ４５ｍｌで５時間還流下に加熱する。

冷却した反応液をベンゼンで抽出しベンゼン層をＤｌｌ
−Ｈｃｌ．Ｈ２Ｏｌ飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和Ｎａ
ｃｌ水で洗滌し、ＮｇＳＯ４で脱水後ベンゼンを溜去し
て８ｙをエタノール１００ｍ１に溶解したものを、Ａｇ
ＮＯ３ｌ３．５７をＨ２Ｏｌ５Ｏｍｌに溶解しＮａＯＨ
６．５７を加えて得た酸化銀に攪拌加入し、これを４時
間加熱還流後エタノールを溜去し１１の熱水を加え反応
液を沢過しｆ液を冷却してＣＯｎｃ−Ｈｃｌ（′ＰＨ３
としベンゼンで抽出、抽出液を稀アルカリ水溶液で抽出
し、Ｄｉｌ−Ｈｃｌで酸性にしエーテルで抽出のちエー
テルを除き残渣７７を得た（収率８０％） Ｍ．Ｐ７５〜７７℃、元素分析、理論値Ｃ７５．７％
Ｈ８．７％、測定値Ｃ７５．５％ Ｈ８．９％、標準品
と混融しても融点降下を示さない。

実施例 ２（１）原料の調製 ＨＮ（Ｃ４Ｈ９）２２５．８ｔ（０．２モル）、エーテ
ル５０ｍ１および無水のＫ２ＣＯ３２８ｔをＮ２ＣＨ２
ＣＨＯ４Ｏｆ７（０．２モル）のアルデヒドをベンゼン
に溶解して滴下一晩攪拌後、沢過、沢Ｎ（Ｃ４Ｈ，）２
のエナミン粗成品を得る。

５３．１７ （２）メチル化 のエナミン５．７４ｔ（０．０２モル）とＣＨ３ｌ５．
６８ｔ（０．０４モル）をＣＨ３ＣＮ２Ｏｍｌ中、Ｎ２
気流中で還流加熱する。

これをＣＨ３ＣＯＯＮａｌｙｌ醋酸２ｍ１およびＨ２Ｏ
ｌＯｍｌを含む緩衝溶液を加え、４時間Ｎ２気流下に還
流する。

反応後は実施例１同様に処理して《 ゝＸ４？＝ＣＨ−
Ｎ（Ｃ４Ｈ，）２の粗成品５．２７ｔを得る。

（３）加水分解 ６．４２７（０．０２モル）をＩＮＨＣｌａｑ４５ｍｌ
で５時間還流下に加熱する。

冷却以下実施例１同様に処理して〈ＣＨＯの粗成品４．
０７７を得る。

（４）酸化 《 》一さＨ−ＣＨＯ８．４７をエ タノール１００ｍ１に溶解したものをＡｇＮＯ３ｌ３．
５７をＨ２Ｏｌ５Ｏｍｌに溶解し、ＮａＯＨ６．５ｔを
加えて得た酸化銀に攪拌加入し、これを４時間８０℃に
加熱還流後エタノールを溜去し、１１の熱水を加えて反
応液をｆ過し（銀の結晶を沢過）、沢液を冷却してＣＯ
ｎｃＨＣｌでＰＨ３としベンゼンで抽出、抽出液を稀ア
ルカリ水溶液（１０％ＮａＯＨ）で抽出しＤｉｌ．ＨＣ
ｌで酸性にし、エーテルで抽出後、エーテルを除き、ｎ
−ヘキサンから再結晶して目的物“（収率 ８３％）の成品を得た。

その理化学的性質は次のとおりである。

元素分析：計算値 Ｃ７９．６４％ Ｈ６．ｌ９％実測
値 Ｃ８Ｏ．ｌ７％ Ｈ６．７３％赤外部吸収スペクト
ル：３１００〜２８５０、３０００〜２５００、１７０
０１１３８０、（Ｃｒｎ−１）Ｍ．Ｐ：１２１〜１２３
℃ 性状：白色の微結晶粉末、わずかに刺戟臭および刺戟昧
がある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔 I 〕 Ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ″＿２〔 I 〕 （式中Ｒは（１）▲数式、化学式、表等があります▼、
   Ｒ＾［３］はアルキル（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）、▲数式、化
   学式、表等があります▼基で、Ｒ＾［４］およびＲ＾［
   ５］は同一でも異つてもよく、水素、ハロゲン、アルキ
   ル基である。 Ｒ″はｎ−ブチル基、イソブチル基を示す。）で表わさ
   れるエナミン類と、一般式〔II〕Ｒ′Ｘ〔II〕 （式中Ｒ′は低級アルキル基を示す。 Ｘはヨード、ブロムを示す。）で表わされるハロゲン化
   アルキルを反応させ、得られる一般式〔III〕▲数式、
   化学式、表等があります▼〔III〕（式中Ｒ、Ｒ′、Ｒ
   ″は前記と同じ） で表わされる生成物を加水分解し、しかるのちこれを酸
   化することを特徴とするα−アルキル−α−フェニル酢
   酸の製造法。